细胞因子生物标志物和各自的临床截止的水平

文摘

细胞因子,包括白介素、干扰素、肿瘤坏死因子,趋化因子,有各种各样的职业——体内抗炎作用通过多种生化途径和交互。刺激、行动、交互和下游的影响因子近年来一直在深入调查,和临床研究也一直在进行涉及细胞因子在某些疾病的因果关系模式。然而,特别有切断细胞因子作为疾病的生物标记过程没有得到充分的研究,而这权证未来的工作与炎症标记物可能改善诊断的疾病。有限数量的研究在这一领域进行了综述,考虑疾病与细胞因子异常概要文件,以及特定的被切断的细胞因子被认为是临床上用于诊断这些疾病通过接收机算子特征建模。根据研究,如本文中讨论的,细胞因子测试有可能支持诊断由于其缺乏侵袭性和低成本,相比其他常见类型的感染和炎症性疾病的检测。

1。介绍

细胞因子及其在人类生物学和疾病过程中的作用。细胞因子很小,非结构蛋白,包括白细胞介素、趋化因子、干扰素、肿瘤坏死因子,有众多的多效性的影响在不同器官(1]。他们被释放的旁分泌、自分泌,或内分泌途径和在内的各种感染和免疫影响障碍促炎和抗炎机制。细胞因子的促炎效应包括干扰素(IFN)γ白介素- 17 (IL) IL - 1β和肿瘤坏死因子(TNF)α(2,3),和那些有抗炎作用包括il - 10、il - 4, IL-1ra [2,4]。然而,赞成的区别和抗炎细胞因子的影响并不总是完全清楚:通路相互作用中发挥重要作用,如个人和一些细胞因子的结合有助于upregulation其他细胞因子和细胞因子的差别或对这些既有赞成和抗炎作用5]。

最重要的两个细胞因子效应途径JAK-STAT和NF -κB通路(6]。这些通路被激活的细胞因子配体和也受刺激细胞因子的进一步释放。当一个细胞因子受体结合JAK-STAT通路,受体二聚和木菠萝被激活。激酶蛋白然后使磷酸化,激活受体以及现在的统计与激活受体有关。这允许统计二聚和前往细胞核调节基因的表达7]。在规范化NF -κB通路,我κB蛋白抑制κB蛋白,没有配体,防止κB从激活转录的基因参与炎症和应激反应。当细胞因子存在,他们作为配体结合并激活IKK复合物,然后使磷酸化κB蛋白,针对他们退化,因此释放NF -κB转录因子来定位核(8]。

然而,这些途径在不同细胞因子的相互作用。当白介素JAK-STAT通路的配体在巨噬细胞,Th1产生的促炎反应,但当存在il - 10、il - 12的促炎效应表达下调(图1)。在其他促炎细胞因子il - 10也有类似的效果,减少甚至终止他们的炎症反应9]。在研究肿瘤坏死因子-α作为配体在NF -肥大细胞κB通路,结果是炎性级联(9]。然而,当相同的配体存在il - 10的途径,这就变成了柔和的最有可能由于抑制NF -κB,产生一个更小的炎症反应(图2)。也类似于il - 10、il - 6参与了各种途径的改变,或者改变,其他细胞因子。il - 6帮助移植IL-21改善活动的CD4 +细胞,抑制干扰素-γ信号来辅助t细胞的分化,调节TGF -β中介的CD4 +细胞分化,展示多种细胞因子的能力差异调节单一途径(10]。

此外,不同类型的信号在这些途径也可以影响促炎和抗炎细胞因子的行为是否重要。il - 6一般被认为是促炎,尽管它也有抗炎作用取决于其受体和信号受体蛋白相互作用。il - 6 JAK-STAT通路中的信号可以表现促炎当信号受体蛋白和il - 6受体位于相同的单元中(经典信号),然而,同样表现抗炎细胞因子il - 6与可溶性白介素受体结合激活膜结合的信号受体蛋白质(transactivation) [10]。相关,il - 10通常被认为是一种抗炎细胞因子,但根据其靶细胞和浓度,也可以采取行动促进炎症。激活某些STAT蛋白(STAT3 JAK-STAT通路,抗炎作用)和抑制NF -κIKK复合物)的B(通过抑制il - 10在抑制免疫反应中发挥作用(11]。然而,il - 10也可以起到促炎作用,刺激免疫细胞包括B细胞和细胞毒性T细胞,在高浓度9]。

由于其巨大的支持和抗炎作用,细胞因子与各种疾病过程。然而,它往往是很难使用细胞因子作为诊断工具,尽管最近的研究调查了细胞因子的临床诊断。有限的工作在这一领域权证未来调查证实诊断指南和探索指南not-yet-studied cytokine-disease关联。

2。当前状态的疾病诊断

2.1。定义正常和异常的细胞因子水平

评价细胞因子是特别具有挑战性的诊断能力由于困难建立“正常”与“不正常”的细胞因子水平。细胞因子个体之间的差异很大,他们的释放和随后的效果可以基于激活不同的信号,细胞的特定目标,和生理因素,包括压力、健康水平和喂养状态(12]。细胞因子也可以在不同的生理位置和环境不同,因此研究测量异常的细胞因子和正常情况下必须只比较与其他研究结果相同的生物流体(如血清、羊水和胸膜液体)。此外,只有少数研究在健康受试者进行了研究细胞因子的水平,和有有限数量的变量探讨当考虑健康受试者的细胞因子配置文件(13- - - - - -15]。因此,大多数的研究建立了不同的“正常”的细胞因子资料基于他们的研究人群的特点和细胞因子测量的模式。的因素如下:(一)变异存在于细胞因子被认为是一个“正常”;(b)一些结论已经在研究定义正常细胞因子水平;和(c)各种因素导致细胞因子释放和行动。因此,这些研究往往只在定义细胞因子水平的人口。大多数研究不使用预先制定达标为细胞因子参考价值,而是考虑到中位生存期、平均细胞因子水平的健康受试者在一组定义的人口是“正常。“这意味着或为特定的研究中细胞因子水平作为参考截止识别相对异常病变患者细胞因子水平;即水平只考虑异常如果他们不同于人口大约2个标准差的意思,虽然这不是诊断可靠。因此,有必要进行更多的研究在各种人群,控制上述因素,为了建立正常细胞因子水平,因此有一个更加统一的参考“不正常”细胞因子用于补充临床诊断水平。

生物测定和免疫测定方法在临床实践中使用,以检测细胞因子目前,不过因为他们的特异性免疫测定通常用于单个细胞因子(16]。常见的免疫测定技术包括酶联免疫吸附试验(ELISA),多元阵列,bead-based化验,最近研究immunosensing方法(12]。细胞因子也可以间接测量,使用信使rna转录本,虽然这些并不总是表明细胞因子活性,而是代表了潜在的细胞因子的生产。因此,直接蛋白质检测使用通常用于改善生理细胞因子的解释活动。直接immunodetection化验不同一致性和可靠性,成本,需要时间,方便使用,吞吐量和样本数量要求等因素。目前,最受欢迎的方式通过ELISA检测细胞因子,其中包括固定蛋白质及其使用抗体检测,直接或间接(12]。虽然这种方法是常用的,它是耗时和许可证只有一个细胞因子的分析。方法的改进这些缺点是影城数组,类似的蛋白质检测方法允许测量多个细胞因子(17]。最近的一个方法来检测细胞因子被称为immunosensing,能传感抗原抗体相互作用成电子信号,虽然这项技术还没有深入研究[18]。作为细胞因子检测改进这种方法,细胞因子的相互作用和影响的复杂性可以更准确地描述。

2.2。建立临床切断使用接收机工作特性分析

由于缺乏结论性对正常和异常细胞因子的水平,特别是临床细胞因子被切断疾病很难建立。换句话说,被切断的正常和异常细胞因子的疾病需要更完善的为了更准确地支持和区分诊断,以及评估预测。

共同评估个人生物标志物的诊断准确性的方法是通过使用接收机工作特性分析(ROC分析),情节真阳性的比率(“好处”)与假阳性率(“费用”)的一个特定的疾病在不同的达标涉及生物标志物的19]。这种类型的分析表明大多数诊断的生物标志物的水平有用,允许排除疾病,通过灵敏度值,或允许疾病本质上证实,通过特异性的价值观。可以通过识别建立最优截止ROC曲线上的点与最高的敏感性和特异性,诊断歧视性的最大能力(20.]。数量有限的研究利用ROC分析评价细胞因子对特定疾病的诊断效用。大多数细胞因子的关联及其临床条件达标一直探索可分为三类:感染和术后感染、继承和慢性疾病、产科和妇科的条件。下面将讨论这些协会和临床被切断,及其对临床测试和未来的工作。

3所示。细胞因子的作用及其中所规定的临床感染诊断和Postprocedural感染诊断

与感染相关性的异常细胞因子资料,包括肺结核、肺炎、和系统性炎症反应状态(SIRS),研究了在不同的研究。医院和术后感染也发现对细胞因子异常资料,包括新生儿败血症、periprosthetic关节感染,和颈部解剖postcervical感染。更重要的是,除了简单的异常细胞因子之间的关联概要文件和这些感染,数量有限的研究也调查了临床细胞因子有切断支持诊断,这是前所未有的各种疾病。

3.1。肺结核,肺炎,众位状态

细胞因子的临床研究最广泛的领域之一被切断的诊断肺结核(Tb)。2003年,黄等人建议诊断结核病的能力使用il - 6、TNF -α和干扰素-γ在胸膜液体,结核病患者胸膜积液已知胸腔积液细胞因子水平显著高于non-Tb患者(21]。研究建立达标有着相当大的预测和诊断价值与胸膜腔积液结核病:4000 pg / mL il - 6(灵敏度:90.6%;特异性:76.5%),肿瘤坏死因子- 4 pg / mLα(灵敏度:90.6%;特异性:79.4%)和干扰素- 60 pg / mLγ(灵敏度:100%;特异性:100%)。第二年,沙玛和Banga(2004)专门研究干扰素-γ作为结核病胸膜腔积液的预测(22]。在本研究人群,干扰素-γ水平的结核病患者明显高于健康人(1480 pg / mL和3 pg / mL,职责),这是确定的最佳截止胸膜液体干扰素-γ预测结核病胸腔积液是138 pg / mL (AUC 95.4%,敏感性:90.2%,特异性:97.3%)。这项研究还调查了干扰素-γ在腹水腹水细胞因子来确定临床结核病所规定,发现最优截止干扰素-γ112年腹膜腹水pg / mL (AUC 99.0%,敏感性:97%,特异性:97%)。然而,干扰素,γ化验使用胸腔积液(22和腹膜腹水23)是相当昂贵,这可能使该方法减少临床上有用的和实际的。Kupeli et al。(2008)调查的便宜方法检测细胞因子作为结核病诊断生物标记,使用血清和支气管肺泡灌洗液(BALF) [24]。这项研究发现了一个肿瘤坏死因子-α截止17.6 pg / mL的血清和BALF(灵敏度:73%;特异性:76%)涂阴肺结核患者和健康者区分开来。然而,Kupeli et al。(2008)没有发现显著差异时涂阴肺结核病人和non-Tb组之间区分使用il - 12和干扰素-γ因此没有评估临床诊断有切断这些细胞因子(24]。最近,蜀et al。(2015)提出,IFN -γ不能单独使用,表明,为了提高干扰素-γ模型,DcR3和TNF-sR1应该包括在开发预测结核病胸腔积液的ROC曲线,表明额外的因素必须考虑当使用细胞因子作为诊断工具(25]。

细胞因子与机械通气相关肺炎(VAP),也研究疾病与结核病的临床症状和体征相似。2009年的一项研究发现,VAP只能预测和诊断使用血清il - 6的水平,与其他细胞因子并不能证明或VAP预测的有关26]。和未区分病人随后发展特许经销商,一个基线il - 6的截断值198 pg / mL决心(灵敏度:71%;特异性:78%)。区分VAP患者确诊和疑似VAP,疾病状态的il - 6截止成立620 pg / mL(灵敏度:71%;特异性:89%)。莫里斯等人发现了两个额外的血清细胞因子,它可以用来预测VAP, il - 1β和引发,包括il - 6、TNF -α和il - 1027]。临床截止il - 1的值βVAP和引发诊断10 pg / mL(灵敏度:94%;特异性:64%)和2000 pg / mL(灵敏度:81%;分别特异性:83%)。虽然这些研究表明一个特定的细胞因子识别VAP,它仍然需要区分结核的条件由于他们相似的症状和临床症状。前面提到的研究可以确定特许经销商,或结核病,尽管他们不一定区分这两个概念。苏et al。(2010)研究了细胞因子可以区分两个条件确认诊断结核病或肺炎,发现干扰素-γ和白介素产生相当大的结果通过ROC分析(28]。当细胞被刺激ESAT-6,截止干扰素- 3.59%的变化γ发现收益率的敏感性、特异性和准确性超过80%的结核病诊断(AUC) 90.4%。当诊断肺炎细胞与LPS刺激,干扰素-截止3.59%的变化γ产生敏感性、特异性和准确性(AUC) 89.1%, 80%和2.08%的截止变化产生的il - 12的敏感性80%,特异性78.9%,准确性为79.4% (85.2% AUC)。这些结果表明,肺炎和结核可能被干扰素的细胞因子的反应——杰出的诊断γ和il - 12在细胞刺激等不同的试剂,还建议实验室测试快速支持诊断这些疾病的缓慢速度其他临床特征(如细菌感染)可能被测量和观察。

对炎症细胞因子的另一个相关的形式是有限的工作发表关于众位状态。这是一个重要的研究领域,探索因为系统性炎症可以由多种因素引起的,包括创伤,可能导致其他以前讨论的感染(如肺炎)。在一种独特的研究中,Giannoudis et al。(2008)发现,il - 6是众位状态的预测点后医院导纳创伤(股骨骨折)29日]。在导纳后0和1天,截止20000 pg / mL白介素诊断众位状态(敏感性83%;75%特异性)和il - 6水平高于300 pg / mL SIRS患者与较大的并发症的风险,包括肺炎和死亡。因此,众位状态诊断可能变得更可行的,如果做更多的工作来调查这些短裤,这将有助于防止进一步的并发症,造成这样一种炎症状态。

3.2。新生儿败血症

更多的研究现象对细胞因子是新生儿败血症临床截止值,这是一种细菌血液感染,通常在婴儿出生后24小时内出现。一连串的研究新生儿败血症连接异常细胞因子资料,尽管只有少数研究特定的细胞因子被切断诊断新生儿感染。然而与其他条件相比,新生儿败血症已更彻底地研究对细胞因子被切断,因此是一个很好的例子可以进行其他研究的方向。

三个细胞因子il - 6、TNF -α,il - 1β调查,强烈暗示在新生儿败血症诊断工具(30.]。研究建立达标促进诊断感染的第一天:il - 6: 31个pg / mL;肿瘤坏死因子-α:17 pg / mL;il - 1β:1 pg / mL。结合多个标记提高测试的准确性,特别是il - 6和TNF -α结合(灵敏度:95%;特异性:84%)。感染时间和持续时间对测试似乎影响诊断功能的测试:il - 6那天似乎更有诊断价值的感染发病(灵敏度:89%;特异性:96%),肿瘤坏死因子-α有更大的诊断价值感染发病后的第二天(灵敏度:82%;特异性:93%)。值得注意的是,为临床优化计算值达标大大不同的截止值制造商推荐的血清测试,这表明需要未来类似的工作来证实细胞因子被切断在建立的检测极限。

最近的研究还建立了高度敏感和特定的il - 6的短裤诊断新生儿败血症(31日,32]。是确定初始新生儿败血症发作(第一个24小时内感染)是最好的诊断与il - 6和c反应蛋白检测、截止18 pg / mL的il - 6和10个pg / mL CRP(灵敏度:89%;特异性:73%)31日]。然而,同样的研究还发现,在脓毒症发病后的一天,独自CRP是一个更好的预测感染,需要未来的工作。另一项研究中,由舍温et al。(2008),使用ROC报道多种细胞因子的分析,包括il - 1βil - 10、il - 6、il - 12,引发,TNF -α(33]。这个研究发现,il - 12是最有前途的辅助诊断手段,特别是在确认新生儿败血症,il - 6在预测条件并不有效。评估使用il - 12在新生儿败血症的诊断取得了最优截止75 pg / mL (AUC 74%;灵敏度:28%;特异性:98%)。il - 10是下一个最有前途的辅助诊断手段,截止,但不同的测试相同的特征(灵敏度:17%;特异性:99%)。在这些结果中,一个必须考虑低敏感性这些测试,这意味着这些细胞因子生物标志物可以更准确地用来证实诊断新生儿败血症,而不是确认。

Boskabadi等人进行了各种各样的研究对于临床诊断的细胞因子被切断新生儿败血症:他们发现引发的截止60 pg / mL的预测疾病(34]。在随后的同一组的研究,据报道,il - 10的预测价值的截止14 pg / mL [32,35]。中il - 6、引发和il - 10、il - 6和引发被发现预测新生儿败血症有切断10.85 pg / mL(灵敏度:92.5%;特异性:97.6%)和60.05 pg / mL(灵敏度:93.7%;特异性:65%),分别为32]。il - 6预测由于新生儿败血症,死亡率更高截止78.2 pg / mL(灵敏度:85%;特异性:76%)。这些研究就是明证,il - 6,引发,细胞因子il - 10可能是最有前途的生物标志物来诊断新生儿败血症再次缩小范围在研究建立达标。il - 6的特殊利益,由于其潜在能力诊断新生儿败血症和预测死亡率由于条件,以及其相对统一的范围被切断在这些初步研究。

3.3。手术部位感染:Periprosthetic联合感染和Postcervical颈部解剖感染

各种感染疾病与细胞因子,虽然很少建立了预测的特定的细胞因子被切断。其中,periprosthetic联合感染(PJI)是一个风险修正手术后肩膀关节成形术和诊断相当困难由于缺乏生物标记区分感染性和无菌结果。滑液中细胞因子可以帮助诊断PJI,根据相关研究,但很少有条件评估特定的细胞因子被切断。Frangiamore et al。(2015)发现,il - 6在滑液可以帮助预测PJI修订手术后肩膀关节成形术,与最优截止359.3 pg / mL(灵敏度:87%;特异性:90%)36]。最近的研究在这个领域Frangiamore等人(2016)也调查了il - 1β和干扰素-γ作为潜在的疾病诊断的生物标志物,在切断8.26 pg / mL (AUC 92%和91%,分别地。)和pg / mL [3437]。或许更重要的是,il - 1β和il - 6的敏感性最高,作为诊断工具(90%和81%,分别地。),也有移植之间最大的减少和再植术证明感染决议对il - 1(12.4倍减少β;11.2倍降低il - 6),暗示il - 1β最适用于使用和il - 6可能PJI的诊断和预后。同样重要的是要注意,所有细胞因子测量诊断实用程序或不显著再植术之前排除感染的敏感性。细胞因子分析有可能是重要的在PJI诊断、滑液细胞因子检测可能比当前更敏感测试用于诊断PJI,可以更好的保证病人的结果。

同样,另一项研究表明患者统计差异,没有颈颈部手术后手术部位感染(SSI)在手术后的引流液细胞因子的水平,包括il - 1β2、il - 6、引发和TNF -α(38]。细胞因子il - 10是唯一与SSI无关。肿瘤坏死因子-α和il - 1β显示最大的诊断效能相关的细胞因子SSI:敏感性和特异性分别为100%和87.88%,肿瘤坏死因子-α截止14.5 pg / mL (TNF -感染1天α)和il - 1的83.33%和78.79%β截止115 pg / mL(3天的il - 1感染β)。水平也表明疾病- 2天1和3以上水平的6.5 pg / mL,和il - 6水平表明第三天,高于3300 pg / mL,尽管敏感性和特异性较低的值。本研究强调暂时敏感评价细胞因子的重要性,由于他们的释放和浓度随时间的变化,以及潜在的感染细胞因子生物标志物的承诺预测和诊断在感染的不同阶段。

3.4。复苏过程对左心室功能障碍和心力衰竭的预后

细胞因子的短裤也可能与炎症指标建立评价特定疾病的预后,包括左心室功能障碍(LVD),接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)及其常随后心脏衰竭,或急性心肌梗死(AMI)。左心室功能障碍是预后不良的危险因素在急性心肌梗死(AMI) (39),已与pro -失衡和抗炎标记,因此一些研究试图调查潜在的这些条件之间的相关性和细胞因子对改善预后评估。Szkodzinski et al。(2011)研究了细胞因子预测LVD PCI前后评估可能的细胞因子预测(39]。PCI前后血清细胞因子的测量显示高诊断价值的il - 4之前和PCI后立即,而干扰素-γ测量只有在PCI的辅助诊断手段。il - 4水平高于15 pg / mL PCI表示LVD之前,和il - 4水平略高17.2 pg / mL PCI后LVD表示。干扰素-γ预测LVD在PCI的截止0.3 pg / mL。卡鲁索et al。(2014)试图进一步LVD评估,识别潜在的细胞因子被切断LVD患者的预后预测那些需要左心室辅助装置(使用)40]。LVD患者,许多需要使用帮助防止multiorgan衰竭(MOF)的发展。除了炎症的迹象LVD、独特的炎症还概要文件出现在植入的辅助设备。在这项研究中,白细胞计数,表明感染,和MOF的严重性与il - 6水平高于8.3 pg / mL。il - 6的截止还表示ICU停留更长,更长的住院治疗,早期疗效不佳,和其他更高水平的释放促炎的分子,如引发,它可以帮助评估患者预后的长期使用。这些研究表明潜在的特定的LVD白细胞介素帮助诊断,不管手术治疗,患者预后的LVD,使用。

4所示。细胞因子的作用及其临床达标评估慢性疾病的严重程度和预后

除了与炎症感染和疾病迹象,细胞因子也可能是有用的在评估预测通常继承和慢性疾病,包括阿尔茨海默氏症、神经结果后心脏骤停(导致长期缺氧),癌症,狼疮肾炎,lymphohistiocytosis。这样的条件已经与促炎细胞因子水平升高在以往的研究中,虽然很少有调查预测特定的细胞因子被切断这些疾病的严重程度和预后。

4.1。阿尔茨海默病和神经心脏骤停患者的结果

阿尔茨海默病(AD)已被确立为一种疾病引起的炎症过程,其病因学和细胞因子相应卷入。然而,切断细胞因子在诊断广告没有得到充分的研究。最近的一项研究在马来西亚人口证明的可能性建立一个特定的截止为细胞因子和趋化因子在广告41]。血液中,IP-10(一种趋化因子)和IL-13都与广告:IL-13 AD患者低18倍比健康对照组和IL-13 9倍降低在欧洲AD患者与健康对照组相比。另一项研究还发现,抗炎IL-13,以及IP-10, AD患者表达下调与控制(42]。IL-13截止值9.315 pg / mL的决心(敏感性和特异性100%)诊断广告,按照IL-13的消炎作用。这种特定的建议和敏感测试广告使用细胞因子对这种疾病诊断领域具有重要意义:阿尔茨海默氏症诊断的标准方法是昂贵的,因为他们需要训练有素的专家医生和昂贵的成像方法。进一步,纯粹依赖血清细胞因子的测量方法会促进广告的诊断,尤其是在贫穷国家。

除了广告带来的不良的神经状况,这种结果也可以由于长时间的缺氧,造成心脏骤停,这些影响可能被细胞因子。Oda et al。(2009)测量细胞因子在病人脑脊液(CSF) 6个月后心脏骤停和评估患者按格拉斯哥预后评分(GOS)为了评估神经结果不佳的CSF细胞因子(43]。引发和il - 6被发现明显高于那些经历过心脏骤停,而细胞因子被发现与贫穷相关神经系统的结果。细胞因子有切断神经结果预测差后心脏骤停是引发1423 pg / mL 2708 pg / mL, il - 6(敏感性为100%,特异性为86%)。这些研究表明,未来的工作后,可怜的神经预后评估有可能在广告和心脏骤停的情况下通过血清和CSF细胞因子的水平,分别。

4.2。胃癌

胃癌是另一个特点是细胞因子异常条件。各种研究表明il - 6胃癌,但很少有研究调查临床被切断的il - 6的条件。大多数细胞因子在癌症的研究,如诊断其他条件使用细胞因子,设定一个截止特定百分比而不是考虑的ROC分析诊断的有效性。然而,尽管相当多的先例,2005年的一项研究发现il - 6对胃癌的最佳诊断截止1.97 pg / mL(敏感性81.8%;特异性:66.7%)44]。这与77.1%的准确性以及显著降低患者存活率和积极的免疫组织化学染色中il - 6的癌细胞。血清截止略高的细胞因子被确认为有潜在的胃癌术前诊断和评估预测手术后肿瘤切除:6.77 pg / mL血清il - 6(敏感性85.7%)(45]。然而,两者之间的共识的研究对预测胃癌的il - 6的作用表明,正确的诊断使用细胞因子已被确认,它将只是一个时间问题建立一个窄的截止频率与改进的诊断敏感性。

4.3。狼疮肾炎和Lymphohistiocytosis

狼疮肾炎和lymphohistiocytosis是慢性疾病的免疫缺陷。狼疮肾炎常常伴随着系统性红斑狼疮(SLE)和红斑的特点是肾脏的炎症。狼疮肾炎与免疫标记有关,包括细胞因子,但很少有研究建立这些标记的具体临床被切断。Torabinejad et al .(2012)调查TGF -β等noncytokine免疫分子,并评估其影响狼疮肾炎患者系统性红斑狼疮的诊断;研究建立了一个截点54.2 pg / mL TGF -β(灵敏度:71.4%;特异性:95.6%)46]。尽管低灵敏度,测试是非常具体的,因此可以重要,无需额外的诊断测试,如对某些病人肾活检。如果进行进一步的研究来建立一个截止较高的敏感性,这种细胞因子可能诊断使用。2015年的一项研究决定切断IL-17细胞因子和白介素诊断SLE患者狼疮肾炎(47]。这些细胞因子是出席一个重要的活动水平,活动性疾病时期和在缓解。最佳达标活动形式的狼疮肾炎诊断使用il - 6和IL-17 12.3 pg / mL (AUC 93%)和19.7 pg / mL (AUC 95%),分别在缓解而狼疮肾炎诊断的最佳达标较高,为20.8 pg / mL (AUC 80%)和27个pg / mL (AUC 82%),分别为。因此,这些生物标记物可能不仅用于诊断狼疮肾炎,还来预测疾病的缓解。

Hemophagocytic lymphohistiocytosis(通过)是一种遗传性免疫缺陷产生的T细胞和自然杀伤细胞的功能障碍。徐et al .(2012)认为IFN -γ肿瘤坏死因子-α、il - 10、il - 6、il - 4和2的潜在生物标志物这小儿发热性疾病患者(48]。通过患者,干扰素-中值水平γ1088.5 pg / mL, il - 10水平的中位数是623.5 pg / mL。il - 6提升到一定程度上,这些通过病人的平均水平51.1 pg / mL,虽然通过脓毒症患者中,正如所料,更高的平均il - 6水平检测(244.6 pg / mL)。ROC分析,干扰素-γ有一个诊断的敏感性为94.4%,特异性97.2%通过100 pg / mL截止。il - 10不单独提供相当大的诊断工具,但当干扰素-γ和il - 10被认为在切断> 75 pg / mL, > 60 pg / mL,分别特异性增加到98.9%,敏感性增加到93%。然而,il - 6,虽然适度增加在这些患者中,似乎并未诊断有用的。尽管缺乏诊断相关性、il - 6水平可能有助于促进小儿发热的概要的描述通过病人的适度,在更高水平的干扰素-γ和il - 10。它将在未来的研究成为必要考虑nonfebrile患者由于热状态的可能性,导致炎症的过程,虽然这项研究和狼疮肾炎的先前的研究可能是有用的在获得初步了解特定的细胞因子水平的身体反应免疫缺陷。

5。细胞因子的作用及其临床产科和妇科条件达标

第三类细胞因子的条件可以作为生物标志物评估是产科和妇科疾病,其特征是炎症,包括子宫内膜异位症,卵巢异常,异位妊娠,流产,早产(舞会),胎膜早破和早产。这样的条件显著相关,细胞因子在不同的研究中,虽然最近,也许更重要的是,临床有切断正在建立诊断。

5.1。子宫内膜异位症和卵巢癌

子宫内膜异位症是一种状态,其特征是多种炎症生物标记,尽管通常涉及一个骨盆检查或诊断成像。细胞因子有可能帮助诊断这个条件,减少昂贵的成像技术的需要或不舒服的身体检查。大量的促炎细胞因子,建立了两个作为诊断可能有用,il - 6和TNF -α被发现与子宫内膜异位症有关,可有效诊断子宫内膜异位在血清和腹水以及月经废水。Bedaiwy et al。(2002)发现il - 6和TNF -α能够区分,没有子宫内膜异位症患者具有高度的敏感性和特异性,在各自的切断2 pg / mL(敏感性90%;特异性67%)和15个pg / mL(敏感性100%;特异性(89%)49]。Tortorella et al。(2014)发现更高水平的il - 6、il - 1β和肿瘤坏死因子-α月经废水的女性患有子宫内膜异位症与健康受试者相比,尽管他们发现诊断能力有限的每一个单独的细胞因子(50]。然而,当结合(il - 6与TNF -相结合α或il - 6和il - 1的结合β),近100%的细胞因子提供诊断敏感性至少一个细胞因子高于提供近100%的特异性诊断价值及在两种细胞因子组合超过截止值:il - 6, 8968 pg / mL;肿瘤坏死因子-α203 pg / mL。逻辑回归证明il - 6和TNF -α显著预测慢性子宫内膜异位症的诊断,证实其使用诊断工具,建议通过ROC分析。然而,重要的是要注意,il - 6和TNF -α切断两者之间有很大的不同研究,保证未来的工作缩小这个范围的诊断。更多的研究在这个领域有可能避免不必要的侵入性诊断子宫内膜异位症程序通过提供一个测试能力的血清、腹水,或月经废水、诊断或消除疾病的概率。

卵巢癌也与多种细胞因子有关,尽管它只有被调查对诊断实用程序。Chechlinska et al。(2007)测量了大量的细胞因子(VEGF、il - 6、bFGF、引发和csf)治疗卵巢癌腹水的患者和那些良性卵巢肿瘤(51]。虽然il - 6、VEGF和CA 125都是高架在卵巢癌患者中,bFGF和csf减少在这些患者中,只有il - 6和VEGF明显升高阶段I和II癌症患者。这两种细胞因子显著相关,两截水平测试:400 pg / mL - 1200 pg / mL。在这两个图中,il - 6的敏感性为92%和84%,分别和特异性分别为60%和87%。截止400 pg / mL, VEGF的敏感性为90%,特异性80%。因此,测量这两种细胞因子的腹膜液体可能是有用的对于识别恶性与良性卵巢肿瘤在诊断。Gorelik et al。(2005)被认为是广泛的血清中细胞因子,包括il - 6,引发,表皮生长因子,VEGF, MCP-1,和癌抗原- 125,由于评价意义的相关性(52]。这些细胞因子进行了分析通过分类树分析以确定其最优组合诊断卵巢癌。树结合所有上述细胞因子,除了MCP-1,生成诊断卵巢癌和控制与敏感性84%,特异性95%;树结合ca - 125, g - csf, il - 6,表皮生长因子,VEGF是生成区分卵巢癌和良性卵巢肿瘤敏感性86.5%,特异性93%。这两个研究表明,il - 6和VEGF诊断为卵巢癌生物标记对临床应用合理的敏感性和特异性。

5.2。异位妊娠,流产

异位妊娠与促炎细胞因子,包括IL-2R, il - 6,引发,TNF -α,这些细胞因子调查诊断生物标记与特定的被切断。这四个细胞因子测定血清水平与流产的女性,正常宫内妊娠,异位妊娠(EP)。一项研究发现,更高的引发、il - 6和TNF -α在场的EP的女性相比,女性流产和正常怀孕,尽管只是引发了截止,40 pg / mL,预测异位妊娠与显著的敏感性和特异性(82.4%和81.8%,分别地。)53]。另一项研究发现血清il - 6和引发的潜在效用诊断异位妊娠,相比正常子宫内怀孕和流产(54]。然而,这项研究仅发现il - 6产生显著的异位妊娠诊断敏感性和特异性的截止26.48 pg / mL,没有发现引发显著的预测在任何截止条件。基于这些发现,可能是在一个更大的研究中,il - 6,引发,或两者的结合可能会决定有用的作为非侵入性标记物预测异位妊娠。

5.3。早产舞会和早产

早产舞会的特点是胎儿前的羊膜囊破裂进行术语,通常与炎症相关由于微生物入侵,所表示的羊水细胞因子水平通过羊膜穿刺术。相关的炎症和微生物入侵在这种情况下最最终与促炎的il - 6在羊水中,尽管这个生物标志物的建议所规定的特定疾病只有最近和初步调查。Kacerovsky et al。(2014)试图评估的诊断效用il - 6在诊断微生物入侵的羊膜腔舞会怀孕;截止1000 pg / mL il - 6在羊水是确定最优诊断水平识别微生物羊膜入侵(敏感性50%,特异性95%)(55]。研究还发现了一个1000 pg / mL截止在舞会病人识别组织学绒毛膜羊膜炎结合微生物羊膜入侵(敏感性60%,特异性94%)。然而,羊膜穿刺术非常侵入性,促使Musilova et al。(2016)检测细胞因子水平的孕妇阴道分泌物试图预测早产PROM-related炎症以微创的方式(56]。确定il - 6与微生物入侵羊膜腔,以及intra-amniotic炎症和microbial-associated intra-amniotic炎症,并能够预测这些条件在截止2500 pg / mL的高敏感性和特异性:53%,89%,74%,91%,100%和90%,分别。这些特异性较高值表明il - 6的能力区分孕妇有无PROM-related炎症。

像早产舞会,早产也与il - 6,虽然和引发早产另外一直联系。这些细胞因子主要在cervicovaginal流体测量来评估他们的诊断效用由于易于访问和有限的成本。Woodworth et al。(2007)研究il - 6在cervicovaginal流体预测早产,找到一个值敏感性35%,特异性91%价值250 pg / mL (57]。优势比支持这一发现,检测il - 6的预测早产,有统计学意义()。il - 6:白蛋白比值提供意义在一个较低的置信区间,不产生同样的高灵敏度和特异性。尽管如此,il - 6水平提出预测早产的14天内作为一个便宜的和限制侵入性诊断方法。Gandevani et al。(2011)也发现il - 6预测早产,尽管Gandevani等人发现引发预测这种情况(58]。四倍和近五倍增加il - 6浓度和引发早产中发现了与正常分娩,分别。切断这些细胞因子预测早期早产被确定为751.25 pg / mL引发和157 pg / mL il - 6(敏感性89%,特异性83%和78%,分别地)。同样,Shahshahan Hashemi(2014)发现,结果表明il - 6和引发早产的诊断标记和交付(59]。然而,Shahshahan Hashemi(2014)测量了两个孕妇血清中细胞因子和没有早产,而不是cervicovaginal液体,发现il - 6有降低早产预测最优截止37.8 pg / mL,引发低最优截止9.5 pg / mL。细胞因子水平也评估预测相关的反应与早产孕妇,切断45 pg / mL为引发il - 6和171 pg / mL。这些研究表明,il - 6和引发的可能性的预测早产和怀孕的反应相关,但必须进行更进一步的研究缩小诊断实用程序所规定的范围。

6。结论

6.1。细胞因子的研究在诊断领域的未来

上面提到的许多研究是前所未有的在寻找细胞因子被切断援助在诊断特定条件的,许多研究只是在寻找细胞因子之间的相关性和疾病状态没有评估特定临床达标。虽然细胞因子与各种疾病状态和依赖各种各样的途径,研究诸如报道综述演示使用细胞因子或细胞因子组合的可能性,除了其他因素,可以更加轻松地诊断各种涉及免疫条件和准确性,并以更低的成本。

建立临床细胞因子被切断各种条件可以促进未来改善我们的理解正常的细胞因子配置文件。为了更好地理解细胞因子水平和建立中所规定的诊断的疾病,是很重要的第一次描述各人口正常细胞因子水平,了解细胞因子相互作用和调节在健康个体的各种生化途径。特别是,如果缺乏研究某些疾病的地区防止独自使用细胞因子在诊断,获得更好地了解正常细胞因子资料也允许确认和补充或复议,诊断通过其他诊断方法和临床特征。进一步,正常和诊断有切断这些生物标记成为阐明,细胞因子可能被认为改善病人确诊时的结果是不可能与临床特征。许多疾病有非常相似的临床特征,因此建立病理细胞因子配置文件可能在分化的援助条件。

由于数量有限的研究调查特定的细胞因子被切断的有效性作为诊断工具,必须进行进一步的研究以狭窄的诊断范围。这样一个狭窄的诊断范围将促进确认或拒绝其他临床特征诊断建议的最终改善患者的结果。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突。

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