炎症的患者血清蛋白分析腰椎神经根疼痛椎间盘突出后一年

文摘

此前的研究表明,腰神经根疼痛椎间盘突出后可能会导致局部或全身性炎症过程。在目前的研究中,我们调查了这类患者血清炎性蛋白的状况。所有45从奥斯陆大学医院病人招募,Ulleval,挪威,期间2007 - 2009。新的多路复用距离扩展试验(豌豆)技术用于蛋白质分析92年的水平。有趣的是,神经根疼痛患者目前的数据显示,12个月后椎间盘突出患者可能不同于其他许多方面可测血清细胞因子。给定一个错误发现率(罗斯福)的0.10和0.05,我们确定了41和13个蛋白,分别在剧烈的疼痛患者有显著调节椎间盘突出后一年。顶部的名单上排名估计增加我们发现C-X-C主题趋化因子5 (CXCM5;增加217%)、表皮生长因子(EGF;增长142%)和单核细胞趋化蛋白4 (MCP-4;增加70%)。 Moreover, a clear overall difference in the serum cytokine profile between the chronic and the recovered patients was demonstrated. Thus, the present results may be important for future protein serum profiling of lumbar radicular pain patients with regard to prognosis and choice of treatment. We conclude that serum proteins may be measurable molecular markers of persistent pain after disc herniation.

1。介绍

腰椎神经根疼痛,也称为“坐骨神经痛”,特点是辐射疼痛,通常遵循的皮片神经根的影响。当使用严格的标准,流行率大约是2%1,2]。大约90%的腰椎神经根疼痛病例是由椎间盘突出症引起的神经根压缩(3]。虽然自发的恢复是在这些患者中,只有30%是完全无痛发病后一年(4]。目前,没有可测量的患者预后分子标记,选择治疗,或开发新的化合物的椎间盘突出后持续的疼痛。

此前的研究表明,髓核泄漏进入椎管椎间盘突出后可能发起免疫和炎症反应接近神经根(5,6在疼痛的途径[],增加活动7- - - - - -11]。这种炎症的影响一直被认为是upregulation的白细胞介素(ILs),肿瘤坏死因子(TNF)、基质金属蛋白酶(MMPs),一氧化氮(NO)和前列腺素(后卫)在椎间盘突出(或12- - - - - -14]。

此外,最近的数据点增加水平的循环细胞因子在慢性疼痛患者。例如,更高的系统性和TNF水平- 2已观察到痛苦的疾病而痛苦的神经病变患者(15]。此外,il - 6和引发似乎升高血清中神经根疼痛的患者由于椎间盘突出(16,17]。因此,早期的观察表明,椎间盘突出会upregulation几种炎症分子。在这些以往的研究,然而,方法论的障碍已经几蛋白质标记的数量有限。

相反,在目前的研究中,我们利用新的多路复用距离同时扩展试验(豌豆)技术分析92炎性蛋白的水平18]。为多重性调整,我们使用了错误发现率(罗斯福)方法在数据的统计分析(19]。本研究的目的是探讨是否有可能定义一个炎症患者的血清指纹持久腰椎椎间盘突出后的神经根疼痛。我们的结果表明,豌豆技术可能是重要的未来的血清蛋白质分析腰椎神经根疼痛患者预后和治疗的选择。

2。材料和方法

2.1。病人

腰椎神经根疼痛患者招募了来自奥斯陆大学医院的门诊,Ulleval,挪威,期间2007 - 2009。入选标准是年龄在18到60岁之间,腰椎间盘突出症经磁共振成像(MRI)与相应的神经根疼痛,和积极的提高(SLR)直腿。排除标准腰椎狭窄,以前的手术治疗椎间盘突出同级或腰椎融合在任何水平,广义肌肉骨骼疼痛、炎症风湿性疾病,糖尿病多神经病,心血管疾病(NYHA III和IV)、癌症、精神疾病、尾马综合症、酒精或药物滥用,近期手术(一个月内),怀孕,可怜的挪威语言,或non-European-Caucasian种族。总共122名患者(82%)的148名患者符合资格要求被包括在后续评估。

手术治疗给患者持续的神经根疼痛持续超过8周,神经赤字(感官变化,肌肉无力和沮丧或缺席深部腱反射),和相应的磁共振成像结果在预期的位置。病人显然并不满足这些标准被管理的保守治疗认知干预,由一个简短的活动指导在椎间盘突出的急性期,而且,对于大多数病人,理疗。

包容,在6周和12个月的随访,病人被要求评估他们的疼痛强度上周在活动期间在10厘米视觉模拟量表(血管)端点“没有痛苦”和“坏的痛苦。“霍普金斯症状清单(HSCL) 25-item问卷,用于注册的心理困扰,也就是说,焦虑和抑郁。并最终退出率是8%,112名患者在12个月的随访评估。

其中112名患者,患者血管> 6时12个月随访被定义为高疼痛组()。此外,性别和年龄匹配的样本相同的112例血管< 1在12个月的随访是定义为一个低疼痛组()。血清水平inflammatory-related蛋白质高疼痛组与低疼痛组进行了分析。所有的参与者收到书面信息并签署知情同意书。挪威区域委员会批准的这项研究是医学研究伦理和挪威社会科学数据服务。

2.2。血液采样

在12个月的随访,静脉血液收集和保存在冰45分钟。在2000 g离心10分钟后在4°C,上层的血清收集和存储在整除−80°C,直到进一步的分析。血清分析生物标志物用于92年的水平炎症蛋白质。

2.3。近端扩展分析

在目前的研究中我们利用多路复用距离扩展试验(豌豆)技术小组92蛋白质(见补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/3874964)同时分析18]。Proseek多路复用的血清样本评估炎症我(Olink生物科学,乌普萨拉,瑞典)使用豌豆根据制造商的指示。简单地说,3μL孵化组合包含两个豌豆探针,即抗体配备单链DNA寡核苷酸,对每个蛋白质混合1μL血清和混合是在8°C的环境中过夜。与96年混合然后混合μL扩展包含豌豆混合酶和PCR试剂在室温下培养5分钟前板被转移到17的热循环周期的DNA扩增。96.96动态数组的国际金融公司(美国CA Fluidigm)准备和启动根据制造商的指示。2.8μ7.2 L样品混合物的混合μL检测混合在一个新的96孔板和5μL是加载到右侧96.96动态数组国际金融公司。独特的引物对每个细胞因子被加载到左边的96.96动态数组IFC和蛋白质表达程序是运行在Fluidigm Biomark Proseek读者根据指令。

2.4。统计数据

基线特征,Kolmogorov-Smirnov测试用于测试正常。未配对学生的以及被选为正态分布数据的平均值进行比较,而对于非正态的分布式数据均值非参数双边Mann-Whitney值比较测试。皮尔逊卡方检验是用于分析基线分类变量的频率之间的高、低组疼痛。

为了识别差异表达两组患者之间的血清蛋白质,蛋白质水平为每个单独的生物标志物进行分析。组患者,一些蛋白质的蛋白质表达水平低于实验室的检测极限(LoD)。因此,我们使用了一个多元线性回归模型LoD估算值代替below-LoD值测试组之间的差异。

因为困难与分析数据的高比例below-LoD值(20.- - - - - -22),只有蛋白质而below-LoD值的比例还不到20%的人包括在分析中。错误发现率(罗斯福)控制使用Benjamini程序和业务(1995)(19]。表达水平的差异是由计算的比率估计原始值得规模的中位数。

线性判别分析(23,24)进行可视化两组之间的差异。用矢量符号,让表示蛋白质测量病人的向量在集团(与痛苦和相应高对应于低疼痛),表示样本均值向量组,表示病人组的数量,判别得分为每个单独的计算 这导致一个分数,本质上基于加权平均差异表达蛋白质,这样积极的价值观显示高水平的炎症蛋白质和负值表示低水平的炎症蛋白质。

加权蛋白质分数在一个简单的点图的可视化每个病人是由一个点。积极的分数表明高炎症活动,而负分数表示低炎症活动。

3所示。结果

高疼痛组有更多的疼痛,当他们到达医院,在6周和12个月的随访,比低疼痛组(图1)。更多的吸烟和更高HSCL得分也高疼痛组(表中观察到1)。因此,吸烟和HSCL纠正的进一步分析,也就是说,在多元线性回归模型来测试高低疼痛组之间的差异。

92年的水平蛋白质的分析显示,76年最多20%的患者的蛋白质表达水平低于LoD。在这76个蛋白质,我们确定了41与罗斯福与罗斯福< 0.05,< 0.10和13被认为是调节患者的严重疼痛椎间盘突出后一年(表2)。炎症相关的蛋白质含量的分析显示,高增加许多蛋白质的表达疼痛组比低疼痛组。

顶部的名单上排名估计增加我们发现C-X-C主题趋化因子5 (CXCM5;增加217%)、表皮生长因子(EGF;增长142%)和单核细胞趋化蛋白4 (MCP-4;增加70%)。

对于每一个病人,炎症得分,也就是说,加权平均41蛋白质含量,也是构造。值得注意的是,这两组完全分离;所有高疼痛患者有积极的分数,而所有低疼痛患者负分数(图2)。因此,炎症患者的血清指纹持续腰神经根疼痛椎间盘突出后展示。数据显示病人的细胞因子水平明显升高,慢性疼痛(图发展3)。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们审查了92年的血清炎症蛋白质一年后腰椎间盘突出症的病人。其中,41个蛋白质与罗斯福< 0.10,包括il - 6和引发,似乎调节慢性疼痛患者相比,患者在一年内完全恢复。因此,按照我们之前ELISA结果从同一队列,il - 6和引发几乎所有患者增加了椎间盘突出(后的第一个星期17,25),目前的数据显示,发展持久的神经根疼痛的病人可能不同于病人恢复对可测血清中细胞因子。此外,一个清晰的整体差异在血清中细胞因子在慢性和恢复患者中的应用。

许多调节蛋白质与罗斯福< 0.05是趋化因子与炎症相关和其他分子,激活巨噬细胞,和/或免疫反应包括神经胶质细胞的监管机构。例如,C-X-C主题趋化因子5 (CXCL5)是一个中性粒细胞化学引诱物的表达增加了几个促炎介质(26]。此外,单核细胞趋化蛋白2、3和4 (MCP-2、MCP-3 / CCL7 MCP-4)招募巨噬细胞(27),而C-X-C主题趋化因子10 (CXCL10 / IP10)激活t细胞(28和小胶质细胞29日]。巨噬细胞和小胶质细胞细胞也可能被激活的巨噬细胞集落刺激因子(csf / CSF-1)被认为是调节在髓核组织后椎间盘突出(10,30.]。

几个调节蛋白质与罗斯福的< 0.05之前也被证明与愈合和组织再生。主题趋化因子4(亚兰),降低TNF和il - 1的表达β(31日)可能参与髓核吸收后椎间盘突出(32]。血管内皮生长因子A (VEGF-A)支持治疗、再生和血管再生33- - - - - -35),促进开放blood-nerve-barrier (36]。Interleukin-15受体-α(IL-15Rα)表达在单核细胞、NK细胞和t细胞(37]。

此外,一些调节蛋白质的罗斯福< 0.05可能诱导细胞分化、细胞凋亡和细胞周期调控神经元损失和影响。表皮生长因子(EGF)刺激细胞生长、增殖和分化38]。此外,转化生长因子β(TGFβ)重要immune-regulative作用和炎症可能逆转39),而caspase-8 (CASP-8)参与FAS介导的细胞凋亡40,41)和细胞骨架蛋白的乳沟。STAM-binding蛋白质(STAMBP)是一种锌metalloprotease最近参与细胞周期调控相关神经元损失潜在microcephaly-capillary畸形综合症(42]。

4.1。方法论的注意事项

在豌豆,每个目标分子是被一对关联绑定之前都必须绑定同一个目标分子通过qPCR信号放大。类似于其他邻近化验(43,44),豌豆技术也增加了分析特异性。的特异性试验已验证使用完整的豌豆探针池分析所有或submixes 8抗原的重要信号在背景是只有当同源抗原获得在场18]。如前所述,豌豆技术在低灵敏度点范围(18]。

不过,如下一些蛋白质表达LoD,这些蛋白的表达水平仍然未知。below-LoD测量导致的比例高和低功率测试,我们只选择分析的蛋白质below-LoD测量中所占的比例最多为20%。此外,两组平衡在年龄、性别和治疗但吸烟习惯的不同和HSCL分数(表1)。我们的线性回归模型是因此调整吸烟和HSCL分数排除发现的任何差异的可能性实际上是由于吸烟和HSCL的差异。

在目前的研究中,我们检测了92个血清蛋白质。因此,数据的分析包括多个测试,也就是说,伴随着许多挑战。显然,我们不能控制家庭明智的错误率由Bonferroni调整这种修正往往过于保守,导致统计程序非常低的权力。然而,由于这是一个研究的重点是评估方法(的概念),有限的误报率是可以接受的。因此,我们使用程序的错误发现率控制Benjamini和业务19]。

罗斯福的0.10和0.05,1/10和1/20的结果很可能是假阳性。然而,重要的是,几乎所有的炎症标记物搬到同一个方向。此外,尽管几个可能存在假阳性标记,显然我们的研究表明,炎症性分析可以用来描述慢性坐骨神经痛患者。目前的数据还表明,豌豆是一个可靠的和敏感的方法研究蛋白质在血清与临床相关的措施。

尽管面临上述挑战,线性判别分析表明一个明确的区别高疼痛组和低疼痛组。加权平均差异表达蛋白质与罗斯福< 0.10(使用24]。这使得我们总结多元数据在一个客观的衡量(19]。值得注意的是,这两组完全分离;所有高疼痛患者有积极的分数,而所有疼痛患者负分数较低。因此,尽管可能有一个或两个假阳性标记,炎症指纹在病人的血清发达持续腰神经根疼痛椎间盘突出后定义的豌豆技术。

4.2。研究的局限性

尽管本研究勘察设计时疼痛评分、患者的血清蛋白水平只测量了某一个时间点,也就是说,椎间盘突出后12个月。因此,很难判断观察血清差异蛋白质的特征或状态的病人发展慢性疼痛。此外,药物和其他生活方式因素也可能影响血清蛋白水平。然而,病人的止痛剂和anti-inflammatory-drugs高疼痛组高于低疼痛组。因此,似乎药物的影响减少而不是增加炎症的不同血清蛋白质。然而,结果表明,它可以检测持久和非持久的疼痛患者之间的差别。事实上,血清中可以检测到这种蛋白质模式表明,豌豆技术可能有临床潜力。

5。结论

总之,目前的数据表明,坐骨神经痛患者长期结果增加了血清中炎性蛋白的水平椎间盘突出后一年。这是我们的知识第一蛋白血清分析慢性腰神经根疼痛患者的研究。这些持续的炎症PEA-based指纹疼痛病人了。我们得出这样的结论:患者的血清蛋白质可能是可衡量的分子标记开发椎间盘突出后的持续的疼痛。这些蛋白质的病理生理意义,然而,仍有待调查。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究项目是由乌普萨拉Berzelii神经诊断技术中心,与瑞典政府融资机构创新体系(Vinnova)和瑞典研究理事会(批准号P29797-1)。目前的研究也得到了资金支持来自南方的挪威东部地区卫生行政部门(批准号2013/20589)。作者感谢依琳娜。Schistad和Anette Storesund数据收集。

补充材料

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