TLR2的角色、TLR4和TLR9识别在动脉粥样硬化的发病机制

文摘

toll样受体(通常)是关键球员在炎症的发病机制包括冠状动脉疾病(CAD)。它们所表达的不同其为病原体的免疫细胞识别的分子模式(pamp)。通常招聘适配器分子,包括骨髓分化主要反应蛋白质(MYD88)和TIRF-related适配器(电),调解MAPKs和nf -κB通路的激活。他们通过各种机制与CAD的发展。TLR4表达lipid-rich和动脉粥样硬化斑块。在TLR2^−−/和TLR4^−−/老鼠,atherosclerosis-associated炎症消失了。此外,TLR2和TLR4可能诱导表达Wnt5a发达了动脉粥样硬化斑块导致激活的炎症过程。TLR9识别激活了CpG图案在核酸和与巨噬细胞激活和oxLDL从循环的吸收。此外,TLR9识别也刺激干扰素-α(正α)分泌,增加活动的CD4细胞毒性⁺t细胞对冠状动脉中模平滑肌细胞。综述概述了TLR2的病理生理作用,TLR4和TLR9识别动脉粥样硬化,关注证据从疾病的动物模型。

1。介绍

免疫系统是人体防御机制不可或缺的组成部分。这也是一个基本的罪魁祸首在动脉粥样硬化的发病机制,一种慢性血管疾病构成循环系统疾病的发展包括冠状动脉疾病和脑血管疾病。在这些场景中,动脉粥样硬化是无声无症状,直到狭窄或斑块破裂与叠加血栓形成体现临床中风,心肌梗死(MI),或死亡。动脉粥样硬化是一种慢性和亚临床炎症过程,由内皮损伤和激活(1]。随后,一个精心设计的级联的步骤涉及各种信号分子和白细胞活化和迁移,导致动脉粥样硬化斑块的形成。这个复杂的过程包括广泛的各种元素之间相互作用的先天和适应性免疫系统。

先天免疫系统构成了对病原体的第一道防线,是高度保守的和普遍从进化的角度来看2]。先天免疫的核心功能是其分子的识别模式(pamp)或疾病相关的分子模式(抑制)immune-competent细胞,巨噬细胞和内皮细胞等组织。pamp的分子微生物来源,抑制内源性分子通常是隔离,成为发布针对细胞损伤或内源压力信号,如热休克蛋白(休克)3]。pamp和抑制被许多模式识别受体(PRRs)表达了哨兵的免疫细胞,从而引发炎症和适应性免疫反应。toll样受体(通常)构成的一个主要小组模式识别受体(4]。他们首次发现果蝇突变体,表现出对真菌感染的易感性5]。随后,人类和小鼠同源染色体人数被确定,研究显示他们在调节免疫反应的重要作用对细菌脂多糖(LPS) [6,7]。

toll样受体是interleukin-1受体/ toll样受体超家族的一部分。他们拥有一个细胞外的氨基端ligand-recognition域富亮氨酸重复和细胞质羧基末端尾巴人数/ interleukin-1受体(行动)信号域。细胞外富亮氨酸域绑定到pamp,形成人类——或者与其他通常形成8]。脊椎动物通常是基于序列同源性,分为6个亚科和其结构在其他地方也进行了广泛的描述9,10]。至少13个哺乳动物通常是已知的,这些表达在细胞表面,在那里他们将微生物膜组件(TLR1、TLR2和TLR4, TLR5,和TLR6)或endosomally (TLR11、TLR12 TLR13),他们认识到微生物核酸(TLR3、TLR7 TLR8和TLR9识别)。

通常是动脉粥样化的过程形成密切相关。TLR4表达在人类冠状动脉斑块,基线TLR4巨噬细胞表达调节通过氧化低密度脂蛋白(oxLDL) [11]。TLR2和TLR4表达的巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞,与冠状动脉疾病(CAD)的发展通过激活NF -κB通路(12]。此外,调查表明,分子拟态现象可能在激活先天免疫途径导致动脉粥样硬化。TLR4承认衣原体抗原,一些研究已经证明了之间的联系衣原体肺炎感染和壁血栓(13- - - - - -15]。虽然其他调查人员未能复制本协会(16,17),它仍然提供了一个有趣的见解TLR通路之间的关连,动脉粥样化的形成。这个评论文章的目的是描述的免疫作用通常在促进动脉粥样硬化的发展,主要关注的功能TLR2 TLR4和TLR9识别。

动脉粥样硬化的病理生理学。粥样斑中心的开发和发展之间的相互作用是激活单核细胞和氧化低密度脂蛋白(oxLDL)导致泡沫细胞的形成。低密度脂蛋白(LDL)代表三分之二的总胆固醇(18]。美国心脏病学院/美国心脏病协会高脂血症与心血管疾病风险增加有关定义为低密度等离子体水平高于70 - 189 mg / dL(1.81 - -4.89更易/ L) [19]。此外,LDL / HDL比值大于3被认为是动脉(18]。血浆低密度脂蛋白是经由apolipoprotein-B脂蛋白复合物在飞机观测等循环(ApoB-LPs) - 100。在活的有机体内,低密度进行氧化改性导致oxLDL的形成,具有强大的促炎和免疫原性属性。(20.,21]。内皮细胞激活随之而来的住宿oxLDL皮下基质的内膜层(22]。这里,oxLDL触发响应期间观察到的类似于慢性组织损伤,单核白细胞,单核细胞和淋巴细胞,被雇来的“受伤的网站”,oxLDL小屋(23,24]。组织巨噬细胞清除oxLDL转化为泡沫细胞。这些lipid-laden泡沫细胞形成的初始损伤的基础。泡沫细胞产生的累积脂肪条纹(25]。此外,随着斑块的发展,中间病变形成,特点是平滑肌细胞(SMC)增殖和迁移中模的内膜层。smc也成为lipid-laden。晚期斑块进化包括动脉粥样硬化斑块和fibroatheromas [26]。在粥样斑、泡沫细胞凋亡和积累,形成了一个lipid-rich坏死核心(27]。血管生成是明显的斑块发展及其作用知之甚少。一些作者假定血管生成是由从激活的巨噬细胞分泌的细胞因子提供单核细胞,可以分化成组织巨噬细胞,吞噬凋亡泡沫细胞(28]。其他作者建议在这些病变血管生成是灌注缺氧环境创造的细胞碎片(29日]。的共识是,血管生成可能建立一个恶性循环,即有一个持续的供应的单核细胞分化成组织巨噬细胞和成为转化为泡沫细胞oxLDL吸收的结果。另一方面,由smc fibroatheromas由细胞外基质的分泌,也有钙化沉积物的证据。这是形成纤维帽的基础(27]。在终末期CAD, fibroatheromas可能进一步演变成复杂的不稳定病灶表面缺陷和多个坏死核心。这种病变并发症包括侵蚀、破裂,裂缝,溃疡,导致不同的临床表现,如急性冠脉综合征(26,30.]。

流行病学的CAD。CAD仍然是一个全球死亡率的流行原因,占一个近似180万年度死亡人数仅在欧洲,这意味着欧洲总死亡率的20% (31日]。低收入和中等收入国家在东欧和中亚现在CAD的影响最严重。这主要是由于这些地区占世界人口的大多数。导致CAD流行病学的转变,发展中地区的财富不断增长,包括拉丁美洲,撒哈拉以南的非洲,中东,东南亚。日益城市化,工业化,和采用的西式生活方式,经济增长的负面影响心血管死亡率和有广泛的社会经济影响32]。此外,人口结构的转变导致寿命进一步增加化合物的临床和公共卫生负担CAD所掌握,尤其在西方国家(33]。

2。TLR信号

通常是1型跨膜糖蛋白组成的细胞外,跨膜和胞内信号域上表达了质膜或细胞内endolysosomal隔间。胞质信号域共享与interleukin-1 (il - 1)受体(人数/ IL-1R域,行动),由于这个同源性通常激活通路与IL-1R[共享12]。配体结合后,TLR信号级联是由TIR域通过细胞质适配器分子的数量。这些包括骨髓分化主要反应蛋白(MyD88) TIR-domain-containing适配器蛋白质(TIRAP)和TRIF-related衔接分子(电)34]。

MyD88通路对所有TLR信号是至关重要的,TLR3例外。MyD88激活IL-1R相关激酶(伊拉克共和国),IRAK-1 IRAK-4, TNF-receptor相关factor-6 (TRAF-6) [35,36]。因此,招聘一些蛋白质包含TGF -激活一个复杂β活化激酶1 (TAK1) TAK1-binding蛋白1 (TAB1) TAB2, TAB3 [37]。TAK1 /标签的复杂反过来导致激活MAPK和NF -κB信号通路(38]。这些步骤导致激活大量的基因编码促炎细胞因子和趋化因子,包括TNF -α、il - 1和il - 6 (39]。

TLR3和TLR4也可以参与一个MyD88-independent信号通路(40]。这需要TRIF和有轨电车适配器蛋白导致磷酸化干扰素调节因子3 (IRF3)和NF -κB转录因子(41]。是生产的主要结果TRIF-dependent TLR4信号的I型干扰素的抗病毒和抗增殖活动(42,43]。

MyD88-dependent之间的平衡和TRIF-dependent TLR信号对适当的免疫功能至关重要。这两个通路相互交互和监管。王等人证明Nrdp1 (E3泛素连接酶)抑制促炎细胞因子的生产但增加干扰素-β生产TLR-activated巨噬细胞。这是通过抑制NF - MyD88-dependent激活κB通过泛素化MyD88 [44]。相反,刘等人表明,细胞内MHC II级分子抗原呈递细胞可以激活MyD88和TRIF级联,导致生产促炎细胞因子和干扰素(45]。

除了NF -的激活κB转录因子在MyD88-dependent和MyD88-independent时尚、TLR2牵连proapoptotic通路的刺激。Aliprantis等人第一个证明细菌脂蛋白诱导单核细胞凋亡在体外(46]。随后他们证明MyD88常见的TLR2-induced凋亡和NF -中介κB激活和TLR2通过FADD-caspase凋亡途径的方式类似于TNFR家族成员(47,48]。的在活的有机体内相关性的TLR2 proapoptotic活动加强或终止炎症反应仍然是难以捉摸的,及其特定的角色在慢性炎症过程知之甚少。

2.1。TLR配体

通常能够绑定各种内源性和外源性配体。最主要的是,他们作为受体细菌或病毒病原体分子领域承担。通常在质膜上表达识别细菌和真菌的细胞壁成分,而表示内部endolysosomal隔间绑定病毒pamp。具体来说,TLR2结合细菌脂蛋白,TLR4主要是由细菌脂多糖和TLR9识别激活unmethylated CpG核苷酸序列(12]。除了外源性配体微生物来源,通常能够绑定各种内源性配体。这些内源性配体host-derived分子刺激TLR信号在没有感染的情况下,和他们已经广泛地查阅其他地方49,50]。内源性配体包括各种细胞外基质成分,包括纤连蛋白(51),纤维蛋白原(52],透明质酸衍生物[53),热休克蛋白(54,最低限度氧化低密度脂蛋白(55]。这些配体是细胞在网站发布的积极injuy或者被动释放由发炎细胞受损组织。

动脉粥样硬化斑块的发展是一个矩阵的营业额,组织重构,和细胞坏死,因此包含许多内源性TLR配体。特别感兴趣的是热休克蛋白(休克),已被确定为强大的先天免疫功能的催化剂。各种调查报告,HSP60诱发促炎反应TLR2和TLR4依赖的方式(56- - - - - -58]。然而,这个假设被广泛质疑。调查表明,有限合伙人的污染HSP准备负责观察TLR4激活(59,60]。有限合伙人是一个强大的TLR激活即使在微量,诱导物和有限合伙人污染生产重组HSP的结果大肠杆菌。

TLR信号级联可以通过广泛的激活host-derived分子没有外源性感染,这在开发中扮演着中心角色,动脉粥样硬化的进展。本文的后续部分关注的角色TLR2 TLR4和TLR9识别在动脉粥样硬化的发病机制。图1轮廓的关键机制从功能和动物研究暗示TLR2和TLR4在动脉粥样硬化。

2.2。TLR2和动脉粥样硬化

TLR2的细胞表面受体结合广泛的微生物组成,如gram-positive-derived lipoteichoic酸,细菌脂蛋白,酵母聚糖(61年]。它表达的免疫细胞,内皮细胞,上皮细胞(62年]。TLR2形成功能有独特的能力与TLR1或形成TLR6导致相对广泛的配体特异性(63年]。TLR2表达式,连同TLR1、TLR4明显增加内皮细胞覆盖粥样斑(64年]。此外,内皮细胞TLR2表达和激活可能发生的地区动荡的血液流动,如在主动脉病变的偏爱树和心脏。在体外实验用人类冠状动脉内皮细胞暴露于层流血流显示低水平的TLR2表达相比,内皮细胞暴露于静态或湍流(65年]。层流N / m 0.5或以上²通过抑制内皮细胞TLR2表达蛋白激酶CK2的磷酸化被称为特异性转录因子蛋白1 (SP1)。这可以防止SP1 TLR2发起人绑定,从而减少TLR2表达式。在这一过程中,流抑制TLR2表达被认为是atheroprotective [65年]。Mullick等人表明,在atherosclerosis-susceptible LDLR-deficient (LDLR^−−/)小鼠,完成TLR2不足导致减少动脉粥样硬化,而只在骨髓衍生细胞TLR2的表达对动脉粥样硬化(没有影响66年]。这个实验表明,TLR2表情non-bone骨髓衍生的细胞,如血管内皮,nonlaminar流导致动脉粥样硬化的网站。此外,作者表明,管理Pam3CSK4(合成TLR2 / TLR1受体激动剂),动脉粥样硬化在LDLR负担显著增加^−−/老鼠。proatherogenic效应LDLR Pam3CSK4没有观察到^−−/老鼠在LDLR完成TLR2不足或^−−/缺乏的老鼠TLR2只有在骨髓衍生细胞。这一发现强化TLR2在促进动脉粥样硬化的作用通过其行动non-bone骨髓来源的细胞。

进一步的调查,使用LDLR Mullick等人^−−/老鼠显示主动脉内皮细胞TLR2表达仅限于nonlaminar流领域,特别是在较小的曲率的主动脉,高脂血症增加内皮细胞TLR2表达式(67年]。此外,作者嵌合小鼠产生绿色荧光蛋白(GFP)表达(BMGFP BM派生细胞⁺)。骨髓的调整LDLR^−/−和LDLR^−/−TLR2^−/−小鼠BMGFP⁺细胞表明高脂血症增加较小的曲率BMGFP⁺白细胞聚集,脂质积累,和泡沫细胞生成,而hyperlipidemic突变BMGFP两倍⁺LDLR^−/−TLR2^−/−小鼠减少较小曲率基金会的活动。这个研究表明,内皮细胞TLR2表达式与早期动脉粥样硬化小鼠模型。

TLR2在动脉粥样硬化中的作用已经得到了其他的研究。使用的载脂蛋白e^−−/动脉粥样硬化小鼠Schoneveld等人表明,外生TLR2激活增加动脉粥样硬化斑块形成和plaque-media比率。涉及TLR2不仅在最初的内膜的损伤的形成,而且在闭塞的疾病的发展68年]。此外,TLR2促进血管平滑肌细胞(VSMC)迁移从内膜膜媒体依赖il - 6 (69年]。遗传缺陷的TLR2减少食源性ApoE的动脉粥样硬化^{+ /−}老鼠(70年],TLR2表达和激活调节血管损伤后的炎症过程和活性氧产量在小鼠模型71年]。除了TLR2参与动脉粥样化发展,证据显示TLR2有助于缺血/再灌注后冠状动脉内皮功能障碍通过激活中性粒细胞和自由基的生产72年]。

等清道夫受体CD36 coreceptor与激活TLR2 [52]。CD36函数识别的各种内源性配体,包括oxLDL和脂肪酸的吸收。尽管如此,即使TLR2 oxLDL参与免疫反应,它不是一个主要的罪魁祸首在泡沫细胞的形成与TLR4和CD36 [73年]。

其他配体与TLR2激活包括高机动组框1蛋白质(HMGB1)。这是一个核转录因子由巨噬细胞分泌,单核细胞,树突状细胞表达在动脉粥样硬化病变74年]。它结合TLR2和触发器释放促炎细胞因子(75年]。HMGB1也proatherogenic效果和刺激巨噬细胞迁移在动脉粥样硬化病变55]。

Wnt糖蛋白家族的成员如Wnt5a已报告是coexpressed TLR2和TLR4在更高级的巨噬细胞发达地区举行了动脉粥样硬化斑块(76年]。Wnt5a oxLDL可以诱导mRNA表达,与动脉粥样硬化病变的严重程度在人类研究[77年]。Wnt5a牵连在小鼠巨噬细胞胆固醇运输的规定78年]。最近,Wnt5a通路发挥重要作用在泡沫细胞形成和oxLDL吸收(79年]。复杂Wnt5a通路在动脉粥样硬化中的作用已经被Bhatt广泛地查阅和Malgor80年]。综上所述,这些研究强调复杂的信号通路包括TLR2在推动动脉粥样化形成及其重要的作用。

2.3。TLR4和动脉粥样硬化

TLR4驻留在质膜,它承认许多外源性配体和激活NK -一系列炎症级联κB-dependent时尚(81年]。几行临床和实验证据支持其在粥样斑的发病机制中的作用。人类的研究表明,CD14⁺单核细胞TLR4表达增加在不稳定性心绞痛和急性心肌梗死相比,控制和稳定心绞痛组(82年,83年]。Satoh等人显示激活的TLR4与心肌梗死后心力衰竭(84年]。相反,Tapp等人表明,心肌梗死与TLR4的数量增加⁺单核细胞亚群,但不是由个人单核细胞TLR4表达越高(85年]。

动脉粥样硬化斑块的细胞,在某种程度上类似于TLR2表达TLR4 [64年]。TLR4水平调节oxLDL和豪厄尔等人表明,在小鼠模型TLR4是必要oxLDL-induced巨噬细胞分化成泡沫细胞(86年]。同样,TLR4 oxLDL-induced炎性细胞因子表达的是一个关键的中介在血管平滑肌细胞(87年]。最低限度改性低密度脂蛋白(子类型对于动脉粥样硬化的oxLDL)诱导活性氧的生产和巨噬细胞细胞骨架重组TLR4的依赖和MyD88-independent方式(55,88年]。脾酪氨酸激酶麦克米兰结合的胞质域TLR4介导巨噬细胞激活,膜激怒,macropinocytosis,脂质积累,他们随之转型为lipid-laden泡沫细胞(89年,90年]。

进一步从丧失动物模型实验证据支持TLR4在动脉粥样硬化的作用。Atherosclerosis-prone ApoE^−−/老鼠与TLR4不足或MyD88显示衰减通过减少巨噬细胞在动脉粥样硬化发展招聘(91年,92年]。Higashimori等人表明TLR4有助于早期内膜的泡沫细胞积聚在ApoE lesion-prone主动脉网站^−−/TLR4^−−/老鼠,内层的血脂水平ApoE相比减少75%^−−/控制(93年]。这项研究还显示,TLR4是一个更强大的贡献比TLR2泡沫细胞的形成。Coenen等人表明,缺乏小鼠巨噬细胞TLR4表达减少了动脉粥样硬化病变的大小当美联储低脂饮食,尽管没有观察到的差异在身体成分和血浆脂质(94年]。TLR4外还参与动脉重建。这个过程补偿损失的血管腔由于斑块积累和涉及胶原基质降解矩阵metalloprotease-9 (MMP-9),由TLR4激活(95年]。无序动脉重塑导致动脉粥样硬化和血管再狭窄。TLR4^−−/老鼠没有向外动脉重建颈动脉结扎和股动脉切断模型(96年]。

除了建立TLR4在动脉粥样化发展的功能,它也扮演着至关重要的作用在动脉粥样硬化斑块的进展和最终破裂导致咬合的血栓的形成。石川等人表明TLR4的表达增加,但不是TLR2和TLR4在人类冠状动脉粥样硬化性斑块破裂,免疫染色观察浸润的巨噬细胞(97年]。最近的文献进一步涉及TLR4在斑块不稳定。Gargiulo等人表明特定组件的oxLDL积累会导致增强促炎细胞因子的释放和移植MMP-9 TLR4 / NF -κB-dependent时尚(98年]。这次调查直接牵连到脂质衍生物作为内生TLR4配体的作用导致矩阵分解。

细胞外基质(ECM)是一个关键的球员在动脉粥样硬化疾病的进展,和一些研究描述了结构性变化,开发在动脉粥样硬化(83年,99年]。慢性发炎组织表达细胞外基质(ECM)的蛋白质调节白细胞的迁移和其他免疫细胞的损伤。而健康的人类内皮依赖ECM由IV型胶原蛋白和层粘连、ECM的动脉粥样硬化血管含有丰富的纤连蛋白在人类和小鼠模型(One hundred.,101年]。纤连蛋白发生在两种形式由可变剪接,血浆纤连蛋白(pFN)和细胞纤连蛋白(cFN)。pFN由肝细胞分泌的可溶性二聚体。cFN表达在ECM各种组织和多聚体形成原纤维和包含额外的域a和B (EDA和教育局)(102年]。cFN由血管平滑肌和血管内皮细胞合成。纤连蛋白的额外的域(EDA⁺FN)是涉及许多生物过程,包括动脉粥样硬化。删除或者拼接EDA的外显子的数量和规模降低动脉粥样硬化病变ApoE空鼠(103年,104年]。在体外研究还表明,FN EDA域激活TLR4 [51]。进一步的调查使用的载脂蛋白e零与纤连蛋白的组成型表达或基因敲除小鼠EDA领域表明EDA⁺FN促进动脉粥样硬化的进展通过一个机制,部分依赖TLR4 [105年]。作者表明EDA⁺FN驱动器巨噬细胞招聘到发展中通过TLR4信号斑块。同样,普拉卡什等人表明,血小板TLR4促进细胞EDA的凝血作用⁺FN在血小板聚集和动脉血栓形成106年]。EDA⁺FN老鼠缺乏血小板TLR4显示减少血栓形成和血栓增长放缓的速度与对照小鼠血小板TLR4表达相比,进一步突显出proatherogenic FN-TLR4互动的效果。

2.4。TLR9识别和动脉粥样硬化

而TLR2和TLR4表达在细胞表面,TLR9识别colocalises内质网在不同的细胞类型,包括b细胞、巨噬细胞、树突细胞和浆细胞(107年]。呃,TLR9识别能够检测和绑定unmethylated oligodeoxynucleotide CpG图案在微生物的DNA序列和触发炎症反应(108年]。Unmethylated CpG在真核基因组序列是罕见的,但在原核生物丰富。

除了它的角色识别的细菌DNA, TLR9识别与动脉粥样硬化病变的发展密切相关,因为它是激活CpG图案在核酸释放血管坏死。激活TLR9识别刺激小鼠巨噬细胞向泡沫细胞的转变在NF -κB -和IRF7-dependent方式(109年]。这个过程是被激活的肝x-receptors,转录监管机构的脂质和碳水化合物代谢110年]。

此外,激活TLR9识别通过CpG-containing血浆树突细胞刺激干扰素-核苷酸序列α(正α)分泌和增加CD4细胞毒性的活动⁺t细胞对血管平滑肌细胞(111年]。

然而,一些调查表明,TLR9识别可预防动脉粥样硬化。在体外激活TLR9识别刺激白细胞介素- 10”(il - 10)的生产,进而抑制正——的表达α由等离子体树突细胞分泌,抑制CD4细胞⁺CD25⁺t细胞增殖(112年,113年]。丧失动物模型已经被用来进一步阐明TLR9识别在动脉粥样化的作用。Koulis等人使用双重TLR9识别和载脂蛋白e基因敲除小鼠模型缺乏比较主动脉窦动脉粥样硬化病变的发展。研究人员增加33%在ApoE的脂质沉积和动脉粥样硬化斑块大小^−−// TLR9识别^−−/老鼠ApoE相比^−−/老鼠(114年]。此外,有大量积累的巨噬细胞,树突状细胞和正-αApoE的脉管系统^−−// TLR9识别^−−/老鼠相比,控制动物。TLR9识别函数的损失从而加剧动脉粥样硬化ApoE零小鼠暴露于高脂肪的饮食。

其他研究者报道相互矛盾的结果。TLR9识别途径的药物失活在动物模型结果在ApoE减少动脉粥样硬化病变的一代^−−/老鼠和减少易损斑块的不稳定(115年]。马等人表明,失活的TLR9识别使用IRS869减少斑块等免疫调节oligodeoxynucleotides负担和分流术的活动促炎性巨噬细胞(M1)抗炎成为巨噬细胞(M2)。Krogmann等人调查的影响管理静脉ODN1826 (B型oligodeoxynucleotide激活TLR9识别)。他们表明,刺激TLR9识别损害reendothelialization后急性血管损伤,增加斑块ApoE的发展^−−/老鼠(116年]。尽管如此,药理学TLR9识别激活并没有改变endothelium-dependent血管舒张,这表明TLR9识别激活仅影响再生过程但不是作用于血管的内皮细胞的功能。赞成和antiatherosclerotic TLR9识别的影响。一个可能的解释为Krogmann等人报道的调查之间的差异包括差异oligodeoxynucleotide剂量政权,作为动脉粥样硬化的发展需要持续的慢性炎症触发(116年]。进一步的调查需要进一步定义TLR9识别受体激动剂在动脉粥样硬化疾病的作用。

2.5。调控t细胞和动脉粥样硬化的TLR信号

动脉粥样硬化是一个高度复杂的过程,涉及到多个信号级联和各种细胞类型,包括单核细胞、巨噬细胞,VSMCs, T淋巴细胞的不同亚型。t细胞亚型对动脉粥样化形成起到不同的作用。Th1细胞proatherogenic而Th2和亚群(t调节细胞)有atheroprotective影响(117年,118年]。不同的t细胞亚型的功能在动脉粥样硬化最近他处119年,120年]。特别感兴趣的是亚群之间的联系和动脉粥样硬化。萨勃拉曼尼亚等人调查的角色monocyte-derived CD11c⁺树突细胞。在这项研究中,LDLR^−−/老鼠与骨髓细胞重组CD11c的地方⁺细胞缺乏TLR适配器MyD88 [121年]。这减少激活t效应细胞的能力,预计将产生一个减少动脉粥样硬化(122年]。相反,研究表明增加主动脉根动脉粥样化规模和单核细胞浸润,脂蛋白水平无差异。这种效果是由于Treg-mediated抑制MCP-1的损失,和数据证明了atheroprotective Treg细胞在小鼠模型的作用。它还提供了有趣的见解的功能通常在十字路口先天和适应性免疫的动脉粥样硬化,这可能是有用的在小说发展的治疗策略(123年]。

2.6。TLR多态性在动脉粥样硬化

进一步的证据支持的角色通常在动脉粥样化发展来自遗传关联研究。大多数研究都集中在两个错义多态类型,TLR4 Asp299Gly Thr399Ile,已报告相互矛盾的关系。一些调查人员报告在运营商降低动脉粥样硬化的风险Asp299Gly TLR4多态性(124年[],复制在其他调查125年]。其他病例对照候选基因发现TLR4多态性和急性心肌梗死之间的关联,与降低心血管事件的发生率在299 g等位基因(126年,127年]。然而,科赫等人的荟萃分析显示之间没有联系TLR4变异和心肌梗死在高加索人群128年]。特定人群风险等位基因频率的差异可能占不同的协会发表在文献[129年,130年]。

3所示。结论

通常的先天免疫系统的组成部分,他们在对病原体的防御机制中发挥不可或缺的作用。他们表达的免疫细胞包括巨噬细胞、单核细胞和树突细胞。通常区分宿主分子和pamp绑定通过NK -配体,从而引发炎症反应κB通路。在TLR信号MyD88扮演着关键的角色。MyD88缺乏髓细胞已被证明能够抑制巨噬细胞M1的招聘和激活系统。在活的有机体内和体外研究MyD88-dependent生长因子由内皮细胞启动炎症和动脉粥样硬化的发展,启动动脉的单核细胞和脂肪组织分化成M1-proinflammatory巨噬细胞而不是M2巨噬细胞抗炎。

不同亚型的通常参与炎症反应的不同方面。TLR2和TL4起强烈与动脉粥样化开发和发展,导致冠状动脉疾病。这是一系列的证明了这一点在体外和动物研究使用atherosclerosis-prone LDLR或载脂蛋白e缺陷小鼠。此外,动脉粥样硬化斑块的发展往往需要更多的不仅仅是通常,等coreceptors CD36与TLR2激活和诱导动脉粥样硬化改变。尽管TLR2和TLR4通常被贴上“硬化的推动者”,他们不认为是某些炎症变化背后的主要原因如泡沫细胞的形成和代oxLDL。此外,TLR4在不稳定斑块的存在表明,它是一个CAD发展的主要推动力。TLR4移植等矩阵metallopeptidases MMP-9使斑块容易破裂。TLR9识别在动脉粥样硬化的精确功能尚未定义,与冲突的研究报告proatherogenic和antiatherogenic效果。很明显,通常是有前途的治疗目标和可能的生物标志物的候选范围广泛的病态,但还需要进一步的研究,为了充分定义其功能。

缩写

计算机辅助设计:	冠状动脉疾病
NK -κB:	核因子kappa-light-chain剂b细胞
通常:	toll样受体
CD4⁺t细胞:	集群的区别4 t细胞
ApoE^−−/:	没有载脂蛋白E
Wtn5a:	Wingless-type MMTV集成网站5家庭成员
MyD88:	基因骨髓分化主要反应
PRRs:	模式识别受体
OxLDL:	氧化低密度脂蛋白
MM-LDL:	最小修改后的低密度脂蛋白
pamp:	其分子模式
抑制:	疾病相关的分子模式
VSMCs:	血管平滑肌细胞
心血管疾病:	心血管疾病
TIRAP:	TIR-domain-containing适配器蛋白质
电车:	TIRF-related衔接分子
SP1:	特异性蛋白1
现:	Non-bone骨髓起源
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
il - 1、il - 6 /地震:	Interleukin-1 /白细胞介素- 6 / interleukin-18
MMP-9:	Metalloproteinase-9
ECs:	内皮细胞
ECM:	细胞外基质
FN:	纤连蛋白
EDA:	纤连蛋白的额外的域
ODN:	Oligodeoxynucleotide
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
BM:	骨髓
有限合伙人:	脂多糖
高密度脂蛋白:	高密度脂蛋白
Pam3 / CSK4等:	N-Plamitoyl - (S) -(2,3 -二(palmitoyloxy) - (2 rs)丙基]/ Csy-Ser-Lys4 (Pam3 / CSK4)。

相互竞争的利益

本文作者确认内容没有利益冲突。

引用

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