在多发性硬化抑制炎症和子宫内膜异位症:肥大细胞应该有针对性吗?

文摘

炎性疾病和条件可能出现由于各种内部和外部刺激的反应。他们可以发生强烈回应一些刺激,然后成为慢性导致组织损伤和功能丧失。而许多细胞类型可以参与,肥大细胞往往呈现,可以参与急性和慢性过程。最近的研究在猪和兔子模型支持的概念核心作用中肥大细胞“nerve-mast cell-myofibroblast轴心”在某些炎症过程导致纤维发生的结果。当前复习重点是这种模式的扩展方面的潜在治疗多发性硬化症和子宫内膜异位症,疾病通常不会认为有共同的特征,但据报道,激活肥大细胞参与各自的疾病过程。讨论的基础上,提出了针对肥大细胞在这些疾病,特别是早期阶段,可能是一个卓有成效的途径来控制循环炎症发作的条件。

1。介绍

诱导的急性炎症可以导致各种各样的刺激从微生物感染的组织损伤。这种炎症可能是有益的,导致微生物的消除,以及受伤组织的愈合。在大多数情况下,诱导炎症包括非特异性或non-antigen-specific免疫系统的细胞,炎症消退的时候侮辱是消除被动或主动通过分子如resolvin(综述(1])和其他机制。炎症的程度在一定程度上依赖组织损伤的程度(内源性细胞等组织巨噬细胞,肥大细胞和招聘等循环细胞中性粒细胞,单核细胞,肥大细胞,淋巴细胞)和侮辱的性质。

当然,众所周知,肥大细胞参与各种正常和疾病过程包括急性炎症(了2]),过敏反应(了3,4]),和慢性自身免疫(了5,6])。虽然大部分重点是肥大细胞的作用在急性反应,很明显,这些细胞也扮演了一个重要的角色在不同的慢性疾病。

急性炎症反应可以成为慢性在某些情况下,可能是因为主机易感性(如遗传学)或其他因素,导致长时间反应不自行解决。因此,异常感应或决议阶段可能导致慢性炎症状态与纤维化相关,痛苦,失去组织函数取决于该组织的影响(如肾脏、大脑,生殖器官,肺,和联合组织)。在某些易感宿主,慢性炎症状态与诱导自身免疫相关(自身抗体和反应t淋巴球)可以参与进一步的目标组织损伤和功能丧失。在临床前模型,可以诱发自身免疫在易感宿主(通常是小鼠和大鼠)然后模仿方面的疾病,但这些研究可能不是初始相关疾病过程甚至加重组织损伤(下面将更详细地讨论)。即使在“自然”形式的一些条件(例如,系统性红斑狼疮的NZB / W模型),一个可以保护靶器官的完整性没有公然阻止自身抗体概要([7- - - - - -9];综述了在10),因此,单独的潜在的炎症刺激(例如,自身抗体)从实际目标组织损伤(如肾)。因此,诱导immune-specific自身免疫可能不准确反映最初的疾病的机制诱导及其进展的慢性炎性疾病如风湿性关节炎小鼠模型,女士和其他条件。

最近的研究集中在异常炎症反应与皮肤伤口愈合在猪模型(11- - - - - -13),炎症反应与关节损伤导致关节挛缩在人类14,15和兔子16,17]。在猪和兔模型,对组织损伤导致hypertrophic-like愈合反应红色杜洛克猪猪模型(11- - - - - -13]在兔模型和关节挛缩[16,17]。在猪模型中,一个独特的“两相的炎症过程检测皮肤损伤后,在它出现的兔子模型的初始损伤的关节囊和骨导致慢性炎性表型伴随着纤维化增厚的囊。有趣的是,兔子postinjury变化的形象非常类似于在组织从人类发现肘关节挛缩[14,15]。值得注意的是一致的模式增加神经元素,肥大细胞,myofibroblasts异常表型的愈合(综述[18,19])。这些异常的治疗模式导致的概念“nerve-mast cell-myofibroblast轴心”在这样的条件下(了18,19]),特异表达的一个潜在的关键要素与神经炎症反应损伤(了18- - - - - -20.])。很明显,神经是重要的在正常愈合(了21,22]),异常的神经激活可能导致纤维化的结果。

鉴于上述情况的异常模式对组织损伤的反应,肥大细胞稳定剂的使用酮替芬干扰治疗受伤后的猪皮肤损伤模型(13和关节挛缩的兔模型16,17)进行了研究。在这些模型中,酮替芬治疗能够异常治疗猪模型转换为一个更正常的表型和兔关节挛缩关节收缩的抑制作用形成模型。在猪模型中,酮替芬治疗必须发起损伤后立即启动较晚,治疗不影响异常的表型(13]。有趣的是,酮替芬治疗动物的模型导致的数量下降的神经,肥大细胞,和myofibroblasts受伤的组织,可能表明假设“nerve-mast cell-myofibroblast轴心”并不是单向的,它在本质上是互动的。

酮替芬一直用于治疗哮喘> 20年,其安全性和有效性是众所周知的(在讨论16,17])。因此,飞行员酮替芬的临床试验使用在预防关节挛缩患者肘部受伤已经启动,以及评估与风险相关的血清生物标志物挛缩发起(进展)。

上述结果提出了这样的可能性,酮替芬(或其他肥大细胞稳定剂)可能疗效与一个已知的神经炎症组件和其他疾病的肥大细胞参与。酮替芬被用于硬皮病,但是结果并不积极讨论的一些初步结果(尽管在[23])。然而,它可能已经太迟了用于皮肤疾病过程,但它可能在这些患者疗效,硬皮病的患肺部并发症的风险(在讨论23])。

另外两个这样的条件下,酮替芬可能效果,基于已知对肥大细胞参与,是多发性硬化症和子宫内膜异位症。在这两个条件,肥大细胞牵扯存在活动性疾病期间和/或激活。

2。多发性硬化症

2.1。多发性硬化(MS)的病因

女士目前的病因不明,但病毒病原学几十年来一直讨论和评估(了24,25])。这已经被已知的部分增加了北半球的温带地区的发病率。有趣的是,一些证据基于时间的发病率增加,当一个人出生的报道(26),可能暗示维生素D水平(讨论(27- - - - - -30.])。此外,女性会比男性疾病的发生率更高(了31日]),复发的发生减少孕期(了31日])。有趣的是,这一发现也不像什么是发生在类风湿性关节炎患者在~ 70%的怀孕女性孕期疾病的缓解风湿性关节炎经验。也类似于RA患者,许多女性疾病的患者经历复活女士产后期间(31日]。怀孕期间抑制炎症过程,这种模式涉及一些常见的机制参与。

几个已经涉及许多已知的病毒,然后该疾病相关的易感个体对自身免疫。其他人,如逆转录病毒激活未知的刺激(可能环境),最近被假定参与疾病起始(在讨论32,33])。一旦疾病已经启动,目前尚不清楚是否仍然存在的病毒是至关重要的。

女士,就像其他自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、可以在疾病进展不同,remitting-relapsing进步的表型是最常见的。不同亚型的女士可能涉及不同的免疫和其他元素和有不同的生物标志物签名(在讨论34])。MS患者也失去流动性和下降的风险;后者也骨折的危险因素可以进一步减少流动性和长期的独立生活35,36]。

2.2。对待女士

许多患者治疗方案已经探索了包括干扰素,女士特定单克隆抗体和其他immune-modulating药物主要集中在自身免疫方面的条件。最近,潜在的血管方面的条件得到解决后宣传(37,38临床试验),但又不屈服的结果支持这一概念。

额外的研究先进的概念,基质金属蛋白酶(MMPs)[女士应该有针对性的39- - - - - -42),但这种蛋白酶为全身各种正常的功能,和特定的MMP抑制剂的使用在其他条件如骨关节炎已经停止后可观的投资行业。因此,MMP的抑制可能不是一个卓有成效的方向跟随女士长期控制的疾病,但是这种方法可以提供一些见解下游影响相关组织损伤机制。

干细胞调节退化过程的潜在用途和修复受损组织在女士和其他神经系统疾病尚未大获成功。最初发现的干细胞脑声势浩大地认识和承诺,但后再投资由政府机构和行业> 20年后的承诺尚未兑现尽管相当大的努力(了43- - - - - -46])。原因之一可能是,这些干细胞并不能很好的发挥作用,修复受损组织面对慢性炎性疾病[女士47]。因此,它可能是重要的活动有效地控制这种病,然后使用任意数量的组织来源的干细胞促进修复(例如,类似于类风湿关节炎(所需要的48)或骨关节炎(49,50])。许多组织来源的干细胞或诱导多能干细胞可以分化成neural-like细胞,目前尚不清楚是否脑源性干细胞提供任何独特的能力在这方面。有趣的是,最近的一些报告显示,人类胚胎神经干细胞可能在一些独特的功效的小鼠模型(女士51]。

最后,做出了各种尝试,发起组织损伤的修复(综述[女士43,52])。这样的研究仍处于早期状态,但是没有控制炎症过程开始之前修复模式,这可能不会产生期望的结果。有趣的是,临床试验的抗组胺剂clemastine延胡索酸酯(场外Tavist)复发缓和女士已经开始为了促进remyelination,但这项研究仍在进行中ClinicalTrials.gov)。试图启动修复的局限性之一建立女士病变的纤维性质是“scar-like”材料沉积等病变炎症的结果(了53])。尽管限制删除建立纤维存款,有些作者提倡针对消除或抑制纤溶酶原激活物系统流程(54]。

另一个减少变量,可能会影响调节炎症的能力与潜在的表观遗传变异的可能会是一个更加慢性女士,据报道在其他类似的慢性炎性疾病,如风湿性关节炎(在讨论55])。因此,早期的疾病可能对后来没有有效的方法来抑制炎症的疾病。

2.3。肥大细胞在女士

肥大细胞被发现在大脑中与许多细胞和大脑的血脑屏障(了56])。激活肥大细胞被认为在神经炎症发挥重要作用,包括疾病如女士,以及脑损伤和中风等事件(了57])。此外,压力是已知影响MS疾病活动报道涉及肥大细胞(了58])。在大鼠模型中,急性应激也会导致血脑屏障的破坏通过激活肥大细胞(59]。有趣的是,在埃斯波西托的报告等。59),对压力的反应可以减轻政府的肥大细胞稳定剂,色甘酸二钠。

高浓度的肥大细胞产品已发现在液体从MS患者。这些包括肥大细胞类胰蛋白酶从医学患者CSF (60从医学患者CSF)和组胺水平61年,62年]。尽管这样的证据,肥大细胞的作用仍然是有些有争议的女士(63年),部分原因是一些女士的小鼠模型,例如,诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎表明,肥大细胞可以积聚在实验性自身免疫性脑脊髓炎他们“可有可无”[64年]。当然这里的限制是,它是一个“女士”的诱导模型小鼠,可能不能很好地反映了人类状况。通过主动免疫诱导神经很人工抗原,可能是绕过自然启动步骤和事件与复发缓和或原发性进行性表型有关。此外,结果可能受到老鼠的基因菌株用于此类研究[65年),从而增加了进一步的并发症在小鼠模型中定义的肥大细胞的作用。尽管围绕他们的角色的争议,一些作者主张针对肥大细胞在自身免疫性疾病如女士(66年,67年]。

2.4。针对女士的肥大细胞

从上面的讨论,很清楚的是,有一个针对肥大细胞的潜在作用,女士单独或结合其他干预措施,以控制疾病活动。正如上面提到的,一些临床前模型表示使用肥大细胞稳定剂(色甘酸二钠)缓解一些啮齿动物疾病方面的实验性自身免疫性脑脊髓炎(59]。自己的工作在慢性纤维化模型(13,16,17)显示不同的肥大细胞稳定剂,酮替芬,是有效地废除异常肥大细胞活动但并不影响正常愈合在猪和兔模型。酮替芬已被广泛用于治疗哮喘(了18,19]),有效剂量在儿科和成年人口都是已知的,以及安全性,口服的药物也应该加强合规。有趣的是,这种药物有效地穿过血脑屏障(68年),因此,障碍应该不是一个问题。

虽然没有证据表明特定的肥大细胞靶向制剂治疗MS检测的文献,它是指出,最近的一次药物被批准用于治疗疾病的remitting-relapsing形式,富马酸二甲酯(在讨论69年]),诱导肥大细胞体外凋亡[70年]。药物的多个变种,只有富马酸二甲酯的形式是人类HMC-1有效地诱导细胞凋亡的细胞和脐带血derived-mast细胞。因此,这种药物的有效性在抑制肥大细胞参与体内女士可能应进一步调查。感兴趣的是,以往的研究中使用的药物从作者的实验室酮替芬延胡索酸酯(13,16,17),但这是否与目前未知的有效性。此外,抗组胺剂clemastine延胡索酸酯用于复发缓和(女士的一个正在进行的临床试验ClinicalTrials.gov)。

真正的问题与针对女士是肥大细胞注射药物(早期疾病或更高版本),以及是否使用这类干预措施来抑制炎症应提供作为鸡尾酒的一部分的目标不止一个方面疾病。因为这些是复杂的疾病,很可能通过抑制炎症针对肥大细胞将是一个组件的“鸡尾酒”,旨在控制疾病活动以积极主动的方式。没有更多的完全控制疾病活动通过多管齐下的方法,这可能是有些乐观的期待与新干预措施修复的损伤或其他自身免疫性疾病(女士了(48])。最后,目前尚不清楚为什么这种方法并没有已经进入临床试验阶段。要么发生和没有报道由于失败(系统移动缓慢的大部分时间)或没有商业动机的这些药物的专利保护,被“转化”。

最后,它应该清楚关于结果的期望在试图阻止炎症对肥大细胞。首先,这种治疗针对肥大细胞可能开发新的女士优先影响病变而不是解决了病变。然而,“复活”的病变可能抑制进步。基于以前的工作在猪纤维发生的模型,必须早期服用药物后损伤和纤维化后无效如果提供成立([13];综述了在23])。课程的时间“remitting-relapsing”形式的女士有些不可预知的时机,这可能意味着,试验侧重于抑制肥大细胞激活应该足够长的准确允许评估疗效。其次,一个人不能假定nerve-mast细胞“轴”是单向的。因此,使用肥大细胞稳定剂在纤维发生的情况下导致数量减少的肥大细胞和神经元素(13,18,19,23]。这里的警告是,伤口愈合过程中纤维发生的情况包括周围神经元素,而不是中央大脑神经元和相关的细胞。也不知道是否这将影响结果。最后,它应该明确表示,针对肥大细胞抑制炎症的下游的突发事件可能来自神经元素本身,可能是由于病毒感染或逆转录病毒激活或其他机制(前面所讨论的)。因此,针对肥大细胞在这种疾病可能解决一些机制相关的病变或损伤,但不是实际的依据的主要障碍。然而,如果有效的在这方面,它可能允许更好的理解一些根源。如果得到了积极的结果,那么也许其他神经退行性疾病,如阿尔茨海默病,也可能是有针对性的。

3所示。子宫内膜异位症(EMS)

第二种疾病/条件似乎也涉及神经炎症与肥大细胞参与子宫内膜异位症(EMS)。EMS显然是一种estrogen-dependent慢性炎性疾病(综述[71年- - - - - -73年])。因此,女性雌激素水平波动,这种情况下经验多年的慢性影响。虽然通常不认为结合女士,有一些相似之处表明存在一些常见的元素(如神经炎症,肥大细胞、纤维化和损失函数)的出现在两种情况下,因此,提高的可能性,可以治疗一些常见元素的目标(例如,肥大细胞)(图1)。这个图(图1)描述这样的共同特征导致纤维化的结果也可以发现在纪念碑等。19),在web版本的那篇文章http://www.liebertpub.com/wound。EMS、女士和纤维发生的皮肤伤口愈合和关节挛缩上面讨论可能使用一些独特的特性,以及常见的元素导致纤维化,但肥大细胞可能所有这些核心条件。

3.1。EMS的病因

子宫内膜异位症是指子宫内膜组织的子宫外的增长导致的疼痛和不孕~ 10 - 15%的女性(在[复审71年- - - - - -76年])。一个理论关于条件时如何与可行的通过月经逆行进入腹膜子宫内膜细胞,植入,建立异位生长(在讨论76年])。这样的生长成为广泛的支配和血管浸润和包含肥大细胞(了71年- - - - - -73年])。然而,其他理论也提出了关于组织的起源,和争议仍未解决(在讨论71年,77年])。最近的一份报告中还涉及子宫内膜间质干细胞/祖细胞在疾病的发展78年]。一些报道也表明,可能会有一些遗传风险发展的EMS(在讨论79年])。也类似于女士,维生素D可能是也可能不是参与EMS (80年]。

类似的,但在有些不同上下文,纤维化是子宫内膜异位的功能(81年,82年),以及蛋白酶(如基质金属蛋白酶(83年];综述了在84年]),和其他(85年]。基因多态性在一些如金属蛋白酶- 1、MMP基因以及其他人,已经与子宫内膜异位症(86年]。有趣的是,不同的金属蛋白酶- 1启动子可以受雌激素影响87年]。

疼痛方面的状况似乎在月经周期波动相关激素的影响,与相关的肿胀和炎症(了88年])。EMS是激素依赖性炎性疾病/条件。一些报告显示,炎症反应在EMS改变(89年),可能由于其长期性从而导致表观遗传改变(了90年])。然而,在一些临床前模型,EMS可以继续在切除卵巢的动物,因此暗示其他机制(例如,先天免疫系统)在疾病进展91年]。哪些炎症通路参与EMS和它们是如何受性激素的主题相当大的研究(综述[92年,93年])。

有一些报告表明EMS是一种自身免疫性疾病,或者至少有一些自身免疫性疾病的特点([94年];综述了在95年])。自身免疫方面是否引起慢性炎症在易感个体的结果仍不明朗。很明显,它是一种慢性炎性疾病,不解决。有趣的是,从患者腹水EMS包含更高水平的一些细胞因子比那些没有这个条件(例如,MCP-1和引发96年])。类似于女士,EMS在临床前模型的压力会使症状加重(97年]。

3.2。治疗EMS

EMS可以使用非甾体抗炎药来控制疼痛保守治疗(98年),操作使用口服避孕药的激素环境(在讨论99年]),或手术切除病变(综述(One hundred.,101年])。手术切除病变是在短期内有效,但病变可能出现(101年]。其他作者建议更创新的治疗方法如基因疗法(102年在EMS[]或针对血管生成是突出103年]。最近,使用运动已经晋升为影响EMS症状,但这尚未验证(了104年])。在临床前模型中,维生素D和植物的抗炎分子,beta-caryophyllene EMS病变和诱导的抑制增长回归的植入物(105年,106年]。

在子宫内膜异位症手术去除病灶是只有部分成功和病变出现,一些努力抑制损伤通过抑制粘附形成的改革尝试。然而,这样的试验,迄今为止尚未公开的成功107年]。

3.3。肥大细胞在EMS

肥大细胞发挥作用在许多正常的女性的过程。这些包括参与生殖、怀孕和劳动力(了108年])。因此,必须明确的关于什么是异常参与过程和正常的变化过程。

肥大细胞是突出在EMS组织,但他们的角色(s)是否在EMS开发和发展中心疾病或周边有肥大细胞被吸引到病变的部位仍在争论(讨论109年])。然而,一些证据表明,肥大细胞更中央损伤发展和进展(110年]。脱粒发现肥大细胞在EMS病变(111年)和激活肥大细胞参与相关纤维化(112年]。此外,肥大细胞已报告表达雌激素受体,因此应该对性激素(113年]。事实上,雌激素报道导致肥大细胞激活介质的释放,部分原因在于与ER-alpha相互作用[113年]。此外,肥大细胞在EMS病变密切近似常见神经元素在这种病变(在讨论109年,114年])。这样有点接近这两个元素的病变支持活跃的神经炎症和疼痛的概念EMS (115年),类似于我们观察到异常的皮肤伤口愈合和联合收缩模型之前,对肥大细胞稳定剂干预措施(13,16,17]。

3.4。针对EMS的肥大细胞

影响EMS发展的几个目标都集中在芳香化酶抑制剂,anti-TNF-alpha, dienogest(在讨论One hundred.)和其他人)解决已知的细胞因子和激素影响条件。此外,鉴于上述讨论积极参与的证据肥大细胞在EMS,难怪有些作者还提出针对这些细胞来减轻疼痛和EMS病变进展。D’cruz和Uckun [116年)建议使用Janus激酶3抑制剂干扰EMS疼痛和病变进展。Janus激酶3表达的是肥大细胞,因此,可能的潜在目标。目前还不清楚从文学这个建议是否进行临床前模型或诊所。有趣的是,女性的子宫内膜异位症治疗levonorgestrel-releasing宫内系统有更少的肥大细胞在正常腹膜子宫内膜活检,但并不是117年]。然而,机制尚未确定(例如,直接影响与间接影响治疗)。有趣的是,有些朱和张最近的报告115年)假定神经释放肽如P物质可以诱导肥大细胞脱粒与后续释放生物活性分子,可能导致子宫内膜异位症的痛苦。这种情况在最近的EMS是一致的体外研究表明P物质可以提高柱状细胞的刺激myofibroblast活动(118年]。

而肥大细胞被认为是一个潜在的目标在EMS,从文献搜索,没有证据表明使用肥大细胞稳定剂如酮替芬或色甘酸二钠在这种情况下可以检测到。鉴于这类药物的广泛的安全和使用概要文件在哮喘和过敏的条件下,这是有点奇怪。此外,预期一些意外的对这些药物由于对哮喘和服用的药物也在年轻女性EMS。

任何没有这个建议被追求的基础是,鉴于最近的成功在其他情况下(例如,异常的皮肤伤口愈合和关节挛缩的预防),应当给予更多考虑实现一些试点研究在EMS评估这些药物的疗效。

与女士一样,如果确实肥大细胞定向药物/ EMS方法尝试,然后你将需要仔细匹配预期和结果。也和女士一样,肥大细胞在EMS可能是下游的煽动事件(如神经刺激/激励),或者他们会更加中央通过雌激素/激素激活肥大细胞的主要事件。因此,适当的治疗和结果之间的关系需要仔细监控措施。其次,EMS,像女士,是一组复杂的条件,因此肥大细胞直接代理可能需要与互补的方法来产生多管齐下的方法来有效地控制条件的不同方面可能会有多个控制点和一些冗余的疾病过程。

4所示。摘要和结论

女士和EMS有许多疾病过程的相似之处(如神经炎症、纤维化,蛋白酶激活,和肥大细胞)。他们不一定是独特的在这方面和其他条件(例如,肥厚性疤痕烧伤后,肺纤维化)也可以分享一些这些特性(审查/讨论(23])。然而,女士和EMS两种疾病中,肥大细胞被认为是紧密联系,但没有针对这些细胞已经尝试基于回顾可用的文学。作为潜在药物针对肥大细胞,如酮替芬色甘酸二钠,有据可查的安全性和有效性的概要文件,他们可以用最初的试点研究,然后更大的多中心研究不需要安全试验。有趣的是,这两种药物名为专利保护,这一事实可能会降低研究成本较低但也刺激了工业的支持。然而,实现一些试点研究,以抑制炎症与肥大细胞直接代理可能是必要的。

尽管这些试验用酮替芬和相关药物可能是合理的,应该指出,慢性长期抑制肥大细胞的功能会在某些个人和健康后果这些药物可能不是没有子集的一些潜在的副作用的患者(例如,不良事件或事件相关的慢性损伤正常的肥大细胞功能)。因此,任何试验启动应该仔细监控潜在的副作用问题。然而,一些患者神经纤维瘤和酮替芬治疗30年持续的有利影响,没有明显的副作用报道[119年]。

它还应该重申“nerve-mast cell-myofibroblast轴心”(了19,图通过体外[])的支持下120年和体内13,16,17体内)的研究,但研究表明,这样一个轴可能不是单向酮替芬治疗导致下降的所有组件假定轴不符合一个单向轴导致纤维化。因此,要么也还未定义的影响药物对神经和/或myofibroblasts或轴函数体内双向的方式。因此,证据对于这样一个轴如何函数,但是为什么它被激活的证据还有待决定和个人疾病实体可能有不同的“为什么”这样的过程是发起和加剧。

最后,正如上面所讨论的,很明显,EMS是一种estrogen-dependent疾病;虽然在雌性女士可能更普遍,但它并没有被证明是estrogen-dependent。相反,女士出现在自然neural-rich环境,尽管EMS没有,但异常组织有神经。因此,激活的“触发”与EMS女士可能不同,但是他们共同的元素包括肥大细胞参与。此外,两个女士(121年和EMS120年)不统一的疾病但异构条件与患者具有不同的特征子集或疾病课程。因此,有些病人可能比别人更有效地应对肥大细胞稳定剂,等注意事项时应牢记设计未来的研究。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突与本文有关。

确认

作者感谢许多同事讨论的一些问题提出了本文在过去15年。研究作者提到的实验室被资金支持关节炎协会和加拿大卫生研究机构(性别和健康研究所和肌肉骨骼健康研究所和关节炎),在卡尔加里Foundation-Grace抢夺教授,麦凯格教授。

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