Parecoxib减少系统性炎症和急性肺损伤与延迟复苏液体燃烧动物

文摘

烧伤导致促炎介质的释放导致本地和系统性炎症。严重烧伤后多器官功能障碍继发于系统性炎症导致的不良结果,肺是第一个器官失败。在这项研究中,我们评估Parecoxib的抗炎作用,肠外cox - 2抑制剂,延迟复苏液体烧伤大鼠模型。全身麻醉的雄性sd大鼠中给了45%的表面积全层烫伤烧伤和随后受到延迟复苏与哈特曼的解决方案。Parecoxib(0.1, 1.0,和10毫克/公斤)是肌肉损伤后20分钟紧随其后12 h间隔和老鼠牺牲6 h, 24小时和48小时。烧伤大鼠开发血液细胞因子升高,转氨酶,肌酐和增加肺MPO水平。动物治疗1毫克/公斤Parecoxib显示显著降低血浆CINC-1, il - 6, PGEM,肺MPO。治疗1毫克/公斤Parecoxib显示减轻系统性和肺部炎症没有显著影响其他器官。目前,没有特定的治疗代理可以减弱系统性炎症反应二次燃烧伤害。结果表明Parecoxib可能有可能被使用作为止痛剂和改善烧伤后肺损伤的影响。

1。介绍

烧伤损伤导致微血管通透性增加导致水肿形成等离子体流体由于亏损间隙空间(1]。及时和烧伤休克的早期复苏是有效地恢复正常组织灌注。然而,严重烧伤患者的疼痛,不合作的,无法寻求帮助可能会延迟疏散。当延迟复苏,复苏终末器官的失败由于可以通过多个复杂的系统性炎症严重烧伤后全身炎症反应综合征(SIRS)依然重伤患者死亡的主要原因,与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的主要原因2,3]。烧伤病人的早期管理对烧伤病人的预后良好至关重要。据报道,烧伤后早期炎症的控制改善肺功能和生存4,5]。一致,这些发现,Cyclooxygenase-2 (cox - 2)可以调节炎症过程通过前列腺素释放燃烧后损伤和抑制cox - 2减毒促炎细胞因子,趋化因子,在burn-injured小鼠急性肺损伤(6- - - - - -8]。Parecoxib, nonsteriodial抗炎药(非甾体抗炎药)表示对术后疼痛,有选择地块cox - 2酶的行动一直在感兴趣的早期燃烧管理(9]。最近,这是表明燃烧损伤诱发cox - 2的表达在中枢神经系统10)和Parecoxib已被证明具有神经保护属性(11),虽然抗炎药物早期燃烧管理提出了但至今缺乏研究和非甾体抗炎药在众位烧伤病人的影响在很大程度上仍未知。如果有效,可以使用Parecoxib作为止痛剂和改善众位的影响和ARDS早期燃烧管理。基础上,没有报告的影响,早期抗炎剂管理烧伤延迟复苏,一只老鼠模型的发展,始终表明burn-induced先生们/ ARDS和存活48小时足够急性烧伤的评价管理模式。动物的治疗疗效Parecoxib急性烧伤损伤后在本研究评估。

2。材料和方法

实验程序批准DSO国家实验室机构动物保健和使用委员会。

2.1。烧伤损伤大鼠模型

成年男性的雄性sd大鼠中(325 - 350克)是实验前一周与会。动物麻醉与氯胺酮100毫克/公斤和7.5毫克/公斤安定,腹腔内(i.p)。动物的背侧和腹侧表面刮快船。老鼠放入定制模具,暴露身体表面积总数的45%(回溯)基于Meeh公式计算12]。之前的研究表明,严重消耗超过40%的回溯人类造成ARDS和先生们(2,3,13和动物14- - - - - -16]。模具放置在98°C到100°C,滚烫的10年代和4 s的腹部。40毫升/公斤哈特曼的解决方案(131更易与L Na⁺5 K更易/ L⁺2更易/ L Ca^{2 +}111更易/ L Cl⁻和29更易/ Lb·布劳恩Melsungen AG Melsungen,德国)管理ip一半1 h后燃烧,燃烧后剩下的一半8 h。未烧过的老鼠(假的)作为控制受到相同的程序,除了他们暴露于24°C水。烧伤后,动物被放置在温暖的孵化器(30°C到33°C),以防止体温过低和被允许饲料和水随意。老鼠痛苦和悲伤和监控动物的存活率在48小时监控。

2.2。Parecoxib治疗

灾区的严峻的条件可能会延迟疏散时间和限制访问医生执行静脉管理。药的基础上,一种更简单的方法是必要的,早期的治疗疗效肌内管理Parecoxib烧伤病人检查。烧伤动物肌内注射(坜)与Parecoxib(0.1毫克/公斤,1.0毫克/公斤,和10毫克/公斤)或生理盐水在20分钟,12小时,24小时,36小时后燃烧。未燃的动物也同样注入坜10毫克/公斤Parecoxib控制。

2.3。血液分析和灌注

燃烧后在指定时间点伤害,动物与氯胺酮麻醉和安定(75和10毫克/公斤,分别地。,i.p.), the carotid artery was cannulated, and 0.3 mL of heparinized arterial blood was collected for blood gases analysis using the i-STAT Portable Clinical Analyzer (Abbott Laboratories Inc., NJ, USA). Blood parameters, lactate, blood urea nitrogen (BUN), and pH were measured. Three milliliters of blood with EDTA were also collected via the carotid artery for other analyses, with fluid replacement using heparinized saline, shortly before perfusion with saline. The collected blood was centrifuged and clean plasma was aliquoted and stored in −80°C for future assays. The animals were then perfused via transcardial perfusion with saline until the lungs, liver, and kidneys were clear of blood. The required organs were removed and soaked in 10% buffered formalin for fixation, prior to histological examination.

2.4。组织学检查

formalin-fixed组织样本的肺、肾脏和肝脏,在提升系列酒精脱水,二甲苯和清除嵌入石蜡。石蜡的4μ米厚的一夜之间被老生常谈在烤箱。对于一般形态学分析,部分在苏木精和伊红染色。免疫组织化学染色的髓过氧化酶(MPO)也表现在肺部分。多克隆兔MPO抗体(美国热科学,IL) 1: 100稀释是应用于部分其次是抗体检测使用想象+ anti-rabbit合聚合物工具包(DAKO英国有限公司、剑桥郡、英国)。部分被显示为3,3′-diaminobenzidine,脱水,安装在显微镜下查看。实验的一个训练有素的病理学家没有先验知识组织统计MPO-positive polymorphonucleated细胞在六个随机领域使用20 x物镜每张幻灯片。MPO-positive细胞计算的平均值至少5每实验动物组。

2.5。组织髓过氧化物酶活性

组织(肺、肝脏和肾脏)分离和涂抹滤纸以去除多余的液体。50毫克的组织样本中均质1毫升MPO缓冲区(50毫米磷酸钾缓冲,0.5%溴化hexadecyltrimethylammonium和pH值6.0)在冰上。匀浆在液态氮冷冻,解冻至室温在用冰的四倍。声波降解法后,样本离心机在4°C 10000克10分钟。上层清液(50μL)含有可溶性MPO和50在黑暗中孵化μL tetramethylbenzidine(σ,圣路易斯,密苏里州,美国)的基质2分钟和50反应停止μL H₂所以₄。然后吸光度是阅读在室温与比色450海里的读者。MPO的量化进行了使用人类MPO (m - 6908,σ,圣路易斯,密苏里州,美国)作为标准。

2.6。等离子体代谢基质和趋化因子表达

浓度的丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酸酐与他们蒙羞Cobas原因读者c111血浆样品测定(罗氏、Rotkreuz、瑞士)根据制造商的指示。血浆样本也化验c反应蛋白(CRP);布尔诺,Biovendor捷克共和国)、白细胞介素- 6 (il - 6;研发系统、MN、美国),细胞因子诱导的中性粒细胞chemoattractant-1 (CINC-1;研发系统、MN、美国)和前列腺素E2 (PGE2,开曼群岛化工、MI、美国)根据制造商的指示。

2.7。肺Cyclooxygenase-2和前列腺素E2的表情

的行为Parecoxib burn-induced肺损伤检查。动物的肺匀浆样品化验了cyclooxygenase-2 (cox - 2;IBL国际、德国汉堡)和前列腺素E2 (PGE2、开曼复杂,美国)使用酶联免疫吸附试验技术根据制造商的指示。

2.8。统计分析

数据给出平均值±标准错误意味着(SEM)。统计分析是由单向方差分析(方差分析、因果Bonferroni测试)比较在多个组。动物的存活率比较使用kaplan meier计算分析和统计学意义使用Wilcoxon(国家)统计(SPSS 15.0, IBM公司,纽约,美国)。比较两组独立样本以及执行。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。存活率

动物的存活率与kaplan meier分析如图1。燃烧动物生存了56.5%烧伤后48小时后。控制动物相比,老鼠接受0.1毫克/公斤和1.0毫克/公斤Parecoxib显示改善生存的62.5% ( )和66.6% ( ),分别。幸存的燃烧动物处理1.0毫克/公斤Parecoxib有减少体重和增加食物和水的摄入量相比,剩下的燃烧组织(个人观察)。燃烧动物处理10毫克/公斤Parecoxib显著降低( )存活率(23.5%)相比,燃烧控制的动物。

3.2。对急性肺损伤参数

图2显示血液气体分析、肺PGE2的水平,和肺COX2的水平燃烧动物在一段48 h。燃烧的急性肺损伤动物了。发现24 h后燃烧诱导减少pO₂和增加pCO₂动脉血液的动物接受注射生理盐水。治疗0.1毫克/公斤和1.0毫克/公斤Parecoxib似乎没有减弱burn-induced改变血液中的气体。然而,燃烧动物处理10毫克/公斤Parecoxib显示有害的影响进一步降低pO₂和高pCO₂48 h与燃烧控制的动物。选择性cox - 2抑制剂,Parecoxib减少炎症通过降低cox - 2活动和下游PGE2的形成。肺PGE2和cox - 2水平明显高于燃烧+生理盐水组相比在6 h虚假的动物和水平逐渐下降到正常水平48 h(数字2 (c)和2 (d))。治疗Parecoxib剂量依赖性减少PGE2的水平燃烧后6 h和1.0毫克/公斤Parecoxib 10毫克/公斤Parecoxib诱导减少20 - 40%,分别。

3.3。燃烧动物的肺部嗜中性粒细胞浸润

燃烧的MPO水平在肺部老鼠。图3(一个)显示肺的代表组织MPO染色后6 h燃烧和染色细胞的数量是量化在不同时间点(图3 (b))。燃烧动物生理盐水处理增加了MPO水平在6 h和肺的活动水平逐渐降低48 h。Parecoxib巧克力摄入量有关的抗炎作用与1.0毫克/公斤Parecoxib最高显示中性粒细胞浸润减少烧伤动物和10毫克/公斤组增加了肺部炎症。肺的肺MPO活性样品也由比色测定如图量化3 (c)。

3.4。血转氨酶和肝MPO活性

等离子体AST和ALT显著增加6 h后燃烧,逐渐减少48 h。在48小时,控制燃烧动物显示明显高于血浆ALT水平(数字4(一)和4 (b))。烧伤病人并没有减弱肝脏嗜中性粒细胞浸润,肝脏MPO水平燃烧动物仍与虚假的动物超过48小时(图4 (c))。正如所料,治疗0.1毫克/公斤和1.0毫克/公斤Parecoxib似乎没有减弱的burn-induced变化参数肝功能在6 h。然而,燃烧动物接受高剂量的Parecoxib(10毫克/公斤)显示进一步增加AST的毒害效应,ALT和肝MPO 6 h。MPO水平仍明显高于10毫克/公斤Parecoxib-treated燃烧动物在24小时和48小时。ALT水平升高是肝脏损伤的具体指标(17,18]。据报道,过量的药物(包括非甾体抗炎药)与ALT水平升高和肝毒性19- - - - - -22]。数据似乎表明,高剂量的Parecoxib(10毫克/公斤)在燃烧造成肝损伤动物以类似的方式到其他非甾体抗炎药。

3.5。急性肾损伤参数

燃烧动物的动脉血浆pH值显著下降6 h和恢复回到骗局后24 h水平燃烧伤害(图5(一个))。血浆肌酐、面包和肾脏MPO水平逐步提高了显著6 h后燃烧,降低了48 h(数字5 (b)- - - - - -5 (d))。治疗0.1毫克/公斤和1.0毫克/公斤Parecoxib似乎没有减弱burn-induced变化参数为肾功能48 h。然而,燃烧动物处理10毫克/公斤Parecoxib显示有害的影响进一步降低动脉血浆pH值和增加血浆肌酐,面包,和肾脏MPO相比燃烧控制的动物。

3.6。血浆细胞因子

血浆促炎细胞因子简介在48 h后燃烧。数据6(一)- - - - - -6 (d)表明,血浆CRP、il - 6、CINC-1和PGE2逐渐升高,达到48 h后燃烧。这些促炎细胞因子的水平显著降低Parecoxib-treated燃烧动物剂量依赖性的方式,与燃烧动物治疗10毫克/公斤Parecoxib表现出细胞因子的浓度最低。

3.7。组织学检查

组织学检查显示,主要的器官如肺、肝脏和肾脏的动物骗局(图组出现结构正常7)。与器官获得虚假的动物相比,燃烧所有动物的重要观察组织损伤。在6小时后燃烧,肝脏和肾脏显示水肿与正常组织结构的损失。肺肺泡间隔增厚,炎性细胞的浸润也被观察到。在所有Parecoxib治疗组、燃烧动物处理1.0毫克/公斤Parecoxib显示,至少在这些器官结构破坏,而燃烧动物处理10毫克/公斤显示最严重的器官损害。也观察到类似的模式24小时和48 h后燃烧(数据未显示)。

4所示。讨论

在目前的研究中,急性烧伤大鼠模型与延迟开发液体复苏的动物受到45%回溯燃烧,众位指标监控48 h。许多啮齿动物模型的烫伤烧伤之前建立。在研究Gauglitz et al .,雄性sd大鼠中受到免疫反应和60%回溯跟踪被发现会展示出明显的炎症反应(23]。其他组的进一步研究显示随后的器官损伤,包括肺(24),肾脏和肝脏(25),和心脏16),表明燃烧引发的先生们的侮辱。然而,燃烧模型在大多数研究高死亡率和先生们的研究是不够的。在这项研究中,我们开发了第一个小动物烧伤模型始终产生了众位发展成多器官功能障碍(插件)。这个燃烧的液体复苏模型是基于公园公式,由巴克斯特(26),计算所需的液体复苏基于百分比的烧伤病人烧伤(4毫升/公斤/比例燃烧的等张晶体)。然而,复苏与大量的晶体有许多不良后果,包括烧伤水肿和腹内的高血压恶化27- - - - - -30.]。我们观察到超过50%的烧伤动物幸存的两天,众位和多器官衰竭的6个小时。这个模型产生了持续升高和量化参数破坏类似于顺序器官衰竭(SOFA)评分评估。肺、肝脏和肾脏损害幸存燃烧动物被评估的多器官衰竭和血浆炎性细胞因子为众位评估。燃烧动物发达阿里肺PGE2水平的提高,COX2、和MPO活性在6 h后燃烧,紧随其后的是动脉阿宝下降₂和pCO上升₂在24小时。燃烧造成肝损伤动物增加6 h的AST和ALT水平逐步下降超过48小时。急性肾损害也观察到血液pH值的变化,包子,肌酐水平,和肾脏MPO水平在第一次燃烧后6 h。指标属性逐渐减少随着幸存烧伤动物复苏48 h。结果表明,早期干预燃烧造成插件增加了动物生存在延迟液体复苏。这部小说模型将提供一个良好的平台,测试各种治疗药物早期治疗的先生们和燃烧在未来相关的插件。

Parecoxib抗炎作用的阿里和插件进行本研究。类似于其他燃烧研究,循环细胞因子升高后燃烧伤害和达到24小时或48小时31日- - - - - -33]。提出系统性炎症是由局部炎症介质的释放热损伤(34]。在这项研究中,Parecoxib显示抑制组织炎症严重烧伤后6 h,随后降低了众位在48 h。发现1.0毫克/公斤Parecoxib专门减毒阿里6 h后燃烧。此外,作为一个特定的cox - 2抑制剂,Parecoxib剂量依赖性降低的水平体外肺cox - 2和PGE2 6 h和在活的有机体内促炎细胞因子水平48 h。烧伤损伤导致的释放促炎介质引起局部和全身炎症和水肿。导致的死亡率和发病率多终末器官衰竭由于系统性炎症严重烧伤后依然重伤患者死亡的主要原因,肺是第一器官失败(2,3]。烧伤受害者死亡的最常见原因是不直接损害组织,而是来自呼吸衰竭的并发症。Parecoxib广泛采用了欧洲和澳大利亚麻醉和重症监护社区成为第一个肠外COX2特定的非甾体抗炎药,可用于缓解术后疼痛(35,36]。治疗静脉和肌肉急性术后疼痛的Parecoxib成年人几个临床研究的回顾和总结,有效剂量是0.5至0.8毫克/公斤,重量修正(37]。1.0毫克/公斤Parecoxib的剂量,观察到减轻烧伤大鼠ALI和先生们,类似于报道有效剂量,使其成为实用的麻醉和抗炎药理剂对阿里烧伤病人。Parecoxib的抗炎效果是类似的报道burn-injured WT老鼠和PPT-A⁻/⁻小鼠注射P物质(9]。

然而,它也显示,高剂量Parecoxib(10毫克/公斤)造成较高的死亡率比控制燃烧动物。尽管显著降低血浆细胞因子和前列腺素E2水平,高剂量Parecoxib矛盾加剧burn-induced插件。这一发现可以解释为前列腺素E2是一个强有力的血管舒张和血流量的自身调节的控制许多组织包括肺、肝脏和肾(38]。能够很好的证明,前列腺素抑制剂,非甾体抗炎药,肾血流动力学影响基底最小条件,前列腺素水平较低(39,40]。在病理条件下的水消耗、合成前列腺素的刺激血管收缩剂,如血管紧张素ⅱ和去甲肾上腺素(41]。非甾体抗炎药,在这样的条件下,减少组织灌注和加剧潜在器官功能障碍(42,43]。此外,这些燃烧动物药代动力学分析表明,血清Parecoxib峰值浓度中位数达到15分钟后注入和重大变化被观察到的生物利用度和平均停留时间之间的Parecoxib燃烧和nonburn老鼠收到10毫克/公斤Parecoxib而不是动物接收1.0毫克/公斤(数据没有显示)。接收到的数据表明,燃烧动物高剂量Parecoxib降低了肝代谢和药物的肾清除率。

5。结论

插件的病理生理学源自burn-induced先生们广泛研究和调解人的角色控制炎症反应主要是理解。使用抗炎剂抑制burn-induced先生们没有成功,由于复杂的细胞因子网络和多个操作(44- - - - - -46]。目前,没有特定的治疗代理可以减弱众位燃烧伤害。在这项研究中,显示了Parecoxib减轻系统性和肺部炎症没有显著影响其他器官的延迟复苏液体燃烧模型。结果表明Parecoxib可能有可能被使用作为止痛剂和改善烧伤后肺损伤的影响。治疗使用Parecoxib阿里在严重烧伤事故是可能的,但它的负面影响应密切监测。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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