Follistatin减轻滑膜炎和角叉菜胶引起的关节软骨退化

文摘

苯丙酸诺龙是属于TGF的促炎细胞因子β总科。苯丙酸诺龙Follistatin是一种细胞外诱饵受体。表达——卵泡因为苯丙酸诺龙和过分生长在关节软骨,我们假设activin-follistatin信号参与关节炎症和软骨退化的过程。为了验证这个假设,我们检查——卵泡的影响,过分生长在一个carrageenan-induced鼠标关节炎模型。关节内注射角叉菜胶引起的滑膜炎明显缓解——卵泡通过注射前过分生长。巨噬细胞浸润到滑膜是——卵泡的存在过分生长显著降低。此外——卵泡,过分生长抑制角叉菜胶引起的蛋白多糖侵蚀关节软骨。这些数据表明,activin-follistatin信号参与关节炎症和软骨内稳态。——卵泡我们的数据表明,过分生长可能是一个新的治疗目标inflammation-induced关节软骨退化。

1。介绍

骨关节炎(OA)被认为是一种多因素疾病与危险因素如炎症、衰老、更年期、肥胖、遗传背景和关节不稳定(1]。临床表现OA可能包括关节疼痛、肿胀,刚度,摇摇欲坠,锁定的关节,和局部炎症。目前,没有发展,治疗治疗OA和办公自动化的主要治疗策略是基于保守治疗和手术治疗(关节置换)。保守治疗,大多数指南包括建议对肌肉的锻炼与药物增加关节稳定和减轻关节炎症和疼痛(2,3]。例如,2014 OARSI非手术管理指南的膝骨关节炎表明陆地运动(如太极拳),水性运动和力量训练都建议改善膝关节OA的疼痛和身体功能(4]。药理干预,指导方针表明,口服非选择性和COX2-selective非甾体抗炎药(非甾体类抗炎药)以及局部非甾体抗炎药是有条件地建议改善膝关节OA的症状(4]。除了影响关节炎症和缓解疼痛,最近的动物研究表明,一些非甾体抗炎药anticatabolic和凋亡对关节软骨的影响5,6]。这些发现表明,控制关节炎症可能是一个重要的治疗目标,以避免OA进展,提高办公自动化的症状。

在这项研究中,我们检测了抗炎和anticatabolic——卵泡的影响过分生长在carrageenan-induced鼠标关节炎模型。Follistatin是一种细胞外诱饵受体促炎细胞因子、苯丙酸诺龙(抑制素β)[7]。它是一种糖基化的多肽结构与苯丙酸诺龙和最初从卵巢流体分离,它模仿抑制素的作用在促卵泡激素(FSH)的分泌。因为亲和力——卵泡的过分生长激活素高,follistatin被认为中和苯丙酸诺龙几乎不可逆转的行为(7]。

苯丙酸诺龙最初是基于能力与性腺的隔离液体诱导从垂体FSH的分泌。苯丙酸诺龙是人类——或者heterodimeric半胱氨酸蛋白质属于TGF打结β总科。到目前为止,4苯丙酸诺龙家族基因已经被鉴定(抑制素β一个,βB,βC,β(苯丙酸诺龙(E)和3二聚的蛋白质β一个/β一)、苯丙酸诺龙B (βB /βB)和苯丙酸诺龙AB (β一个/βB))作了详细研究8]。随后的分析表明,除了积分生殖生理学、苯丙酸诺龙参与许多生理过程,如胚胎发育、组织内稳态和组织修复(9,10]。此外,最近的报告表明,激活素的释放是参与了急性炎症过程和免疫反应在各种临床上下文如败血症、肝纤维化、急性肺损伤、哮喘、伤口愈合,缺血再灌注损伤、风湿性关节炎11,12]。在急性系统性炎症情况下,苯丙酸诺龙激增后,非常早的时间点的挑战。琼斯等人报道,50μg的脂多糖(LPS)的颈静脉Corriedale母羊增加等离子体激活素水平有限合伙人后一小时内注射(13,14]。的苯丙酸诺龙有限合伙人注射后发生在几乎同一时间或者只是前促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子的关键α和白细胞介素6。重要的是,最近的报告证实,抑制苯丙酸诺龙行动——卵泡的影响过分生长在炎症过程中不同的小鼠模型。——卵泡Dohi等人报道,政府过分生长中和苯丙酸诺龙和缓解症状的作用在小鼠结肠炎模型(15]。哈代等人建议之间的平衡——卵泡激活素A和过分生长的行列式过敏性炎症的严重程度或组织哮喘表型转变(16]。琼斯等人——卵泡表明治疗过分生长改变了促炎细胞因子的表达谱和增加生存后政府的致命剂量的有限合伙人(17]。他们的数据强烈建议的关键角色——卵泡的炎症反应和苯丙酸诺龙过分生长具有显著的治疗可能减少炎性疾病的严重程度。由于表达式——卵泡苯丙酸诺龙和过分生长是在联合组织(12,18——卵泡),我们假设过分生长函数作为联合抗炎细胞因子。

为了验证这个假设,我们检查了重组的影响——卵泡鼠标过分生长蛋白质carrageenan-induced关节炎模型。——卵泡在这项研究中,我们表明,政府过分生长在关节炎小鼠明显减轻滑膜炎症,抑制从关节软骨蛋白多糖的损失。我们的数据表明激活素信号的参与——卵泡关节炎症和过分生长的过程中可能有治疗潜力缓解OA的症状。

2。材料和方法

2.1。动物和材料

动物保健和所有实验动物委员会按照指南东京医疗和牙科大学。C57BL / 6 j小鼠购自东方酵母有限公司有限公司(日本东京)。老鼠被安置在一个12小时的光暗周期,允许食物和水随意。λ卡拉胶是从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,密苏里州)。重组——卵泡鼠标过分生长从研发系统公司购买。(明尼阿波利斯、锰)。老鼠anti-mouse单克隆F4/80抗体购自AbD Serotec(英国牛津大学)。

2.2。Carrageenan-Induced关节炎模型

33雄性老鼠(12个月)是注册在这个研究。小鼠随机分为三组:卡拉胶组(CA),角叉菜胶——卵泡+过分生长(CA +外语教学)组(——卵泡/组),过分生长集团(外语教学,图1(一))。老鼠被吸入5%异氟烷麻醉氧气。创建一个小皮肤切口暴露膝关节(图1 (b))。首先,19个老鼠(14蒋春暄对于费马大定理的CA + FLT和5)——卵泡注射过分生长(25 ng在5μL(生理盐水)在左侧膝关节(图1(一))。注入,汉密尔顿与31-gauge注射器针头。针插入通过横向infrapatellar区域向intercondylar空间深度屈膝股骨的位置(图1 (c))。30分钟后,所有的老鼠在CA和CA +外语教学组注射λ角叉菜胶解决方案(30μg在5μL盐水)进入左膝关节侧缘的髌腱诱发关节炎症。七个老鼠CA和CA +外语教学组织和蒋春暄对于费马大定理5组牺牲在第三天,剩下的小鼠在每组()牺牲注入(图后14天1(一))。右膝盖保持完整的内部控制。

2.3。膝关节的组织学分析

左膝关节解剖,固定在4% PFA(多聚甲醛;Sigma-Aldrich、钼)固定角度(30度),脱钙20% EDTA(乙二胺四乙酸在PBS, pH值7.4),在石蜡和嵌入。五μ米厚的矢状部分内侧负重区域都准备好了,和部分相当于从每个鼠标位置选择生长板的形状和进一步的分析研究。每个部分是沾safranin-O /快速绿色或苏木精和伊红())的组织学评估软骨变性和关节炎症。我们分析了两个其他部分100μ米之外(在内侧和外侧两方面)的分析部分鼠标和观察到相似的结果(数据没有显示)。

评估早期关节软骨退化,这是表示通过从关节软骨蛋白多糖的损失,我们采用半定量的评分系统与小科尔斯等人所描述的修改中描述(修改后的高斯评分(高斯et al .,关节炎和风湿病,2010))[19]。组织学得分的股骨和胫骨关节软骨进行评估和总分之间的比较两组在每个时间点。

修改后的高斯评分(高斯et al .,关节炎和风湿病,2010)(19](1)关节软骨结构如下:0表示正常;1表示一些表面不规则,没有颤动;2表示严重的表面不规则和波动;3表明颤,石穴,或软骨损失到表面的区域;4表明颤,石穴,或软骨损失到中间地带。(2)表层形态如下:0表示光滑;1表示一些小的违规行为;2表示适度粗糙或放大;3表示严重肿胀,细胞渗透。(3)Pericellular safranin-O染色的损失如下:0表示没有pericellular染色的损失;1表示蛋白多糖损失不到30%的关节面;2表明蛋白多糖损失在30%和60%之间的关节面;3表明蛋白多糖损失在60%以上的关节面。

滑膜炎症的严重程度是评价根据布鲁姆所描述的滑膜炎评分系统等。总结了(骨关节炎滑膜炎评分(布鲁姆et al ., 2004年和软骨)))(20.]。炎症细胞被歧视基于他们的形态。滑膜炎的分数表示的四个不同的区域在膝关节用图表示2 (c)(上半部分)。

骨关节炎滑膜炎评分(布鲁姆et al ., cartilge, 2004) (20.]0表示没有变化相比,正常关节;1显示滑膜内膜增厚和一些大量炎性细胞;2显示增厚的滑膜衬里和中间大量炎性细胞;3表示深刻的增厚的滑膜衬里(超过四个细胞层)和最大观察大量炎症细胞。

2.4。免疫组织化学分析巨噬细胞浸润到滑膜

小鼠巨噬细胞特定F4/80染色进行描述的布鲁姆et al。21]。与PBS,部分deparaffinized,冲洗,然后孵化3% H₂O₂在甲醇室温下30分钟取消激活内源性过氧化物酶。阻塞后与正常兔血清(向量实验室,CA) 30分钟,部分与鼠孵化anti-mouse单克隆抗体(1:2000稀释)F4/80一夜之间在4°C。与PBS 0.1%渐变20广泛的洗涤后,信号被VECTASTAIN ABC可视化工具包(向量实验室,CA)。F4/80-positive巨噬细胞浸润的程度为滑膜,代表滑膜炎的严重程度得分是所描述的威利斯et al。(F4/80评分(威利斯et al .,乔纳森,2012))[22]。分数表示为滑膜的共有四个不同的区域(浅层和深层suprapatellar或infrapatellar地区)中描述的人物2 (f)。

F4/80评分(威利斯et al .,乔纳森,2012)(22]0表示没有染色;1表示最小的几个隐约阳性细胞;2表明分散单一阳性细胞;3显示的两个或两个以上的阳性细胞;4显示更大的集群的阳性细胞,多病灶的合并。

2.5。统计分析

使用Mann-Whitney进行了统计分析测试和值小于0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。Follistatin减轻滑膜炎症角叉菜胶引起的

因为据报道,关节内注射角叉菜胶发起一个本地化的滑膜炎症反应导致关节软骨变性(23),我们检测了抗炎作用——卵泡的过分生长在注射角叉菜胶后第三天。如图2(一个)、单关节内注射角叉菜胶诱发滑膜增生和增加滑膜细胞结构的第三天。布鲁姆的滑膜炎的分数表明,卡拉胶,显著提高滑膜炎(图2 (c)中间面板)。有趣的是,注射前——卵泡的过分生长显著降低滑膜炎症细胞的浸润,减轻滑膜炎,尽管滑膜纤维变化仍在观察(图2(一个))。这些注射角叉菜胶所致急性炎症反应几乎是淬火在14天后卡拉胶的挑战(数字2 (b)和2 (c)较低的面板)。

进一步阐明——卵泡的生理角色过分生长在滑膜炎症减轻,我们分析后巨噬细胞浸润角叉菜胶的挑战。如数据所示2 (d)和2 (e),大量F4/80-positive巨噬细胞迁移到表面和深地区滑膜卡拉胶后第三天的挑战。相比之下,预培养——卵泡与过分生长大大降低滑膜巨噬细胞聚集在这两个地区。这些影响是特定于卡拉胶的挑战后第三天我们没有观察到任何重大变更控制之间的巨噬细胞浸润,CA,蒋春暄对于费马大定理和CA +组14天(数字2 (d)- - - - - -2 (f))。

3.2。Follistatin减轻角叉菜胶引起的关节软骨退化

先前报道(23),单关节内注射角叉菜胶降低股骨和胫骨关节软骨蛋白多糖含量在第三天,safranin-O可染性降低(图所示3(一个))相比,控制和CA组。修改Coles得分显著表明,关节内注射角叉菜胶引起的关节软骨变性在这个时间点(图3 (b))。然而,我们没有观察到任何关节表面结构发生重大变化,如裂缝的形成,增加了细胞结构,肥厚性关节软骨细胞的分化在这个阶段(图3(一个))。有趣的是,注射前——卵泡的过分生长保存safranin-O可染性和改进修改后的高斯得分几乎相同级别的控制(数字3(一个)和3 (b))。Follistatin本身似乎并没有对蛋白多糖代谢的影响因为没有观察到明显的组织学改变蒋春暄对于费马大定理之间的控制和组织(图3(一个))。

卡拉胶后14天,挑战,safranin-O可染性逆转的控制水平CA集团和我们没有观察到任何重大变更之间的关节表面结构控制,CA,蒋春暄对于费马大定理和CA +组(数字4(一)和4 (b))。

4所示。讨论

——卵泡在这项研究中,我们表明,过分生长显著缓解carrageenan-induced滑膜炎症和关节软骨退化。详细的组织学分析表明,注射前——卵泡的过分生长显著降低巨噬细胞浸润到滑膜和保护关节软骨蛋白聚糖侵蚀注射角叉菜胶后在第三天。我们的数据——卵泡建议潜在的过分生长作为新型抗炎和anticatabolic药物治疗OA。

卡拉胶是一种从海藻中提取硫酸化粘多糖角叉菜属仕达屋优先计划。和杉藻属spp,俗称爱尔兰苔藓或角叉菜苔藓从红色苏格兰海藻(24]。它非凡的能力闻名刺激由强烈的炎症巨噬细胞聚集和成纤维细胞的增殖(25,26]。卡拉胶的分子行动是由家族成员先天免疫受体,如TLR2和TLR4 (toll样受体2和4)。TLR2和TLR4表达广泛的哺乳动物细胞包括上皮/内皮细胞和免疫相关细胞如单核细胞、巨噬细胞和t细胞(27,28]。在识别同源的配体,通常形成人类——或者形成和激活细胞内信号通过招聘的不同组合TIR-domain-containing适配器蛋白质。这些适配器分子的主要组件包括MyD88(88)骨髓分化因素和MAL / TIRAP (MyD88-adaptor-like) [29日]。MyD88之间的交互和伊拉克共和国(摘要意思相关的受体激酶)诱发高分子复合物的形成,最终影响TAK1 (TGFβ活化激酶1)和NF导致激活κB,关键角色的各种细胞因子和趋化因子,如摘要意思的感应β、白细胞介素6、IL8在不同细胞类型(30.]。

Carrageenan-induced关节炎是一种行之有效的实验动物模型探讨inflammation-mediated关节软骨退化在啮齿动物和兔子31日]。据报道,单关节内注射角叉菜胶发起一个本地化的滑膜炎症反应,由滑膜增生和显示巨噬细胞积累,并减少蛋白多糖含量和的速度新创关节软骨中蛋白多糖合成(23]。虽然没有完全阐明,TLR-interleukin轴可能参与的过程中关节炎症和角叉菜胶引起的软骨退化,因为滑膜细胞也表达TLR2和TLR4的表达水平增加在RA滑膜(类风湿性关节炎)32]。

据报道,激活素水平激增的早期炎症反应期间,这几乎是同时或稍前促炎细胞因子肿瘤坏死因子的诱导α和白细胞介素6 (13,14]。虽然没有证据证明的直接参与苯丙酸诺龙upregulation的促炎细胞因子和趋化因子诱导的TLR信号,我们认为很有可能,因为以前的研究报道,激活素释放后有限合伙人暴露显著抑制小鼠缺乏MyD88——卵泡,过分生长明显抑制血清TNF的激增α摘要意思,β有限合伙人的挑战后,白细胞介素6小鼠(17]。我们推测,我们的数据与这些发现由于我们的滑膜炎得分显著改善CA +外语教学小组第三天相比,在CA集团(图2 (c))。

有趣的是,滑膜纤维化还观察到在CA +外语教学(图组2(一个)),而F4/80-positive巨噬细胞浸润到滑膜明显抑制在第三天(图2 (d))。滑膜纤维化是一个主要的贡献者在OA关节刚度和TGFβ被认为在发病中发挥核心作用,这个过程的持久性。塞其TLR4-MyD88-NF等人报道κ增强了TGF B依赖途径β信号的差别通过对这些小鹿斑比(BMP和苯丙酸诺龙膜结合抑制剂),TGF pseudoreceptorβ/ BMP家族分子[33]。目前还不清楚如果激活素信号负导致滑膜纤维化的过程。我们——卵泡数据表明,过分生长可能干扰TLR4-MyD88-NFκB依赖途径促炎细胞因子表达式,但不得参与TLR-Bambi-TGFβ途径。

在这项研究中,我们还展示了——卵泡,过分生长显著抑制角叉菜胶引起的蛋白多糖侵蚀。积累的数据表明,软骨基质降解酶如ADAMTSs和基质金属蛋白酶是由促炎细胞因子如摘要意思β。田等人报道,ADAMTS4表达髓核细胞(NP)被摘要意思增强β通过MAPK和NFκB激活(34]。Kataoka等人报道,ADAMTS4表达synoviocytes被摘要意思增强β这对p38MAPK upregulation逆转了合成抑制剂(SB239063)和物(SP600125) [35]。松下等人报道,摘要意思β诱导MMP1、MMP2、MMP9, MMP13 ADAMTS5人类软骨细胞(36]。我们的数据表明,chondroprotective——卵泡的影响过分生长的差别也可能通过对这些TLR-MyD88-NFκB-IL1β信号通路。

苯丙酸诺龙调节TLR-MyD88-NF的分子机制κB信号途径仍不清楚。最近的一些出版物报道负面相声TGF之间β/ BMP和TLR-MyD88-NFκB信号通路。李等人报道,K48-linked polyubiquitination和退化的MyD88被TGF诱导β,这是由Smad6-specific招聘蓝精灵E3连接(37]。黄等人报道,TLR4 NF的依赖κB激活抑制BMP2-induced磷酸化Smad1/5/8 [38]。根据我们的研究,我们推测,信号由苯丙酸诺龙可能积极调节TLR-MyD88-NFκB共同依赖的促炎细胞因子的表达。进一步的研究需要阐明的分子机制——卵泡苯丙酸诺龙/过分生长的信号调节关节炎症和关节软骨的新陈代谢。

——卵泡在总结中,我们表明,过分生长显著减轻滑膜炎症和角叉菜胶引起的关节软骨退化。我们期望——卵泡,过分生长或其他细胞外激活素阻断试剂如ActRIIa-Fc和ActRIIb-Fc可以利用作为inflammation-mediated关节软骨变性的有效抑制剂。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究支持的日本社会科学,促进全球卓越中心(GCOE)计划,国际研究牙齿和骨骼疾病,分子科学中心和工程实现的再生医学教育部,文化,体育,科学和技术(下边了),日本。作者感谢女士Miyoko Ojima和女士和泉中川的大力支持和建议的组织学和immunohistological分析研究。

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