乙型和丙型肝炎肝移植后免疫反应的矛盾

摘要

乙肝和丙肝通常发展为失代偿性肝硬化，需要原位肝移植(OLT)。肝移植后，乙肝复发通过乙肝免疫球蛋白(HBIG)和核酸(t)ide类似物的联合治疗得到临床控制。另一种方法是使用乙肝病毒包膜抗原疫苗诱导自身产生抗乙肝病毒抗体。非乙肝病毒携带者如急性感染肝衰竭或接受乙肝病毒自限性供体肝脏的患者是很好的候选者。对于慢性HBV携带者患者，成功的应答只能在特定的患者中实现，例如那些接受实验性减少免疫抑制方案治疗或接受抗HBV适应性记忆携带供体肝脏治疗的患者。丙型肝炎病毒(HCV)再感染移植肝的比率为>90%。HCV再感染患者的肝炎表现出不同的严重程度，从轻度缓慢进展到重度迅速进展，可能与不同的适应性免疫反应有关。超过一半的患者需要干扰素治疗，尽管成功率很低，并且有白细胞减少和排斥的风险。管理免疫应答在控制丙型肝炎复发中具有重要作用。本研究旨在综述olt后乙肝和丙型肝炎的适应性免疫应答。

1.导言

乙型肝炎病毒(HBV)感染和丙型肝炎病毒(HCV)感染是终末期肝病需要原位肝移植(OLT)的主要原因。然而，两种类型的肝炎的肝移植后过程是非常不同的。olt后的乙肝复发率为>80%，无任何预防，而>90%的复发感染可通过乙肝免疫球蛋白(HBIG)和核酸(t)ide类似物(NAs)的组合控制[1].非OLT慢性乙型肝炎患者使用抗病毒增殖NA药物治疗，长期控制率>90%，副作用极小。首个商用NA，拉米夫定（LAM），产生了快速明确的短期抗病毒反应，但15–20%的患者每年都会出现耐药病毒复发，其中70%的患者在5年后复发[2]．少于3%的接受恩替卡韦(ETV)或替诺福韦(TDF)等新型NAs治疗的患者出现耐药病毒;这些新型NAs被接受为一线和长期治疗[3.，4]．

在OLT后，超过一半的患者会再次感染。一旦这些患者再次感染，就很难根除病毒[5]．

控制HBV病毒复发的机制是通过NAs和HBIG联合作为被动免疫预防的直接病毒复制控制[6]．由于HBIG联合治疗具有重要作用，b细胞相关的适应性免疫应答似乎在OLT后对HBV的控制中发挥作用。然而，由于hbv诱导的肝炎以t细胞免疫应答为特征，B细胞和t细胞适应性免疫应答都有重要作用[7].当对患者进行乙肝疫苗主动免疫时，可获得HBV特异性和非HBV特异性免疫应答。

HCV复感染>90%的患者，其中超过一半的患者发展为慢性肝炎，需要基于干扰素(IFN-)的抗病毒治疗[8]．非olt慢性丙型肝炎患者已接受基于ifn的免疫反应相关治疗。最近，聚乙二醇化IFN (Peg-IFN)已与利巴韦林联合使用，最近，与靶向HCV非结构蛋白(NS) 3/4A蛋白酶的直接作用抗病毒药物(DAA)的加入[9]．单一Peg-IFN导致只有30%的患者经历持续病毒应答(SVR)，即IFN结束后24周以上无法检测到HCV-RNA [10]这表明99%以上的病毒根除率，而聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合使用可产生50%的SVR[10，11]．Peg-IFN +利巴韦林和特拉普韦或西美普韦导致基因1型患者>80% SVR，这是更难治疗的HCV基因型[12]．全口服无干扰素方案有望在不久的将来上市[13]．

丙型肝炎相关肝硬化是OLT的常见指征[14]．然而，几乎所有的肝移植后患者HCV持续存在。移植后再感染普遍存在[15]，导致高滴度HCV病毒血症，约20%的患者在移植后5年内发生肝硬化，50%的患者在移植后10年内发生肝硬化[16]．因此，肝移植后HCV感染与未移植的慢性丙型肝炎(CHC)完全不同。然而，肝移植后hcv诱导肝损伤加速的机制尚不清楚。有几个因素似乎与丙肝复发的风险有关，特别是与病毒和免疫反应有关的因素。免疫抑制治疗可能是肝移植后丙肝相关肝炎严重加速病程的原因[16，17]特别是，大剂量类固醇、免疫抑制药物组合、强有力的诱导治疗和急性排斥反应会恶化患者的预后[18]．丙型肝炎相关疾病的病理反映了对病毒感染的肝细胞的免疫反应[7]．在olt后，免疫抑制药物肯定会影响临床过程。以干扰素为基础的治疗的效果仅限于30-50%的患者，尤其是olt后患者的效果更差，而且也有可能引起致命的慢性排斥反应，应该避免[19]．

在这篇综述中，我们总结了HBV和hcv相关性肝炎的异常免疫系统，以及这些疾病在OLT后的变化。

2.非OLT HBV和HCV相关肝炎的免疫机制

2.1.HBV相关肝炎的免疫机制

在感染患者一次后，即使患者通过血清清除HBV包膜抗原（乙型肝炎表面抗原，HBsAg）和出现HBs抗体（HBsAg）达到临床治愈状态，HBV仍会在患者的余生中持续存在[20.]．在控制病毒复制方面，免疫功能已经被证实是重要的，因为癌症化疗或器官移植的免疫抑制治疗即使在HBsAg阴性且HBsAb临床治愈阳性的患者和器官移植受者中，也会诱发病毒复制[21，22]HBV是一种包膜DNA病毒，包含一个松弛的环状DNA基因组，该基因组转化为共价闭合环状（CCC）DNA，作为微染色体持续存在于感染细胞的细胞核中[23]．

自然杀伤(NK)细胞的先天免疫调制器工作诱发microbial-infected细胞的死亡,并有很强的细胞毒性的生产活动和高水平的某些细胞因子和趋化因子的一个举措组织相容性复合体(MHC)限制的方式不同于T细胞和B细胞(24]．HBV感染后，NK细胞迁移到肝脏，其在脾脏和骨髓中的数量减少，表明NK细胞从这些器官募集[24]由于肝细胞通常很少表达MHC I类，在病毒在肝细胞中复制后MHC I类表达上调之前，NK细胞可能在早期防御HBV感染中发挥更重要的作用[25]．

抗原提呈细胞(APCs)，如库普弗细胞(肝脏内的巨噬细胞)和树突状细胞，在介导先天到适应性免疫反应中具有重要作用[26]当HBV暴露时，Kupffer细胞或巨噬细胞以免疫刺激和免疫调节方式发挥作用。添加HBV颗粒和HBsAg可诱导产生促炎细胞因子白细胞介素-（IL-）1β，IL-6，CXCL-8和肿瘤坏死因子（TNF）-α由人类CD68⁺巨噬细胞通过NF-富集κB(活化B细胞的核因子-轻链增强子)活化[27]．然而，另一项研究报道，免疫调节细胞因子转化生长因子- (TGF-)没有产生这种细胞因子。β生产(28]．免疫系统通过激活枯ffer细胞来消灭HBV，而HBV通过逃避枯ffer细胞相关途径来减少炎症途径，改变环境有利于生存。用HBsAg或HBV病毒粒预处理非实质细胞，包括Kupffer细胞，可消除toll样受体- (TLR-)相关的抗病毒反应，如IFN-β干扰素刺激基因(ISG)或NF-κB.在活动性乙型肝炎患者的肝脏活检标本中，Kupffer细胞被发现具有较高的免疫调节分子半乳糖凝集素-9的表达[29]．枯ffer细胞聚集在受损的肝脏位点周围，产生几种细胞毒性和纤维化进展相关分子[30.]然而，它们在清除凋亡肝细胞方面也有重要作用，凋亡肝细胞可作为炎症诱饵，而枯否细胞的耗竭可导致肝炎恶化[31，32]．枯否细胞在其周围环境中具有促炎和抗炎、促纤维化和抗纤维化的功能。肝炎状态和Kupffer细胞极性都是了解hbv相关肝炎的免疫学发病机制所必需的。

强HBV-specific CD8⁺t细胞反应已被证明与急性感染期间的病毒和肝炎控制相关[33]．在慢性感染患者中，hbv特异性CD8⁺t细胞反应弱且发生频率低，而低病毒载量患者表现出多特异性强反应[34]．CD8靶向的抗原决定簇⁺T细胞已经在HLA-A和-B限制性表位中进行了深入分析，因为这些被认为具有抗病毒作用[35，36]然而，最近发现的一种HLA-C限制性表位也具有临床影响，是生活在东南亚患者中特别常见的等位基因[37]．人们提出了几个因素来解释这种现象。在HBV-specific CD8⁺T细胞、促凋亡蛋白bcl2相互作用介质(BIM)上调，naïve T细胞表型如CD45RA、CD27、CD28、CCR7高表达，免疫调节分子如程序性死亡-1 (PD-1)、细胞毒性淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3 (TIM-3)也高表达[29，38- - - - - -41]．为了阻止这种免疫调节衰竭分子而进行的几个实验试验显示，这些免疫调节条件发生了逆转[41，42]．

和CD8类似⁺T细胞CD4⁺在后来发展为慢性肝炎的患者中，也发现T细胞在感染的急性期表现出较低的反应[43]．CD4⁺研究发现，与之后在慢性肝炎患者中观察到的t细胞反应相比，康复患者的t细胞反应更频繁、更强、更多特异性[40].IFN-γ对HBV核心产生抗病毒的Th1反应已被揭示在已解决感染的患者中更强，甚至在感染数年后[44]．

体液免疫反应已被认为是了解急性和慢性乙型肝炎临床过程的一个途径[45]．该抗体对病毒结构抗原如核心抗原(HBcAg)和包膜抗原(HBsAg)有反应。抗hbcag IgM抗体(IgM- hbcab)是公认的最早也是最具诊断价值的急性感染标志物。抗hbc IgG抗体(IgG- hbcab)在急性感染期间产生，并在患者生命周期内保持阳性[46]．乙肝表面抗原在感染急性期出现在血清中，并在患者出现慢性乙型肝炎时保留，而在经历急性自限性过程的患者中，乙肝表面抗原可被清除。抗hbs抗体(HBsAb)是一种被认为具有较低病毒和疾病活性的病毒中和抗体。慢性感染中抗hbs的缺乏可归因于B细胞选择性衰竭和分泌IL-10的免疫调节B细胞扩张[45，46]．

２.２.hcv相关性肝炎的免疫机制

由于HCV不是一种细胞病变病毒，免疫反应在慢性肝炎的发展中起着核心作用（图1）1） ［47，48]．先天抗病毒反应构成了对抗感染病毒的第一线防御系统。丙型肝炎病毒使一些先天抗病毒系统失效，以逃避免疫压力[48].缺乏针对HCV的强大Th1型辅助性T细胞反应和细胞毒性T细胞反应导致慢性感染该病毒[49- - - - - -51]．高强度、广泛、多功能和持续的t细胞反应与自发恢复相关[35，49，52]，但这些反应与干扰素诱导的病毒清除无关[53]．

NK细胞在慢性丙型肝炎中的作用尚不完全清楚。然而，由于NK细胞是抗HCV的第一个免疫细胞壁，已经发现了很多证据。一种nk细胞激活和抑制受体基因多态性已被发现在HCV感染过程中发挥作用[54，55].如果-α是慢性丙型肝炎的基础治疗方法，产生ifn的NK细胞被定义为关键的免疫细胞。NK细胞可产生IFN-α干扰素-γ，及肿瘤坏死因子-α并诱导树突状细胞激活并支持固有的适应性免疫反应桥接[56]．NK细胞也能裂解hcv感染的肝细胞、T细胞和APCs，并调节免疫反应[57]然而，HCV本身已被揭示在NK细胞功能的潜在抑制中起作用，导致慢性肝炎[58]．

抗原提呈细胞，如库普弗细胞、巨噬细胞或树突状细胞(dc)在暴露于HCV时表现为免疫刺激和免疫调节方式，如HBV [26]．在慢性丙型肝炎患者中，Kupffer细胞作为CD163和CD33的高表达标志物增加并被激活[59，60]．在体外分析显示，HCV核心和ns3影响的Kupffer细胞分泌IL-1等促炎细胞因子βIL-6和TNF-α以及免疫抑制细胞因子IL-10 [61]．促炎细胞因子释放可能解释慢性丙型肝炎的诱导和持续炎症，而免疫抑制细胞因子释放解释hcv感染的肝细胞难以根除。HCV对Kupffer细胞炎症信号的直接影响已被揭示为上调免疫调节分子PD-L1 [62]．可能，丙型肝炎病毒干扰了库普弗细胞相关的抗病毒活性，但诱导足够强的炎症细胞因子导致慢性炎症。Kupffer细胞对肝纤维化进展的影响与HBV感染类似。Kupffer细胞聚集在炎症灶周围，表达颗粒酶B、穿孔素和活性氧等细胞毒分子，诱导炎症和纤维化[63]．

dc至少有两个子集。髓系树突状细胞(Myeloid DCs, mDCs)在刺激下产生大量IL-12，而浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid DCs, pDCs)产生大量IFN-α在病毒感染中[64].据报道，慢性支气管炎患者的DC功能普遍受损[65- - - - - -68]然而，一些报告表明，CHC患者的DC功能并未受损，这一结果相互矛盾[69- - - - - -73]．这些报告大多是关于千年发展目标的研究;然而，据报道，pdc也因凋亡增加而功能受损和减少[74]由于患者的培养条件和慢性肝炎条件可能会改变免疫细胞的表型，因此在慢性HCV感染期间DC的功能差异仍然存在争议。在体外据报道，转染或添加HCV蛋白如核心、NS3或NS4会导致DC功能降低[75]．因为缺少在体外对于HCV培养系统，这些实验结果也有争议。随着最近感染细胞培养产生的HCV的建立，pDC功能受损已被揭示[64]．

体液免疫应答在清除丙型肝炎病毒中的作用尚不清楚。在病毒清除后，尽管存在持续的T细胞应答，但大多数抗体滴度下降[35].即使在慢性丙型肝炎患者中也可检测到中和抗体反应[76]．反应的靶点位于包膜蛋白E1和E2及其周围，以及E2氨基端附近的高变区[77]．中和表位已被广泛的糖基化和被脂滴覆盖的病毒粒子所掩盖，可能不能有效地靶向[78，79]．此外，由于HCV的RNA依赖RNA聚合酶缺乏校对活性，HCV-RNA很容易发生突变，逃避宿主的免疫压力[80].尽管20–30%的感染患者从感染中恢复，并具有强大的T细胞反应记忆和可能的中和抗体B细胞反应，但他们可能再次感染病毒，这表明在生产疾病控制疫苗方面存在困难[81]．

强大的丙肝病毒的CD4⁺t细胞、CD8⁺t细胞应答在感染已消退的HCV患者中表现明显，而在慢性丙型肝炎患者中则减弱[7]．为了识别病毒感染的肝细胞或apc，病毒表位必须在MHC上表达。干扰素上调MHC I类表达;然而，复制HCV-RNA会减少这种表达[82]．干扰素在病毒感染早期从NK细胞和dc中释放出来，在根除HCV方面发挥重要作用，因为它是治疗HCV的关键药物[83]．HCV对MHC表达的干扰一定是CHC患者CD8降低的原因之一⁺t细胞反应。

最近的注意力集中在调节性T细胞（Treg）及其对CHC的贡献上。它们的免疫抑制机制取决于细胞间的接触和免疫抑制细胞因子的分泌[84]表达CD18和表达CD49b的1型调节性T（Tr1）细胞的一个Treg亚群也引起了关注[85]，因为它们产生大量的免疫抑制细胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制1型和2型辅助反应[86]．treg和Tr1细胞可能通过抑制HCV特异性t细胞反应促进HCV持续存在[87- - - - - -89].慢性支气管炎患者的Treg频率和活性明显高于已获得病毒清除的患者[90].最近发现的T细胞调节分子如PD-1、2B4和TIM-3在肝内HCV特异性CD8 T细胞中共表达，表明HCV诱导的T细胞功能衰竭抑制病毒根除[91]．

强烈的先天性和适应性免疫反应负责清除HCV;然而，病毒本身会影响免疫系统的许多部位，有效地改善抗病毒免疫功能。要控制NK细胞，Kupffer细胞、B细胞或T细胞可能会很困难，因为它们在不同的CHC条件下有不同的作用方式。

3.肝移植术后HBV复发控制中的免疫反应

３．１．用核苷类似物和乙肝免疫球蛋白控制olt后乙肝病毒的概述

1993年欧洲的一项多中心研究确定了olt后HBV复发的风险[92]．对HBV不耐受的急性肝衰竭患者的风险较低。然而，肝硬化患者的复发率，特别是肝移植时血清HBV-DNA含量高的患者，为>80% [92].由于免疫系统受到类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂的抑制，复发性乙型肝炎会产生严重的肝炎，并有很高的致死性肝衰竭发生率。然而，目前使用NA联合长期HBIG的方案已导致HBV复发控制率超过90%[1]．

1998年首次进行了长期HBIG联合第一代NA拉米夫定(LAM)的试验。每个月给HBIG和LAM使所有患者在OLT后存活1年，无血清HBV-DNA阳性[93]．随后的报道也描述了这种组合成功控制乙肝复发[94]．表中总结了控制olt后HBV复发的历史进展1．由于在进行OLT前HBV- dna阳性的患者日后更有可能出现HBV复发，建议维持抗- hbs抗体滴度>500 IU/L。如果在OLT前HBV-DNA为阴性，无论是否加LAM，抗hbs抗体滴度均可降至100 - 150iu /L。从节约成本的角度来看，随着临床数据的积累，HBIG剂量要求得以降低[95- - - - - -97]．目前，只有当抗- hbs抗体滴度低于目标水平时，才需要实施HBIG。一些报告表明，HBIG只需要短期的给药时间，可以在OLT后几个月停药[98]。如果肝移植时HBV-DNA呈阴性，则肝移植后几个月可停用HBIG。对于在肝炎发展前不久感染病毒的急性肝衰竭患者，也可停用HBIG。当然，严格监测HBV-DNA和HBV表面抗原（HBsAg）滴度应在患者的整个生命周期内持续。

联合用药对乙肝病毒再激活的保护机制尚不明确。cccDNA集体是编码病毒结构和NS蛋白的HBV信使RNA转录本的转录模板以及用于逆转录和病毒基因组合成的基因组前RNA模板[5]．NAs抑制前基因组RNA的逆转录，导致血清HBV-DNA的快速下降，但不能消除cccDNA库[99]．HBIG含有抗HBsAg的高滴度抗体，HBsAg是HBV病毒粒子包膜的主要成分。

HBIG阻止HBV传播的可能机制是，它通过免疫复合物形成中和循环病毒，通过阻断假定的HBV受体保护幼稚肝细胞免受肝外部位释放的HBV，或抗HBs抗体内化到肝细胞中，与HBsAg相互作用，并抑制HBsAg细胞分泌[One hundred.]．保护naïve肝细胞免受HBV感染可能是困难的，因为最近的研究显示，即使是控制良好的患者，在肝内HBV- dna中也有50%可检测到[5]．从被感染细胞释放的HBV病毒粒子可能被抗hbs抗体阻断。在一个在体外实验发现，即使在抗体从细胞培养上清液中去除后，内化抗体仍可诱导细胞内病毒颗粒的积累[101]．

一些新的NAs，如阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦(TDF)已经商业化[102]．由于存在产生耐药性的风险，已不再推荐LAM作为乙型肝炎的一线治疗药物。目前推荐的一线药物是ETV和TDF，它们导致耐药性的出现非常低[3.，4]．这种新型的NAs在与HBIG联合使用时非常有效，即使在短时间内，在olt后的HBV控制[103- - - - - -109]．由于低耐药性和ETV和TDF或NAs组合引发的强大抗病毒反应，一些机构已经开发出成功的无hbig协议，如果在OLT时HBV-DNA滴度足够低[103，110]．

由于强NAs在HBV控制中非常有效，因此不给予免疫细胞相关治疗，尽管乙肝感染是一种免疫介导的疾病[1]．

3.2.获得HBV疫苗抗HBs抗体应答的适应性免疫系统

对肝移植后受者进行乙肝疫苗主动免疫的做法正在出现。对于一个成功的疫苗反应，免疫系统有重要的作用。大多数研究报告，即使是两倍浓度的疫苗或延长注射时间，应答率也很低(见表)2） ［111- - - - - -115]．非乙肝病毒携带者(如因性传播而出现急性肝功能衰竭的成年患者和抗- hbc抗体阳性供体肝脏的非慢性乙肝病毒携带者)是很好的疫苗接种候选者[112，116- - - - - -121]．急性乙型肝炎病毒感染患者接受OLT后，抗- hbs抗体往往呈阳性，甚至在OLT之前，就有强大的免疫应答。这类患者应该对疫苗接种反应良好，因为他们不像慢性携带者那样对乙肝病毒产生耐受性。然而，一些乙肝病毒携带者对疫苗接种作出了反应。

由于非携带者对HBV疫苗接种反应良好，即使在使用泼尼松龙和钙调神经磷酸酶抑制剂的情况下，免疫耐受也有望在这一过程中发挥重要作用。在非OLT HBV患者中，分析显示HBsAg阳性新生儿具有更高的调节性T细胞频率和功能失调的CD8 T细胞，这代表免疫耐受语言状态[122]．然而，另一份报告分析了乙型肝炎抗原阳性的年轻携带者和老年活动性肝炎患者的免疫学特征，发现外周血t细胞促炎细胞因子和hbv特异性IFN-的产生能力相当γ反应(123]这些发现表明，如果调节性T细胞功能减弱，耐受性携带者可以与HBV抗原发生反应，并对HBV疫苗接种表现出积极的免疫力。OLT后对新的NAs有良好的反应，HBV-DNA甚至在肝脏中减少，这可能恢复压缩的HBV特异性T细胞与HBV反应。

慢性HBV携带者接受者，包括OLT中HBV- dna阳性的患者，对含hbs抗原的疫苗反应不佳，应答率大多<30% [114，115，119，124，125]．Tahara等人报道了64.7%的免疫抑制治疗阳性反应[118]．采用细胞内羧基荧光素二乙酸琥珀酰亚胺酯(CFSE-)标记技术，通过混合淋巴细胞反应(MLR)检测抗供体和抗第三方同种异体刺激的免疫状态。“第三方”是指与患者血型相同的健康志愿者。以自体淋巴细胞、供体淋巴细胞和第三方淋巴细胞作为刺激细胞，受体淋巴细胞作为MLR反应细胞。研究人员尽量减少免疫抑制，直到供体淋巴细胞没有自体淋巴细胞的反应，但第三方淋巴细胞显示阳性反应。研究人员发现，在表现出供者特异性MLR低反应的患者中，疫苗接种是成功的，对第三方刺激的反应维持良好。这种疫苗在对供者和第三方都表现出低反应的患者中没有成功。这些结果鼓舞人心，即使是免疫耐受的肝硬化患者，在低免疫抑制方案下，也可以在肝移植后使用HBV疫苗。

另一个重复接种疫苗的方案导致40%的OLT后肝硬化患者免疫成功[117]．良好应答者的献血者为受赠者的配偶，且在捐献前具有较高的抗hbs抗体滴度。高滴度抗- hbs抗体的配偶可能在婚后被受体感染乙肝病毒，导致抗- hbs抗体升高。这些捐献者的免疫系统不应产生对病毒的耐受性[126]可实现HBV特异性免疫应答的过继免疫转移[127]．

为了成功地将免疫记忆传递给受体，献血者的抗hbs抗体滴度应较高。Luo等人的研究表明，献血者的高抗hbs抗体滴度(>1000 IU/L)对过继移植至关重要[128]．这些结果表明，候选活体供体的olt前乙肝疫苗接种可能有助于改善肝硬化受者的olt后疫苗应答。几种实验性佐剂疫苗也进行了试验，成功率高达44.8% [111，119，129]．

疫苗的反应取决于受体和供体对病毒的免疫耐受性。肝脏是腹部最大的免疫器官;因此，它在免疫反应中起着关键作用。多个非造血肝细胞群体，包括窦状内皮细胞、位于内皮下间隙的星状细胞和肝实质细胞，可以作为APCs [130]移植肝的病毒特异性免疫能力可能克服慢性HBV携带者对病毒的一般免疫耐受。

３．３．在接受抗hbc抗体阳性供体肝脏的HBV Naïve受者中，适应性免疫系统获得抗hbs抗体应答的HBV疫苗

由于供体器官短缺是一个普遍的问题，抗-HBc阳性的健康携带者可以作为候选供体。就上述疫苗接种方案而言，接受抗-HBc抗体阳性供体肝脏的非HBV相关患者表现相当好。肝移植后肝移植的发病率新创无预防措施的抗- hbc抗体阳性献血者中发生乙型肝炎的比例很高(33-100%)[22，131，132]这些HBV天真的患者是HBV疫苗的良好候选者，因为50-80%的患者反应良好[112，120，121]．如果患者在接受OLT之前有足够的时间，也可以接种预OLT疫苗。在实施普及疫苗接种计划的国家，接种者可能已经有抗hbs抗体，并可在进行OLT之前通过额外接种来提高抗体水平，结果78%的预期接种者具有高滴度的抗hbs抗体(>1000 IU/L) [133]．在儿童患者中，观察到接种反应良好，接受OLT时抗hbs滴度较高，接种时他克莫司水平较低[134]．

4.肝移植后丙型肝炎复发控制中的适应性免疫反应

4．1.肝移植后丙肝复发和治疗综述

由于几乎所有接受OLT的患者都观察到HCV复发，因此在进行OLT之前已经尝试了HCV根除，尽管结果不成功[135，136]．

肝移植后给予干扰素是取得更好疗效的唯一途径。HCV基因型1b和4似乎是复发的阴性预测因素，因为对聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)和利巴韦林联合治疗反应较低[136]与较差预后相关的宿主和供体因素为女性、供体年龄较大、移植物脂肪变性和IL-28B单核苷酸多态性（SNP）[137- - - - - -140]．一项人类全基因组关联研究最近发现了许多疾病易感基因或药物敏感性相关基因。在CHC患者中，IL-28B基因SNP被发现与自发清除和对Peg-IFN加利巴韦林治疗的易感性有关[141- - - - - -143].受体和供体IL-28B基因多态性的组合已被揭示在肝移植后HCV治疗结果中很重要[137]．

最近，直接作用的抗病毒药物，如NS3蛋白酶抑制剂或NS5聚合酶抑制剂或它们的组合已成为一种新的高效治疗策略[144]．Peg-IFN、利巴韦林和蛋白酶抑制剂(telaprevir)的三联疗法已被公认为非olt CHC的高效治疗方法，产生>75%持续病毒学应答(SVR) [145]．然而，由于telaprevir抑制细胞色素P450 3A4并降低钙调磷酸酶抑制剂的代谢，环孢素A (CyA)的谷水平增加到4.6倍，FK 506 (FK)增加到70倍[146].这种现象要求三联疗法必须严格小心使用。第二代蛋白酶抑制剂simeprevir对细胞色素P450 3A4的抑制非常弱，比telaprevir更安全。包括simeprevir的三联疗法比telaprevir的三联疗法更安全，目前推荐使用[147]．

4．2．丙型肝炎复发的适应性免疫反应

在olt后，t细胞活性受到免疫抑制治疗的影响[148]尽管钙调神经磷酸酶抑制剂抑制了T细胞反应，但OLT后CHC患者往往表现为病毒载量高的重型肝炎复发[14]．在olt后的CHC患者中，免疫反应的重要性已被接受。一些报告提到hcv特异性免疫应答与olt后丙型肝炎进展相关[149，150].HCV特异性IL-17分泌CD4的频率⁺T细胞在肝纤维化患者的严重炎症中增加[150]这些严重复发患者的血清细胞因子谱显示出较高的炎性细胞因子（IL-17，IL-1）βIL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白[MCP]-1)，降低抗病毒细胞因子IFN-γ， IFN-增加γ减少细胞因子IL-10，提示存在抑制抗病毒免疫反应的炎症表型。

一些研究表明，Treg诱导同种异体移植物耐受[151，152]．此外，与无复发或轻微复发的患者相比，严重丙型肝炎复发患者中treg和Tr1细胞过表达[86，153]．这些结果提示，treg和Tr1细胞参与了肝移植后HCV复发。由于免疫抑制治疗的强度和病毒载量在OLT后会发生改变，免疫反应的时间进程具有重要的作用。最近，我们发现，在持续正常的谷丙转氨酶(ALT)条件下，即使在OLT后3年，Tr1频率也在OLT后40天内受到抑制[8]．Tr1具有较强的IL-10产生能力，可降低hcv特异性t细胞应答，诱发ALT升高的活动性肝炎。监测Tr1频率可能是确定哪些患者会发展为活动性肝炎的一种方法。然而,丙肝病毒的CD4⁺t细胞干扰素-γ研究发现，在持续ALT正常的患者中，直到OLT后3年的产量更高，但在3年后产量减少(Tsuzaki R.等人接受了《医学学报》的手稿，冈山，2014)。这一结果表明，尽管适应性免疫应答可以控制肝炎，但应答的强度可能会随着时间的推移而减弱。这些来自我们经验的结果表明，基于ifn的抗- hcv治疗可以应用于肝移植后Tr1较高的患者，这些患者可能在肝移植后3年出现活动性肝炎。Tr1减少治疗是否会成为下一个治疗策略尚不清楚，因为选择性减少Tr1可能很困难。然而，随着钙调磷酸酶抑制剂减少调节性T细胞，最小限度使用钙调磷酸酶抑制剂可能是目前实现这一目标的方法[154]．

4．3．丙型肝炎复发的先天免疫反应

先天免疫反应也被确定为丙型肝炎病毒的靶点，其功能可能受到抑制。树突状细胞（DC）和NK细胞被认为在先天性和适应性免疫反应之间的相互作用中起着核心作用。库普弗细胞也参与OLT后丙型肝炎复发，如NF-κB在olt后HCV复发患者中高表达。然而，这种疾病状态的特异性还没有很好地描述[155]．

在OLT后，血液中的pDC和pDC产物IFN-在OLT后降低α也降低了。这些降低可能会影响olt后丙型肝炎的复发[156]．

NK细胞在HCV感染和肝炎中的活性也得到了深入的研究。NK细胞参与各种病毒感染，包括HCV和一线抗癌免疫反应。已经发现HCV-E2蛋白与NK CD81受体结合并减少IFN-的释放γ，导致无效的抗病毒反应[157].另一种NK细胞受体，杀伤性免疫球蛋白受体（KIR），显示抑制功能，已被发现与OLT后丙型肝炎相关。KIR配体错配和受体KIR2L3单倍型已被证明与复发性丙型肝炎相关[55]．IFN治疗后olt HCV复发的易感性也被证明与NK受体KIR2DS2单倍型相关[158]．活体供体NK细胞灌注静脉注射可降低OLT后HCV-RNA的增加[159]．由于急性丙型肝炎患者自我恢复率为20-30%，即使在免疫抑制治疗下，强大的NK细胞应答也可能控制丙型肝炎。

后olt HBV的适应性免疫反应仍然是一个需要研究的问题，因为这种病毒仍然难以从受感染的肝脏中根除。然而，抗hcv治疗方案正在发生巨大变化，因为一些具有>80%病毒根除的新DAA临床试验可能导致这些药物被引入市场;因此，研究后olt HCV免疫系统的重要性可能会在未来10年巩固到选定的难治性患者。

5.结论

肝移植后乙肝复发的适应性免疫反应隐藏在强抗病毒HBIG和NA联合治疗之下。然而，主动免疫的有效性取决于适应性免疫反应是否对接受抗- hbc抗体阳性供肝的非HBV相关疾病患者有效，以及对HBV免疫不耐受的急性肝衰竭患者有效。疫苗接种对肝硬化患者不够有效;然而，供体对HBV的免疫记忆和免疫抑制药物的强度有重要作用。适应性免疫反应，尤其是CD4⁺和CD8⁺T细胞和Treg在olt后丙型肝炎病毒复发和复发性肝炎活动中有很强的作用。调节性T细胞和Tr1细胞影响临床病程，可作为预测指标。由于基于ifn的治疗在OLT后有风险，用这些标志物预测患者的病程可能是有益的。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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