非红系细胞中的血红蛋白表达:新奇还是普遍?

摘要

血红蛋白（Hb）是参与氧（O）转运的主要蛋白质_2.）.红细胞(rbc)含有最大数量的血红蛋白，由于其独特的结构和可塑性，它们运输O_2.和身体各组织的最佳浓度。最近有报道称，除红细胞外，Hb还可由非红系细胞表达，如不同来源的上皮细胞。表达Hb的细胞来自O_2.体内平衡是至关重要的。在人体组织包括肺、神经元、视网膜和子宫内膜的上皮细胞中已经观察到Hb的表达。我们小组最近证实，Hb是由宫颈阴道上皮细胞表达的。我们进一步证明，除了保持O_2.内环境稳定、Hb及其衍生的肽通过显示抗菌活性在保护阴道上皮中发挥着不可或缺的作用。在这篇综述中，我们讨论了Hb在阴道上皮细胞中表达的意义及其在病原体识别中的作用，从而降低炎症和炎症的风险和/或严重程度/或感染，以及Hb显示抗菌和抗氧化功能的可能机制。

1.介绍

血红蛋白(Hb)是Hünefeld在1840年在两个玻片下面的蚯蚓血液样本中偶然发现的。他偶尔在干燥的猪或人类血液样本中发现小片状晶体[1.,2.］．这些晶体后来在1864年被Hoppe-Seyler命名为“血红蛋白”[3.]1870年左右，克劳德·伯纳德发现了它作为氧气载体的作用[4.,5.]然而，通过X射线晶体学发现Hb的详细三维结构归功于Perutz等人[6.因此，他和约翰·肯德鲁爵士(Sir John Kendrew)一起被授予1962年诺贝尔化学奖。

Hb是一种含铁氧转运金属蛋白，主要存在于所有脊椎动物的红细胞中[7.]除鱼科鱼科以外[8.以及一些无脊椎动物。哺乳动物血红蛋白的主要功能是运输氧气(O_2.)，但它也被认为与其他三种气体相互作用，如二氧化碳(CO_2.)、一氧化碳(CO)和一氧化氮(NO)。

Hb是由两个分子组成的四聚体α-珠蛋白链和两条β-分别由位于染色体16和11上的两个基因编码的珠蛋白链β-珠蛋白基因簇在非红系细胞中被包装成不活动的异染色质，而Hb-α在所有类型的细胞中，基因都嵌入在开放的染色质构象中[9］．每条链上都有一个血红素部分;因此，单链可以运输氧气。在生理条件下，它参与氧气的运输，从呼吸器官，如肺通过红细胞(rbc)到各种组织。

认为血红蛋白及其衍生肽仅由红细胞系细胞表达的旧信念最近受到许多小组的挑战，他们证明了血红蛋白表达比先前假设的更为通用[10］．Hb研究的最新进展表明，它在巨噬细胞之间的各种非红系细胞中表达[11，肺泡上皮细胞[12,13)、肺(14]、视网膜色素上皮细胞[15]、大鼠及人系膜细胞[16),肝细胞(17，神经元/胶质细胞[18]，子宫内膜细胞[19)和子宫颈细胞[20.］．

我们实验室的研究表明，Hb由来自兔颈阴道组织的上皮细胞表达[21］．我们还证明，除了维持氧稳态外，Hb和由此衍生的肽通过表现出抗菌特性，在保护阴道上皮方面发挥了重要作用。

1.1.巨噬细胞

Liu等人首次在小鼠巨噬细胞中报告了Hb的非红系表达[11].用LPS和干扰素（IFN-4）治疗γ)他们发现只有Hb的激活和表达-β巨噬细胞RAW264.7的次要基因。的感应β-珠蛋白从治疗后3.5小时开始出现，并持续至少24小时。已知珠蛋白基因在被病毒转化的细胞系中被激活[22,23］．作者推测，这些巨噬细胞中Hb的表达可能与病毒转化有关。为了排除这一可能性，他们在BALB/c小鼠腹腔巨噬细胞中重复了研究，证实了Hb-的表达β被刺激细胞中的小基因。作者假设在激活的巨噬细胞中参与Hb表达的转录机制不同，可能涉及红细胞特异性转录激活因子，如红细胞Krüppel-like因子(EKLF)或红细胞生成诱导转录因子缺氧诱导因子1 (HIF-1)，这可能在激活巨噬细胞中应对缺氧或氧化相关应激的珠蛋白基因转录中发挥作用。他们进一步推测Hb在非红系细胞中有不同的功能作用，通过代谢NO和保护亚硝化应激。然而，在受刺激和未受刺激的细胞中，他们没有发现Hb表达与NO衰减率之间的任何关系。因此，他们得出结论，单体珠蛋白可能在促进氧转移到需要广泛使用的位置，或具有替代酶的功能或帮助氧_2./不传感器。虽然研究人员显示了Hb表达，但他们只发现了Hb-β小基因，也只存在于受刺激的巨噬细胞中。

1.2.肺泡上皮细胞

Bhaskaran等人[13]报道Hb-表达显著α和血红蛋白-βII型肺泡上皮细胞(AECs)的基因，同时使用DNA微阵列分析描述I型AECs和II型AECs的差异调控基因。II型AECs接近环境氧，因此作者提出Hb可能参与感知氧浓度，促进氧通过空气-血液屏障运输，清除氧/氮以减少氧化/亚硝化应激。牛顿等[12]将这些研究扩展到人肺泡上皮细胞，并在ATII腺癌细胞系(ATII细胞)、clara样腺癌细胞(H441)和小鼠肺泡上皮细胞(MLE-15)中显示Hb亚单位的存在。然而，他们尚未确定这些细胞中是否存在血红素辅基。他们提出单个珠蛋白链可能在这些细胞中有功能作用，Hb可能参与与呼吸系统疾病相关的病理过程。

特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive lung disease, COPD)是主要的肺相关病理。石川等人[14]研究了取自正常个体和受这两种疾病影响的个体的肺组织的蛋白质组特征，以识别有助于这些疾病更好预后的生物标志物。他们发现IPF患者肺上皮内的Hb水平受到严重影响;但在COPD患者中，该水平未受影响。IPF患者Hb水平的降低是由于半胱氨酸残基(C₁₀₅)血红蛋白-α单体。这个残基参与了两个Hb-之间复合物的形成α单体对优化功能至关重要。在Hb-中这种残基的修饰α由于IPF中的氧化应激，个体不允许Hb复合物的形成。作者已经证明在支气管肺泡灌洗液（BALF）和痰中存在四聚体形式的Hb，并且已经证明Hb从肺组织分泌到这些液体中。

最近Grek等人[24显示Hb-增强α和血红蛋白-β在缺氧诱导的ATII细胞和MLE-15细胞中表达，明确了氧化应激与Hb表达之间的关系。在这项研究中，作者报道了ATII细胞中血红蛋白合成的调节与红系前体细胞中发生的方式相似。然而，肺泡巨噬细胞没有表达任何参与造血发育的基因。他们已经确定缺氧诱导因子(hif)在这些细胞中的Hb表达中起重要作用。在这项研究中，这些作者证明了转录因子GATA-1在ATII细胞中表达Hb基因是必需的。用shRNA构建的GATA-1长期敲低显示，在转录本和蛋白水平上，Hb的表达均减少了70%。作者得出结论，hif在维持肺内稳态中起着关键作用，而O_2.浓度可能导致有害影响。

1.3.视网膜色素上皮细胞

视网膜上皮细胞，特别是光感受器，需要大量的氧气，由脉络膜循环通过扩散提供[25]Tezel等人[15研究人员对在全身性缺氧的情况下，视网膜内神经元无法正常工作的光感受器的正常功能产生了兴趣。他们研究了视网膜上皮细胞的蛋白质组，发现其主要成分是血红蛋白，血红蛋白可以补偿细胞对过量氧气的需要。作者进一步证实Hb由视网膜上皮细胞分泌的速率为每小时每个细胞的阿托摩尔。电镜观察显示Hb的分泌体内这些新发现将有助于理解氧向视网膜外的转运以及年龄相关性黄斑退化的发病机制。

1．4．系膜细胞

肾对动脉和静脉血管间氧扩散引起的氧变化非常敏感。在一项研究慢性缺氧肾的发病机制，Nishi等[16]观察到大鼠肾细胞中Hb表达增加。作者发现Hb在肾小球系膜细胞中表达。Hb在这些细胞中表达的意义由在体外过度表达研究。原代培养大鼠系膜细胞，用过氧化氢（H_2.O_2.)引起慢性缺氧，导致Hb-明显升高α和血红蛋白-β记录。当这些细胞被携带Hb-的载体转染后α和血红蛋白-β基因，观察到这些蛋白的过度表达。然后用1000 μM H_2.O_2.分析Hb表达是否具有抗氧化特性。通过免疫荧光研究发现，在表达过量Hb的细胞中，活性氧（ROS）的细胞内生成受到显著抑制。乳酸脱氢酶（LDH）实验表明，与正常细胞相比，在1000℃条件下，Hb过度表达细胞的活力增加 μM H_2.O_2.．

1.5.肝细胞

Liu等[17]研究了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病机制。在分析微阵列数据以确定NASH中差异表达的基因时，他们发现游离Hb-α和血红蛋白-β血清亚单位从正常对照组显著增加到脂肪变性和NASH。他们推测氧化应激上调了HepG2细胞中Hb的表达，而Hb过表达抑制了氧化应激，提示Hb可能在NASH中起保护作用。他们证实了Hb在NASH肝活检和HepG2细胞中的表达。NASH活检显示Hb-α1和Hb -β肝细胞胞质蛋白表达量增加6.7倍，相对拷贝数增加7.9倍。HepG2, Hb -α1的转录本表达约为Hb-的17倍β成绩单;然而，他们无法检测到Hb-β在HepG2细胞中。

Overexpressing Hb -α和血红蛋白-β在HepG2细胞中进行H_2.O_2.H_2.O_2.处理过表达Hb的细胞，与H_2.O_2.控制细胞治疗。他们推测NASH中Hb的增加是由于红细胞生成的诱导。但红细胞特异性基因如氨基乙酰丙酸合成酶2 (ALAS2)、糖蛋白A (GYPA)、α- - -β-spectrin（SPTA，SPTB）和造血转录因子GATA1提出了一种不同于红细胞生成的机制的可能性。他们认为转录因子，核因子-（红细胞衍生2-）样2（Nrf2）是氧化应激的关键介质，可能参与这些细胞中Hb表达的诱导。

1．6．神经细胞

Biagioli等人[18]在研究基因表达谱时发现α- - -β小鼠大脑中多巴胺(DA)神经元亚群、皮质和海马星形胶质细胞以及所有成熟少突胶质细胞中Hb的-链转录本。稳定转染Hb-的MN9D细胞的基因表达分析α和血红蛋白-β结果表明，Hb表达作用于O_2.体内平衡。因此，他们认为Hb可能作为缺氧和缺氧条件下的氧库，并控制线粒体功能。因此，Hb可能在脑的正常生理和神经退行性疾病中发挥关键作用。

Russo等人[26]进一步扩展了他们的研究，表明Hb以α_2.β_2.四聚体在多巴胺能的MN9D细胞系中过表达。提示神经元血红蛋白可能保留了红系血红蛋白的部分生化活性和生物学功能，为进一步了解其在脑生理学和神经退行性疾病中的作用奠定了基础。Schelshorn等人[27]在大鼠和小鼠神经元中显示Hb表达。他们通过免疫染色仅在小鼠大脑的大脑皮层、海马、纹状体和小脑中显示Hb表达，但在星形胶质细胞和少突胶质细胞中未显示Hb表达，这与Biogioli组的结果相矛盾[18]在大鼠大脑培养的E18皮质神经元中过度表达Hb，在缺氧条件下表现出更好的氧合能力。他们还发现促红细胞生成素（EPO）诱导这些神经元中的Hb表达。因此，他们假设缺氧诱导生长因子EPO的产生，进而刺激小鼠大脑中的Hb表达，因此Hb可能在改善氧状况中发挥作用。此外，他们首次报告了总Hb及其修复组血红素的存在。他们注射EPO后，血红素合成中的关键酶ALAS的表达增加了8.8倍，间接显示了血红素的存在。

最近，Richter等人[28]显示血红蛋白-α2和Hb -β大鼠脑黑质、皮质和纹状体神经元及小鼠纹状体神经元的表达。免疫染色显示Hb-α在大脑皮层，基底神经节结构，海马，下丘脑和Hb-β大鼠和人类大脑的皮质和丘脑树突、海马细胞和黑质网状部的链。小剂量鱼藤酮(一种线粒体毒素)全身处理大鼠显示Hb-下调α2和Hb -β在SNC的多巴胺能神经元、皮层锥体神经元和纹状体的gaba能投射神经元中表达。用鱼藤酮治疗已被证明会抑制线粒体复合物I和提高氧化应激[29］．血红素是一种强的珠蛋白链转录激活剂[30.它们的合成发生在线粒体中。此外，血红蛋白基因在红细胞中的表达依赖于红细胞的活性α-缺氧诱导因子1亚基(HIF-1A) [31］．因此，他们将Hb表达的下调归因于血红素产量的减少或HIF-1A的失活。他们还得出结论，也许Hb通过与NO结合，发挥了抗氧化和亚硝化应激的保护作用，因为NO是已知最强的血红素亚铁配体，比氧具有更高的亲和力。血红素是一种强的珠蛋白链转录激活剂，其合成发生在线粒体中。血红蛋白基因在红细胞中的表达也依赖于血红蛋白的活性αHIF-1A的亚基。

1.7。子宫内膜细胞

在胚胎发育的早期阶段，子宫内膜内氧稳态是至关重要的;前三个月氧气浓度的波动可能会导致绒毛组织中断而流产[32］．Dassen等人[19]已经报道了Hb在子宫内膜上皮细胞的转录和蛋白水平的表达。这些作者在本研究中发现子宫内膜中Hb的表达不受激素的调节。泛Hb抗体的免疫定位研究表明，Hb在上皮细胞和内皮细胞中均有表达。基质细胞中也存在Hb。本研究观察了子宫内膜上皮细胞中细胞保护酶HO-1的表达。HO-1是一种催化亚铁血红素分解为胆绿素、铁和一氧化碳的酶。亚铁血红素由所有有核细胞合成，其参与代谢反应取决于其作为辅基结合的蛋白质。血红蛋白的铁分子与氧分子结合，从而在系统中运输氧气。然而，过量的游离血红素对细胞是有毒的:它们进行各种氧化反应和蛋白质聚集，并由于氧化而破坏DNA。血红素的毒性反应被HO-1中和[33］．子宫内膜组织中Hb和HO-1酶的存在表明这些分子在组织中调节血红素、铁和氧浓度的重要性。

1.8。Cervicovaginal上皮细胞

氧化应激是由活性氧代谢物的形成和它们被清除的速度之间的不平衡引起的，它与包括癌症在内的多种疾病的发病机制和并发症有关。活性氧(如H_2.O_2.、羟基自由基和超氧阴离子与癌症有关[17］．

李等人[20.]已经报道了Hb在正常和癌变的人类宫颈组织中的表达。免疫组化示弥漫性胞浆染色。在进行微阵列研究时，他们发现两种Hb-的表达都增加了α1和Hb -β在患者组织样本中与正常人相比。然而，他们没有发现红细胞分化的转录因子和红细胞标记物或其他Hb基因(如Hb-)的表达有任何增加δ, Hb -ε, Hb -γ, Hb -θ1, Hb -ζ．他们通过qRT-PCR和免疫染色进一步证实了这些发现。在SiHa、CaSki等癌细胞系和人胚胎肾293细胞(HEK293)中也证实了Hb的表达。他们发现了Hb-的表达α1比Hb-高9.6倍β．Hb的表达也被发现在H存在时上调_2.O_2.在HEK293、SiHa和CaSki细胞系中。瞬时转染过表达Hb-的SiHa和CaSki细胞α1和Hb -β在H的存在下，细胞内ROS减少，细胞活力提高_2.O_2.．因此，作者假设Hb是内源性抗氧化防御系统的一部分，可以保护宫颈癌患者的细胞免受氧化损伤。

阴道炎症与氧化应激有关。本实验室近期研究发现，Hb在家兔宫颈阴道上皮细胞中有表达。在一项研究中，我们在兔阴道灌洗的抗菌部分中鉴定了Hb亚单位。还有一个肽，RVFHbαP，由Hb-设计α具有抗菌活性的亚单位[21］．该肽对多种病原微生物和HIV均有活性。肽具有脂多糖结合活性，从而中和脂多糖引起的炎症效应[34］．为了评价Hb在宫颈阴道组织中的定位，我们使用了抗rvfhbαP抗体，其中观察到Hb-α定位于腺上皮细胞。在观察到类似表达的情况下，商业上可获得的针对整个Hb分子的抗体进一步证实了这种表达(图)1.）.Hb抗体和10μg Hb作为特异性对照，未观察到或可忽略的定位。在我们后续的研究中，我们使用了三种取自人类宫颈阴道组织的细胞系，并使用了HPV E6E7使其不朽[35］．我们观察到两个亚单位Hb-的表达α和血红蛋白-β在这些细胞中使用商业上可用的抗体来对抗这些蛋白质(图)2.).血红蛋白的表达-α和血红蛋白-β利用基因特异性引物也能在转录水平上观察到。目前，我们正在更详细地研究这一有趣的现象。我们的初步结果表明，当细胞受到生理浓度(20μM)人阴道液中含有的过氧化氢[36］．LPS处理后表达也增加(10μg)。

在某些情况下，亚铁血红素离子(Fe^＋２)到三价铁(Fe^＋３)在氧附着后发生，导致产生超氧自由基()和H_2.O_2.，对宿主施加氧化应激。红细胞产生的过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等抗氧化酶对超氧自由基和H_2.O_2.还能还原铁^＋３对菲^＋２它可以再次与氧原子结合。虽然大约有1-3%的血红蛋白仍然以氧化形式存在，它被称为高铁血红蛋白(metHb)，但游离血红蛋白由于血红蛋白与环境氧反应而始终以氧化形式存在。H_2.O_2.是对细胞有毒的，最近已经证明Hb也具有抗氧化的假过氧化物酶活性。铁态的Hb与H反应_2.O_2.导致氧铁蛋白Hb (Hb- fe^＋４= O)。这种蛋白-氧复合物进一步与H反应_2.O_2.并导致血红蛋白自身氧化，形成铁血红蛋白或高铁血红蛋白。这个反应导致珠蛋白链之间广泛的交联和半胱氨酸残基的氧化β珠蛋白，进一步导致血红素降解[37]。该反应可中和大量活性氧物种，并通过H的不利影响保护细胞_2.O_2.．此外，在这些反应中释放的血红素被还原为胆绿素、铁和一氧化碳，保护细胞免受血红素的毒性。

女性下生殖道(FRT)的功能是保护阴道内黏膜上皮结构免受微生物的侵害。导致急性和慢性炎症的细胞氧化应激有助于细菌和病毒感染。宫颈阴道细胞与H_2.O_2.由各种乳酸菌分泌的，作为共生菌寄生在阴道内。H_2.O_2.是强氧化剂之一。如前所述，Hb可能参与降低各种刺激物引起的氧化应激。此外，在阴道粘膜表面，宿主与非无菌环境发生物理交互作用，定期测试检测和遏制入侵病原体的能力。大肠杆菌革兰氏阴性菌是阴道细胞感染的主要病原体之一。革兰氏阴性菌是临床脓毒症的主要原因。它们外膜的主要成分是脂多糖(LPS) [38是一种有效的免疫系统刺激物。从细菌表面脱落的LPS分子有助于革兰氏阴性菌败血症的病理[39］．在革兰氏阴性脓毒症中，由革兰氏阴性细菌产生的内毒素LPS刺激各种促炎细胞因子和介质[40］．

如前所述，Hb是一种脂多糖结合蛋白，在脂多糖的存在下，Hb的结构和生物活性发生改变[41］．LPS可氧化Hb并转化metHb，促进铁的释放和自由基的生成，已知这种情况有助于Hb相关的抗菌活性。最近也有研究表明，在巨噬细胞激活过程中，Hb可以与LPS和LTA协同，并通过诱导细胞因子和趋化因子的表达增强固有免疫应答[42,43]我们假设这些细胞中Hb的表达因炎症而增加，可能需要中和H_2.O_2.我们的初步观察支持这一假设，进一步的研究证实了这些结果正在进行中。

2.结论与未来方向

已知Hb-的表达α和血红蛋白-β基因是平衡和协调的。也就是说，这两个基因在红细胞中的表达水平相当，据报道在非类甲状腺细胞中都沉默[9,44］．那么为什么Hb基因在非红系细胞中表达，为什么在表达水平上有差异α和β基因？一些研究报道Hb表达增加-α与Hb-相比β[12,19,20.而其他人则表现出相似的表情水平。与这些研究相反，Liu等人[11显示Hb-增加β轻度和完全缺乏血红蛋白-α亚基在被刺激的巨噬细胞。因此，非红细胞中的Hb表达可能具有细胞类型特异性。在不同条件下，非红细胞中Hb的表达也不同。例如，在对氧化应激的反应中，血红蛋白表达被观察到上调，并被认为可以缓解氧化应激[16,17,20.］．然而，这一途径的分子机制尚不清楚。红细胞血红蛋白在氧的转运和转运中起着重要的作用。同样，在一些非红系细胞中，发现Hb表达在缺氧反应中上调[15,24,26］．看起来，为了补偿增加的氧气需求，Hb在这些细胞中表达。因此，Hb基因在新生和特定条件下在非红系细胞中的表达需要深入研究。

众所周知，游离血红蛋白在本质上具有细胞毒性。无细胞Hb分子对组织具有固有毒性，因为在oxyHb自氧化生成metHb的过程中会产生有害的ROS [45].那么，如果Hb是有害的，为什么会在非甲状腺细胞中产生？也许这些非红细胞中产生的血红蛋白量远低于红细胞中的血红蛋白量，因此对宿主细胞的细胞毒性是无效的。

如上所述，Hb-的表达α和血红蛋白-β在非红细胞中不具有可比性。为了了解这种差异，各种研究分析了参与调节非红细胞中这些基因表达的转录因子。GATA-1是一种重要的转录因子；在红细胞生成过程中，它在将胎儿血红蛋白转换为成人血红蛋白中起着重要作用。一些研究已在神经细胞、肺泡细胞、宫颈细胞、肝细胞等细胞中表达[17,18,20.,24，而Richter等人则证明其在神经细胞中缺失[28］．除GATA-1外，还有NFE2、KLF1/EKLF、Hif1-等转录因子α，等等从头或之后的刺激。这提出了一个问题，是否有不同的调节机制作用于不同的细胞类型。因此，研究不同转录因子在不同非红系细胞中不同功能的相互作用具有重要意义。了解Hb的表达是否受环境胁迫的调控，以及它的调控是否由不同的转录因子介导，取决于外界刺激，也是很有趣的。

虽然在蛋白质和转录水平上显示了Hb的表达，但大多数作者仅显示了珠蛋白链的存在，而不存在修复组、血红素和/或完整的Hb四聚体。Schelshorn等人对此进行了尝试[27］．他们通过间接观察证明了血红素的存在:在血红素合成中的关键酶ALAS的转录增加。然而，这并不一定意味着血红素与珠蛋白链有关，因为血红素是在所有人类有核细胞中合成的[46(它是肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶等的成分)。由于现在已经知道两种珠蛋白在非红细胞中的表达不具有可比性，因此Hb或其成分可能具有不同的功能意义，其中只需要珠蛋白单体，而不需要整个Hb四聚体。需要进一步的研究来阐明在非红系细胞中表达的Hb的完整结构，以及它是否与红系细胞中发现的Hb不同，需要进一步的证实。

到目前为止，已经在不同的细胞中发现了Hb的表达，从巨噬细胞到肺泡、肺、肝细胞、系膜细胞、视网膜细胞、子宫内膜、宫颈、阴道和神经元细胞。也许通过进一步的研究，我们将看到Hb具有更独特的功能，并在我们身体的其他各种细胞类型中无处不在地表达。因此，需要进一步研究阐明Hb在非红系细胞中表达的确切机制及其功能。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢国家生殖健康研究所所长鼓励他们从事免疫学和微生物学领域的研究。作者感谢nirh提供的必要支持(nirh /REV/147/05-2014)。Debarchana Saha和Ankit Shroff非常感谢新德里大学资助委员会(UGC)提供初级研究奖学金。Kanchana Ayyar感谢塔塔夫人纪念信托基金(LTMT)提供初级研究奖学金(JRF)。

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