参与NF -κB / il - 6的分泌途径在小鼠结肠炎结肠直肠致癌作用的处理

文摘

核factor-kappaB (NF -κB) /白介素(il - 6)慢性炎症通路链接结肠炎相关癌症(CAC)。在这项研究中,我们调查了动态的NF -时间变化κB / il - 6通道队伍中实验CAC小鼠模型。老鼠牺牲后感应14、16、18日和22周检查肿瘤负担,炎症程度,和蛋白质水平的NF -κB和肠组织中il - 6。结果表明,肿瘤负荷和炎症严重程度的观察跨度为肠子也逐渐增加。il - 6的表达和NF -κB蛋白诱导后逐渐增加的发育异常的病变在次。这些数据提供新的信息的动态时序变化NF -κB / il - 6通道与CAC发展可能在未来调查的设计相关的治疗干预措施有效目标CAC的过程。

1。介绍

溃疡性结肠炎(UC)患者结肠直肠癌风险增加,这种现象最大的一部分是由于慢性炎症(1,2]。

越来越多的证据支持作用促炎介质存在于肿瘤微环境在结肠炎的发病机制相关的结直肠癌(CAC) [3]。白介素il - 6是一种多效性的细胞因子与强大的功能在促进炎症和肿瘤转换和参与CAC的发展(4- - - - - -7]。人们已经发现,il - 6的表达增加,其表达水平与疾病严重程度在加州大学(8- - - - - -10]。il - 6在CAC的发展的促进作用也被研究[3,11- - - - - -13]。Grivennikov和他的同事们(12)表明,il - 6产生很强的促进作用在CAC的发展与低化学炎症诱导的小鼠给摄政二甲肼(DSS),而阻断il - 6信号通过注射白介素受体抗体能成功地抑制肠道炎症(14,15),然后CAC (6,16]。进一步的证据表明,编码il - 6基因转录的控制下核factor-kappa (NF - BκB) (3,17]。在Grivennikov的研究12),作者证明了NF -的激活κB增加生产的固有层髓细胞il - 6,而il - 6的增加保护的癌变前的肠道上皮细胞凋亡,在很大程度上是由转录因子Stat3 (12]。因此,提出了NF -κB-IL-6-Stat3级联是一个重要的刺激器的癌前细胞的增殖和生存环境的慢性炎症(12]。有趣的是,一项研究表明,肠道炎症和CAC DSS-evoked明显抑制IKK的失活β(负责NF -蛋白激酶κ小鼠B激活)(18]。因此,现有的证据强烈表明,NF -κB / il - 6通道是一个关键的球员在慢性炎症与CAC (19,20.]。然而,动态的NF -κB / il - 6通路在CAC的队伍还没有被研究的很透彻了。

针对这些观察,因此,我们执行这项研究评估的动态时序变化NF -κB / il - 6通道与实验小鼠的CAC的队伍。

2。材料和方法

2.1。动物

29 specific-pathogen-free ICR雄性小鼠年龄5周(平均体重35 g)从上海Super-B&K购买实验动物Corp . Ltd .,简称中国,住在specific-pathogen-free环境和美联储与商业丸。所有的实验都是当地动物福利委员会批准郑州大学。

老鼠CAC inducedby 1.2二甲肼(DMH)加上葡聚糖硫酸酯钠(DSS)政府先前的报道(21,22]。短暂,小鼠腹腔注射25毫克/公斤DMH(阿拉丁化学,上海,中国,133.02兆瓦)每周1次,保持正常饮食和水为7天,然后收到1% DSS的解决方案(MP生物医学LLC Illkirch Cedex,法国,50000 MW) 7天;10 DSS治疗周期被应用到实验终端(22周后感应)。

2.2。肿瘤数量计数和炎症程度分析

老鼠牺牲后感应14、16、18、22周。大内部纵向剖开,用生理盐水冲洗,宏观肿瘤统计。

然后,肠组织被分为两部分,一部分为蛋白质(西方墨点法)研究,另一个用于组织学检查的病理变化。嵌入式结直肠组织切成4μm系列部分增厚和苏木精和伊红染色(圆))染色部分。炎症的严重程度分级是光,温和,根据炎症细胞浸润和高(23由经验丰富的病理学家的病理学,郑州大学第二附属大学医院,看过的资深病理学家博士JR。

2.3。免疫组织化学(包含IHC) il - 6和NF -κB

包含ihc il - 6和NF -κB进行与Vectastain精英ABC工具包(向量实验室Inc .,伯林盖姆、钙、美国)根据制造商的说明和我们发表的方法(24]。以下主要使用抗体:兔子anti-IL-6多克隆抗体(工作稀释1:100年,圣克鲁斯生物技术公司,圣克鲁斯,CA,美国)和兔anti-NF -κB多克隆抗体(工作稀释1:100年,圣克鲁斯生物技术公司,圣克鲁斯,CA,美国)。抗体在4°C一夜孵化。3-Amino-9-ethylcarbazole (AEC,向量实验室、伯林盖姆、钙、美国)作为发色体和幻灯片略与迈耶的苏木精复染色。负控制幻灯片包含ihc进行例行:(1)主要抗体取代了isotype-matched控制抗体;(2)二次抗体与磷酸缓冲盐(PBS)取代。)和包含IHC染色幻灯片光学显微镜下观察(DM 2000年徕卡微系统公司,位于德国)。

的形态学评价进行的上皮细胞在基质和彩色幻灯片。在基质中il - 6的密度和NF -κB阳性细胞在3字段与最丰富的阳性细胞分级根据我们之前发表的方法(25]。平均每张幻灯片值被用于统计分析。

2.4。西方墨点法对il - 6和NF -κB

组织样本均质在标准里帕缓冲区,除非另有规定,蛋白酶和磷酸酶抑制剂的鸡尾酒。细胞质和核蛋白质是准备使用NE-PER装备根据制造商的指示。在10 - 15% SDS-polyacrylamide凝胶溶解产物分离和蛋白质被转移到PVDV膜。膜被封锁在PBST缓冲区包含5%的脱脂牛奶1小时在室温下和探测主要抗体和次要HRP-conjugated抗体。膜使用ECL免疫印迹检测试剂的开发。

2.5。统计分析

结果表示为均值±SEM(平均数标准误差),除非另有说明。统计学意义是由Mann-Whitney评估U测试和克鲁斯卡尔-沃利斯测试。之间的相关系数总体肠肿瘤数量和il - 6的密度和NF -κB阳性细胞是由斯皮尔曼相关分析。的值或被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。肿瘤和炎症发生率在不同跨度为雄性ICR小鼠的学位

肿瘤观察结直肠粘膜和肿瘤的数量增加(图观察到倍1)。宏观肿瘤的大小逐渐增加倍(14周和16周和18周和22周:毫米和毫米和毫米和毫米,克鲁斯卡尔-沃利斯检验)。正常组织学外观控制(图所示2(一个));发育异常的病变在CAC老鼠。发育异常的病变在结直肠粘膜感应14周后在低品位(图2 (b)),随着时间的推移逐渐增加(图2 (c)16周的人物2 (d)18周),最后成为癌症病变后归纳为22周(图2 (e))。

图1

增加肿瘤在肠道检查跨度为数量。数据显示,整个肿瘤数量后的肠子DMH和DSS诱导14周后逐渐增加,通过22周。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(一)
(b)
(c)
(d)
(e)

图2

2(一个) 2 (b) 2 (c) 2 (d) 2 (e) 1 1 照片的组织学改变发育不良的肠子从ICR小鼠前检查跨度为DMH和DSS。)的图像彩色幻灯片显示,肿瘤没有控制(图中观察到)。然而,发育异常的病变观察诱导后14周(箭头指向图);发育不良的程度进一步增加感应后16周(箭头指向图)和18周(箭头指向图诱导后的),最后成为癌症病变22周(箭头指向图)(数据(一)-(e):图像)彩色幻灯片,原始放大×200)。

DMH和DSS的管理也引起了强烈的结直肠粘膜炎症;开始感应14周后,通过实验终端(22周)。炎症分级评分提高感应14周后,通过实验终端(见图3)。

图3

U 图分析肠道炎症程度变化沿肿瘤转型前ICR小鼠DMH和DSS /跨度为检查。DMH和DSS 14周的管理引起了强烈的结直肠粘膜炎症通过16和18周和持久化到22周(与Mann-Whitney价值了测试)。

3.2。il - 6的变化和NF -κB阳性细胞密度在肿瘤微环境在CAC的处理

il - 6的表达和NF -κB在发育异常的病变在CAC的队伍与包含IHC检测不同的跨度为。观察结果表明,il - 6免疫反应性的改变了上皮细胞(箭头指向图4(一))和肿瘤间质细胞(箭头指向图4(一))。归纳为22周后,CAC肿瘤上皮细胞il - 6强阳性(箭头指向图4(一))。il - 6阳性细胞的密度分级,结果表明,il - 6阳性细胞密度的增加开始感应14周后,成为更高感应16和18周后,感应了22周后,达成的最高水平(实验终端)在上皮细胞(图转换4 (c))和肿瘤基质(图4 (d))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)

图4

κ 4(一) κ 4 (b) 4(一) 4 (b) 4(一) 4 (b) 4 (c) 4 (d) κ 4 (e) 4 (f) 白色的酒吧 黑条 4 (c) 4 (f) κ 4 (g) 4 (c) 4 (f) U il - 6的表达模式和NF -B在检查跨度为阳性细胞在肿瘤组织。代表免疫组织化学照片取自CAC小鼠接受DMH和DSS 18周表明,il - 6(图)和NF -B(图观察)免疫反应性的改变上皮(箭头指向的数据和)和肿瘤基质(箭头指向的数据和)。细胞密度分级结果证实了免疫组织化学观察和证明il - 6的密度(数字和)和NF -B(数据和)阳性细胞在CAC上皮细胞和肿瘤基质显著增加了检查跨度为(年龄匹配的控制,发育异常的病变不同跨度为检查数据- - - - - -)。免疫印迹结果表明il - 6和NF -B蛋白(图)增加发育异常的肿瘤组织诱导后14周和持久化到22周,证实了免疫组织化学观察(方式:包含IHC图像与苏木精复染色,原始放大200倍;高通滤波器:大功率领域;值的数据- - - - - -Mann-Whitney得到吗测试)。

NF -的表达κB在肿瘤组织中il - 6一样的变化模式。NF -κ发现B免疫反应性的改变了CAC细胞(箭头指向图4 (b))和肿瘤间质细胞(箭头指向图4 (b))。的密度NF -κB所示阳性细胞也增加趋势改变了上皮细胞(图4 (e))和肿瘤基质(图4 (f)观测跨度为)。

3.3。il - 6的表达和NF -κB蛋白在肿瘤组织观察跨度为

il - 6的表达和NF -κB蛋白在肿瘤组织和免疫印迹检测。结果证实IHC观察和证明增加NF -的表达式κB和il - 6蛋白在肿瘤组织(见图4 (g)),开始感应14周后,成为更重要的在实验终端(22周后感应)。

3.4。相关性

为了进一步解决之间的关系总体宏观肠肿瘤数量和密度的NF -κB和肿瘤组织中il - 6,我们进行了相关分析。CAC老鼠从所有观察到的跨度为包含在相关分析。结果出现在桌子上1分析数据显示,NF -κB和il - 6在基质和发育异常的上皮是积极与整个肠道肿瘤数量(;见表1)。

4所示。讨论

越来越多的证据支持观点,NF -的激活κB / il - 6通路参与了CAC的发展(12,17,18,20.,26]。本研究使用了一个CAC小鼠模型研究动态NF -时间变化κB / il - 6通道与实验小鼠的CAC的队伍。我们的研究结果显示海拔NF -κ跨度为B / il - 6表达发生在检查(感应14-22周之后)与快速增加宏观结肠炎小鼠肿瘤数量和发育异常的病变学位。这些数据有助于越来越多的证据表明在肠道炎症和CAC和之间的关系提供了新的见解的重要性NF -κB / il - 6通道与结肠炎相关的致癌作用。

慢性炎症之间的联系和人类癌症的发展/进步已经被公认为几十年(27- - - - - -29日];最近的发现支持这一事实NF -κB-regulated炎性细胞因子导致慢性炎症的发病机制,然后CRC的发展(30.,31日]。在这项研究中,我们发现,NF -的表达式κB和il - 6在肿瘤组织和同步增加的过程伴随着CAC研究跨度为老鼠。归纳了14周后,观察炎症特征;宏观的数量在肠道肿瘤和发育异常的病变程度逐渐增加了观察到的跨度为。此外,包含IHC分析表明il - 6和NF -密度的增加κB阳性细胞观察转换后的上皮细胞和肿瘤基质,这是符合类似CAC小鼠模型的研究报告的其他团体(4,12,18]。在这项研究中,我们发现,这两种NF -的表达κB和il - 6在发育异常的上皮细胞;这可能表明NF -κB在转化细胞也表达调节生产的il - 6和NF的海拔κB和il - 6在发育异常的病变。最后,我们的数据显示,一个强大的整体肿瘤数量和NF -之间的关系κB / il - 6阳性细胞在跨度为检验,表明NF -κB / il - 6路径可能导致转换的CAC结肠炎小鼠模型。

背后的确切机制protumor NF -的影响κB / il - 6在结肠炎相关的致癌作用并不完全理解为止。许多因素被假定参与CAC的发病机制(26]。作为一种重要的促炎细胞因子il - 6,已经被报道参与肿瘤启动和推广阶段(12,32]。在CAC的起始阶段,il - 6作为肿瘤促进剂通过绑定到其gp130-associated受体和Stat3信号通路激活12),il - 6的主要protumorigenic效应。然后Stat3将进一步诱导相关基因的表达在转化细胞增殖和antiapoptosis [12,20.,33]。除了它的重要性在早期肿瘤的恶化,il - 6也可以加速肿瘤的生长在晚期的CAC通过直接刺激肿瘤细胞扩散和生长的影响(33,34]。此外,il - 6可能函数作为一个放大器来刺激其他炎性细胞因子。例如,il - 6是一种潜在的刺激器Th17细胞的分化35),而Th17细胞已被证明是重要的在加州大学和CAC的发病机制36]。此外,促进il - 6对肿瘤生长的影响也可以通过激活NF -κB在癌症细胞(37];我们已经表明,增加NF -κB表达转换后的上皮细胞和肿瘤基质细胞在时间和建议NF -之间的交互κB和il - 6在CAC结肠炎小鼠的队伍。因此,多个机制可能参与其protumorigenic效果。

il - 6在细胞反应的影响是通过受体的至少一个亚基组成的复杂signal-transducing糖蛋白gp130。gp130经典通过il - 6的激活绑定到一个包围的同源受体(IL-6R)。然而,il - 6诱导生物活动主要是通过介导的一种自然形成的织复杂可溶性白介素受体(sIL-6R);这个复杂的绑定gp130然后触发细胞反应。这个活动称为“il - 6反式信号”,起着至关重要的作用在促进慢性炎症和炎症相关的癌症(33,38,39]。因此,这将是有趣的进一步调查是否il - 6的封锁反式信号可以防止CAC在加州大学的发展。事实上,人性化anti-IL-6受体单克隆抗体(叫),可以阻止IL-6-mediated信号转导通过抑制il - 6绑定到跨膜IL-6R和sIL-6R了(40]。叫的功效已经确认患者的慢性炎性疾病,包括Castleman病和类风湿性关节炎39,41];这将是有趣的调查是否叫可以抑制CAC的发展未来。

总之,NF -κB / il - 6通道作为一个关键protumorigenic球员动态增加CAC的整个病理过程在小鼠模型中。这些发现表明NF -κB / il - 6路径可能导致所有的起始阶段,推广,和CAC进展结肠炎小鼠。未来的研究需要充分评估anti-NF——的潜力κB / il - 6通道(即作为预防方法。,administered at early stage before dysplastic transformation) to reduce dysplastic tumor number and as an intervention approach (i.e., administered after 14 weeks) to suppress the progression of dysplastic degree in this model.

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究财政拨款支持的中国国家自然科学基金(81071969)崔g .作者想表达他们的感谢华置任女士,解剖学系,郑州大学医学院,帮助西方墨点法IL-17A和NF -κB。

引用

1. j . a . Eaden k·r·艾布拉姆斯和凑说,“Mayberry j . f .”在溃疡性结肠炎结肠直肠癌的风险:一个荟萃分析,“肠道,48卷,不。4、526 - 535年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. t·杰斯,c . Rungoe和l . Peyrin-Biroulet“溃疡性结肠炎患者结直肠癌的风险:以人群为基础的群组研究的荟萃分析,“临床胃肠病学和肝脏病学,10卷,不。6,639 - 645年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m . c . Fantini和f . Pallone”,从肠道炎症细胞因子:结直肠癌,”目前的药物靶点,9卷,不。5,375 - 380年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c . Maihofner m . p . Charalambous美国Bhambra et al .,“表达cyclooxygenase-2 interleukin-1beta相似的表情,白细胞介素- 6和NF-kappaB人类结肠直肠癌,”致癌作用,24卷,不。4、665 - 671年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m . l . Slattery r·k·沃尔夫j·s·赫里克,b . j .可以和j·d·波特,“白细胞介素6基因型和结肠癌和直肠癌,”癌症的原因和控制,18卷,不。10日,1095 - 1105年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. c . Moriasi d·苏s Awasthi s Ramalingam和s . Anant”colitis-associated癌症的预防:目标可溶性白介素受体的天然化合物,”在药物化学抗癌药物,12卷,不。10日,1221 - 1238年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m . j .瓦尔德内尔、美国Foersch和m·f·纽赖特“Interleukin-6-a键结直肠癌发展的监管机构,”国际生物科学杂志》上,8卷,不。9日,第1253 - 1248页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. y石黑浩”,粘膜溃疡性结肠炎的促炎细胞因子与内窥镜生产活动,“胃肠病学杂志》上,34卷,不。1,第74 - 66页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. d·贝尔纳多s Vallejo-Diez e·r·曼et al .,“il - 6促进免疫反应在人类溃疡性结肠炎和诱发skin-homing表型在树突细胞和t细胞刺激,”欧洲免疫学杂志,42卷,不。5,1337 - 1353年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. c . y . Li德哈雾,m . Chen等人“疾病相关的表达白细胞介素6 / STAT3 SOCS3信号通路在溃疡性结肠炎、溃疡性colitis-related致癌作用,”肠道卷,59号2、227 - 235年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. r . Atreya和m·f·纽赖特il - 6参与炎症性肠病的发病机制和结肠癌,”临床检查过敏和免疫学,28卷,不。3、187 - 196年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. s . Grivennikov e·卡琳j . Terzic et al .,“il - 6和stat3肠道上皮细胞的生存和发展所需colitis-associated癌症,”癌症细胞,15卷,不。2、103 - 113年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 松本,t . Hara k Mitsuyama et al .,“il - 6的基本角色trans-signaling在结肠上皮细胞,诱导il - 6 / soluble-IL-6受体来源于固有层巨噬细胞,发展colitis-associated癌变前的癌症在小鼠模型中,“免疫学杂志,卷184,不。3、1543 - 1551年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. r . Atreya j . Mudter s Finotto et al .,“排错:封锁白介素6反式信号抑制t细胞抵抗细胞凋亡在慢性肠道炎症:证据在克罗恩病和实验性结肠炎体内,”自然医学》第六卷,第588 - 583页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. h . Ito t . Hirotani m .山本h .小川和t .岸本“Anti-IL-6受体单克隆抗体抑制白细胞招募和促进t细胞凋亡在克罗恩病的小鼠模型,”胃肠病学杂志》上,37卷,补充14日,56 - 61,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. s . Rose-John g . h . Waetzig j .秋儿j .格罗和d . Seegert“il - 6 / sIL-6R复杂新颖的治疗方法的目标,“专家意见的治疗目标,11卷,不。5,613 - 624年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m·卡琳和f·r·Greten”NF -κB:炎症和免疫与癌症发展和进展,”自然评论免疫学,5卷,不。10日,749 - 759年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. f·r·Greten l . Eckmann IKK t . f . Greten et al。。β链接炎症和肿瘤发生的小鼠模型colitis-associated癌症,”细胞,卷118,不。3、285 - 296年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. m . Onizawa t . Nagaishi t Kanai et al .,“通过TNF -信号通路α/ NF -κB在肠道上皮细胞可能直接参与colitis-associated致癌作用,”美国生理学杂志》:胃肠道和肝脏生理机能,卷296,不。4,G850-G859, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. k .坂本和美国Maeda针对NF -κ为大肠癌B,”专家意见的治疗目标,14卷,不。6,593 - 601年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 铃木h . Kohno r . s . Sugie, t .田中。”β连环蛋白突变的小鼠模型结肠炎症性引起的致癌作用1、2-dimethylhydrazine和葡聚糖硫酸钠,”癌症科学,卷96,不。2、69 - 76年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. y . b . y . h . l . Liu Li妞妞et al .,“苹果oligogalactan防止炎症和致癌作用通过瞄准有限合伙人/ TLR4 / NF -κB途径在小鼠模型colitis-associated结肠癌,”致癌作用没有,卷。31日。10日,1822 - 1832年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. h . c . Rath h . h . Herfarth j·s·Ikeda et al .,“正常腔的细菌,特别是拟杆菌物种,调解慢性结肠炎、胃炎、和关节炎HLA-B27 /人β2微球蛋白转基因老鼠。”《临床研究杂志》上,卷98,不。4、945 - 953年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 崔g, a .元,b . Vonen, j . Florholmen”进步的细胞反应的固有层结直肠adenoma-carcinoma序列,”组织病理学,54卷,不。5,550 - 560年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g .崔r . Goll t·奥尔森et al .,“微环境Th1细胞因子表达的降低伴随着adenomas-carcinomas colorectum序列,”癌症免疫学、免疫疗法卷,56号7,985 - 995年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 答:唐:李,李x et al .,“动态激活的关键途径:结肠炎与结直肠癌在老鼠模型中,“致癌作用,33卷,不。7,1375 - 1383年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. g . Monteleone f . Pallone和c,史托非等“结肠炎症在致癌作用的双重角色,”国际分子科学杂志》上,13卷,不。9日,第11084 - 11071页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. f . Balkwill和l . m . Coussens”癌症:炎症链接”,自然,卷431,不。7007年,第406 - 405页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. b·f·Zamarron w·陈,“双重角色的免疫细胞及其因素在癌症发展和进展,”国际生物科学杂志》上,7卷,不。5,651 - 658年,2011页。视图:谷歌学术搜索
30. j . Scheller: Ohnesorge, s . Rose-John“白细胞介素- 6在慢性炎症和癌症,trans-signalling”斯堪的纳维亚免疫学杂志,卷63,不。5,321 - 329年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m . j .瓦尔德内尔和m·f·纽赖特在colitis-associated癌症细胞因子:潜在的药物靶点?”炎症和过敏:药物靶点,7卷,不。3、187 - 194年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. s . i Grivennikov和m . Karin炎性细胞因子在癌症:肿瘤坏死因子和白介素6站在舞台上,“风湿性疾病上,卷70,不。补充1,pp. i104-i108, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. c·贝克尔,m . c . Fantini s Wirtz et al .,“il - 6信号促进肿瘤生长在结直肠癌,”细胞周期,4卷,不。2、217 - 220年,2005页。视图:谷歌学术搜索
34. 美国Rose-John和h . Schooltink细胞因子治疗目标是预防inflammation-induced癌症,”最近癌症研究的结果卷,174年,页57 - 66,2007。视图:谷歌学术搜索
35. t·科恩,大肠Bettelli、m . Oukka和v . k . Kuchroo”IL-17, Th17细胞。”年度回顾的免疫学27卷,第517 - 485页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. y s Hyun d . s .汉,a·r·李,c . s .恩,j .梦想,H.-Y。金,“角色IL-17A colitis-associated发展的癌症,”致癌作用,33卷,不。4、931 - 936年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. 问:切,b . y . Liu王f . y . et al .,“通过自分泌白介素6促进子宫内膜癌生长反馈回路包括ERK-NF-kappaB信号通路,”生物化学和生物物理研究通信卷,446年,第172 - 167页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. s . Rose-John j . Scheller g . Elson和s a·琼斯,“白细胞介素- 6生物被膜结合协调和可溶性受体:参与炎症和癌症,”《白细胞生物学,卷80,不。2、227 - 236年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 岸本t .田中和t .“白细胞介素- 6的生物学和医学的影响,”癌症免疫学研究,2卷,第294 - 288页,2014年。视图:谷歌学术搜索
40. k .佐藤m .土屋j .沙尔丹哈et al .,“重塑人类抗体抑制白介素6-dependent肿瘤细胞增长,”癌症研究,53卷,不。4、851 - 856年,1993页。视图:谷歌学术搜索
41. 岸本t .田中,m . Narazaki和t .“白细胞介素- 6受体的治疗目标,”药理学和毒理学的年度审查52卷,第219 - 199页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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