文摘
炎症的解析是现在已知是一个活跃的过程,配备多种介质脂质和蛋白质。肾上腺皮质是肽具有相当大的承诺proresolution和抗炎作用在临床前模型的炎性疾病,与组织的保护作用。这些肽和他们的目标是吸引人的,因为他们可以被视为一种自然的方式诱导这些效应的利用内源性通路控制。而对这些介质产生的大部分信息来自几个急性炎症模型(如酵母聚糖引起腹膜炎),有迹象表明,这些介质可能通过调节细胞因子抑制慢性炎症,趋化因子和白细胞凋亡。此外,proresolving介质及其模拟经常被测试和治疗协议,因此检测在临床场景设置更贴近现实生活。我们在这里提供一个概览的这些介质与关注肾上腺皮质肽受体,提议,他们可能会推出新的创新治疗类风湿性关节炎的机会。
1。炎症:发病和决议
一个新颖的方法炎症的面积,发达国家在过去的二十年,是解决炎症的概念。目前治疗抑制炎症活动进程,例如,非甾体抗炎药(非甾体类抗炎药)块cyclo-oxygenases,糖皮质激素抑制生成多个细胞因子,anti-TNF等生物制剂α和anti-CD20疗法、目标特定感受器或抗原。然而,这可能只是故事的一半。炎症的故事开始于一个组织侮辱来自感染,创伤,或损坏。受影响的组织分泌信号包括内分泌物,plasma-derived介质如细胞分裂素和补充因素,最终与现在著名的细胞因子和趋化因子。有多个分子构成遇险信号。这导致一个初始招募中性粒细胞,(或嗜酸性粒细胞,寄生虫攻击),在巨噬细胞清除任何初始感染和调用,它也炎症。中性粒细胞和巨噬细胞清除炎症后,中性粒细胞凋亡,巨噬细胞改变其表型proresolving和组织修复,然后树叶和组织应该回到基线uninflamed状态(1]。然而这个回到基线不是,曾被认为,完全由缺乏炎症为特征的侮辱,但结果还从一个积极的过程有自己的医疗设备的介质,使组织从炎症状态回到它的正常的静止状态(图1)。
有几个流程炎症导致的间隙回到正常状态(缓解期)2]。排除主侮辱,例如,吞噬入侵的细菌,是最重要的,因为这停止促炎介质的合成。有那么的促炎的刺激也停止生产这些促炎细胞因子,趋化因子和其他炎症介质,如基质金属蛋白酶(基质金属蛋白酶)和蛋白水解酶。这是最新的疗法的目标的过程。还有的炎性细胞浸润。这可能是当地的细胞死亡,通常通过细胞凋亡后被巨噬细胞吞噬作用(M2表型,抗炎汇),然后离开这个网站通过淋巴引流(3]。这些巨噬细胞本身可能死于其他居民细胞凋亡和被清除。至关重要的概念是,摄入的凋亡中性粒细胞巨噬细胞(efferocytosis)防止出现坏死细胞,最终会释放有害的内容,因此延长炎症反应。此外,这个过程是nonphlogistic;也就是说,它不引起炎症反应(4]。有些细胞可能再流通系统炎症和离开网站(5]。急性炎症过程的解析阶段可以被定义在组织学上间隔从最大中性粒细胞浸润嗜中性的缺席1]。
现在有大量的炎症介质参与的解决阶段。有些内分泌物如腺苷,本地生成像肾上腺皮质激素和生长激素抑制素,生物活性脂质像lipoxins resolvin,保护和maresins,蛋白与血红素加氧酶1,膜联蛋白A1, galectins,促红细胞生成素。由于空间限制,我们将讨论以下几个例子proresolving蛋白质和多肽的肾上腺皮质系统。
2。肾上腺皮质系统作为原型Proresolving内源性介质和目标
1950年,菲利普Hench获得诺贝尔奖用可的松治疗类风湿性关节炎(RA)患者(6,7]。鲜为人知的是,他与促肾上腺皮质的激素治疗6例(ACTH)同样好的结果,报道的论文。ACTH的原型是肾上腺皮质及其抗炎行动已确认并形成的基础,其在炎症的临床管理使用arthritides如治疗痛风,至今仍在美国使用。synacthen的安慰剂对照试验,一种合成的ACTH、RA患者显示额外的效益持续两三个月后注射隔天(8]。ACTH评估治疗痛风患者,非甾体抗炎药相对禁忌症,ACTH被发现有良好效果超过预期从独自释放内源性皮质醇(9]。后来发现proopiomelanocortin系统与肾上腺皮质和肾上腺皮质受体(MCR)改善了我们对这些影响的生物学基础的理解。
2.1。肾上腺皮质受体
肾上腺皮质系统(表1)包含5个肾上腺受体,其配体(受体激动剂和拮抗剂),辅助蛋白质。肾上腺皮质受体是一个五口之家的小刺激G protein-coupled受体,称为MC1对MC5,最初确定为神经肽受体在小鼠和人类在1990年代早期(21- - - - - -27]。每个受体有七个跨膜域,细胞外氨基酸和短的胞质羧基端。破坏的黑皮质素受体2 (MC2)是唯一一个已被证明的五个要求的附属蛋白易位细胞膜(28]。然而辅助蛋白的存在(MRAP1或MRAP2(肾上腺皮质受体辅助蛋白质))可能影响的表面表达其他肾上腺受体及其能力激活受体激动剂(29日,30.]。
所有肾上腺受体信号通过环腺苷酸(cAMP)通路,激活腺苷酸环化酶导致增加细胞内的环腺苷酸(31日- - - - - -33]。激活某些mcr也已被证明能够动员钙从细胞内的商店34- - - - - -36在特定的细胞类型或条件。例如,激活的MC3alpha-MSH可以导致增加细胞内钙的蛋白激酶抑制剂h - 89 (31日]。同样,如果营地通路受阻然后MC1可以通过胞内钙信号动员或肌醇联结路径(37,38]。MC1已被证明影响NFκB通路通过保护我κBα从退化的差别导致对这些炎性细胞因子和趋化因子33,39]。
的分布,发现肾上腺受体在大脑和外围组织。值得注意的是,MC1,MC3,MC5表达在多个细胞在炎症免疫系统的暗示作用。值得注意的风湿病学家,MC1和MC5存在于人体关节软骨细胞(40)和类风湿性滑膜成纤维细胞。这些细胞被认为是慢性风湿性关节炎的免疫反应的一部分,代表着内源性配体的效应细胞来源。
2.2。肾上腺皮质受体配体
肾上腺皮质受体的配体来源于proopiomelanocortin系统。Proopiomelanocortin (POMC)前体蛋白,从激素原转化酶裂解刺激肾上腺皮质激素要看更多有关憩苑()α-,β-和gamma-MSH ACTH以及nonmelanocortin肽,beta-lipotropin, gamma-lipotropin和β-内啡肽。最初,POMC及其相关组件被认为是局限于垂体但现在已被证明有更广泛的分布41]。表2总结了内生破坏和合成肽。
MC2只对ACTH而另一肾上腺受体响应刺激肾上腺皮质激素不同程度(42]。MC1一样,响应alpha-MSH > ACTH > gamma-MSH MC5,同时MC3响应gamma-MSH = ACTH > alpha-MSH。以及内生受体激动剂,有内生拮抗剂在老鼠和人类系统[43]。这些被称为在鼠标和刺刺和agouti-related蛋白质信号蛋白在人类。其他监管机构在老鼠是桃花心木,syndecan mahogunin无名指1 (44]。
2.3。肾上腺皮质肽的抗炎和抗关节炎的行动
alpha-MSH已被证明使用的抗炎作用在体外研究稳定细胞系和人类的主要细胞,以及在活的有机体内模型的疾病,如风湿性关节炎、结肠炎或缺血再灌注损伤。Alpha-MSH最初发现退热剂,能够抵消白细胞介素6和TNF的火成的活动α(45]。吗哪然后Aggarwal表明alpha-MSH抑制促炎细胞因子的生产由单核细胞细菌脂多糖,通过抑制NFκB易位细胞核(33]。alpha-MSH不仅抑制促炎细胞因子,但也可以激活抗炎细胞因子的生产,如IL10从单核细胞46和角化细胞47]。Alpha-MSH已被证明是在几个炎症抑制模型。它是有效的在实验接触性皮炎和抑制免疫反应的敏化作用和启发阶段。Alpha-MSH诱发半抗原特定的宽容当静脉注射,这种反应依赖于诱导IL10 [48]。这一发现已经被人类向前nickel-induced接触湿疹模型中的一个局部应用alpha-MSH减少疾病(49]。Alpha-MSH模型被用于LPS引起的皮肤血管炎和肽能减少血管损伤和出血通过下调细胞粘附分子溢出的关键白细胞炎症的网站(50]。Alpha-MSH已经局部应用于航空模型卵白蛋白过敏的敏感,proallergic细胞因子减少,Alpha-MSH依赖于IL10[的抗炎作用51]。
中风的肾上腺受体激动剂研究了模型中包括老鼠,老鼠,沙鼠模型以及全球和本地缺血性模型。沙鼠,因为十分钟的闭塞性脑缺血全球的颈动脉,降低了神经元死亡,海马损伤和改善功能恢复如果处理一个alpha-MSH导数更长的半衰期(有Nle4,D-Phe7alpha-MSH NDP-MSH)侮辱后三到九个小时。有趣的是MC4封锁废除NDP-MSH暗示的影响的活动在这个过程中的52]。在人类研究中,alpha-MSH水平在等离子体作为一种生物标记用于预测功能恢复从中风53]。
Alpha-MSH及其类似物也被用于肾和肺损伤的临床前模型、二级脓毒症或其他形式的损伤。它已被证明在多个模型与改进改善损伤组织学和血浆肌酐比控制。非选择性肾上腺受体激动剂来源于alpha-MSH AP214,已用于sepsis-induced肾损伤模型。AP214治疗推迟到6小时后脓毒症的发病还是减少损害肾脏组织学得分,监控管损坏,和血清肌酐;这些影响也有改善肝功能有关(16]。AP214也降低血清TNFα和IL10显示减少NF的证据κB激活。还有两个致命的败血症组生存率的改善生存生存(从0%提高至10%)和亚致死的脓毒症组(生存生存从40%提高到70%)。这是反映在其他研究的肾损伤模型alpha-MSH被损伤6小时后,观察增加恢复和保护肾功能损伤(54]。
Alpha-MSH也改善肝脏的炎症评估后内毒素诱导小鼠炎症——即使发病后30分钟,与降低中性粒细胞浸润,也减少了基因表达的趋化细胞因子如MCP1(单核细胞化学引诱物蛋白质)和IL8以及肿瘤坏死因子α(55]。严重的肺组织损伤可以导致急性呼吸窘迫综合征肾缺血性再灌注损伤具有类似通路激活在这两个器官。Alpha-MSH可以抑制肺部水肿减少损伤分数和白细胞浸润以及降低血清肌酐和改善肾脏组织学评分。肿瘤坏死因子的基因表达α和ICAM1(细胞间粘附分子)与alpha-MSH减少肺治疗后。Alpha-MSH也阻止我的退化κB, p38有丝分裂原激活蛋白激酶的磷酸化和减少AP1绑定表明alpha-MSH可以通过各种途径来调节炎症反应,而不是引发一种抑制炎症的方法(56]。
肾上腺受体激动剂已被用于治疗各种实验性关节炎模型。AP214肽pan-agonist,已经被证明可以减少疾病小鼠模型的得分关节炎和诱导proresolving属性(增加吞噬)巨噬细胞(17]。载波技术已应用于α-和gamma-MSH用于中央情报局(胶原诱导关节炎)和尿酸盐腹膜炎模型显示有效改善炎症参数的两个实验疾病(11]。这种方法旨在促进不稳定肽的针对炎症网站如肾上腺皮质,通过融合latency-associated TGF肽(圈)β1通过一个可分裂的基质金属蛋白酶链接器(57]。
Alpha-MSH一直用于治疗佐剂关节炎大鼠体重增加,减少关节炎评分和侵蚀58]。POMC基因疗法已经用于治疗佐剂关节炎大鼠后爪肿胀的减少辅助注射以及热过敏(59]。肾上腺皮质也受到痛风性关节炎的研究模型。Alpha-MSH和一个小肽衍生物(CKPV-2)已被证明抑制单核细胞产生中性粒细胞化学引诱物的能力和激活化合物对尿酸盐晶体(60]。肾上腺皮质肽法案已经被证明可以减少中性粒细胞聚集在一个在活的有机体内crystal-induced腹膜炎模型和抑制在体外巨噬细胞活化,减少趋化因子释放KC [61年]。通过使用混合MC3/ MC4拮抗剂SHU9119,本研究确定了MC3作为对这些行为负责,由于腹膜巨噬细胞不表达MC4。受体激动剂melanotan II,一个稳定pan-agonist受体,给类似的结果作为alpha-MSH导数(61年,62年]。在同一个系统中,两个MC3受体激动剂MT-II gamma-MSH也抑制中性粒细胞积聚和释放的细胞因子和趋化因子巨噬细胞。此外MC3表达C57BL6小鼠和雄性sd大鼠腹腔巨噬细胞中,是由蛋白质印迹。ACTH减少接头尺寸和抑制中性粒细胞聚集在大鼠膝关节注射尿酸盐晶体。SHU9119废除ACTH的有效性在这个模型中虽然gamma-MSH显示类似的保护特性(63年]。进一步的证据表明MC3是很重要的,在这个模型中有选择性和非选择性的功效MC3受体激动剂的改良尿酸盐crystal-induced腹膜炎鼠标殖民地轴承非功能性MC1。这是进一步支持MC的存在3蛋白在小鼠腹腔巨噬细胞(64年]。[D-Trp8]gamma-MSH (gamma-MSH导数偏爱激活鼠标MC3)提供保护,当用于治疗大鼠痛风关节炎或尿酸盐腹膜炎,但不是当用于MC3缺乏的老鼠(只有尿酸盐腹膜炎模型测试),再次表明MC的作用3在控制炎症产生的尿酸盐晶体(65年]。相同的化合物已被证明是有效的在小鼠腹膜炎尽管非功能性MC1再次,指导我们相信MC3这只老鼠模型中可能更相关的痛风(66年]。整体这些实验显示ACTH的疗效及其衍生物,天然和合成,在小鼠和大鼠模型的治疗痛风和建议MC3是受体调节这些影响。
2.4。破坏人类关节炎
对肾上腺皮质的影响对人类关节炎除了ACTH在风湿性关节炎和痛风的影响已经知道自1950年代(6,7,67年- - - - - -72年]。ACTH在痛风性关节炎的临床疗效评估在1990年代(9]这回顾性研究证实一个功效,超出期望的释放内源性皮质醇。在美国,ACTH是痛风的临床医疗设备的一部分,尤其是对患者的治疗非甾体抗炎药的禁忌症。卡塔尼亚等人发现了高浓度的alpha-MSH风湿性关节炎的滑液和幼年型慢性关节炎患者相比骨关节炎(OA)。使用配对样本,这些作者还显示,alpha-MSH的水平升高在滑液和血清。alpha-MSH的浓度成正比的炎症程度(73年]。玻姆和Grassel团体报道存在肾上腺受体1和5的人工软骨细胞,提出了角色的肾上腺皮质osteoarticular系统[74年]。Yoon等人显示,MMP13减少生产和p38激酶磷酸化当人类软骨肉瘤细胞与肿瘤坏死因子使用alpha-MSH然后刺激α。这是独立的ERK和物激酶依赖p38激酶和NFκB (75年]。除了alpha-MSH TNFα激活人体软骨细胞减少生产的促炎细胞因子和抗炎细胞因子的释放增加IL10 [76年]。
2.5。将从研究新疗法出现肾上腺皮质?
我们得出结论本文通过突出的治疗潜力的面积解决炎症可能保留。空间限制,我们只专注于肾上腺皮质研究,不过很明显,其他效果器的分辨率和目标也会赋予有前途的机会。只有未来会告诉如果新疗法确实会被开发的研究工作。
考虑到来自临床前模型的数据和alpha-MSH及其衍生物以及成功的新创受体激动剂,肾上腺皮质配体已进入人类临床试验进一步研究。从alpha-MSH最低肽序列,可以激活MC受体是一种tri-peptide(千伏峰值)。然而,尽管活跃,它的半衰期很短,很多工作基础上修改alpha-MSH及其衍生物来扩展他们的行动的持续时间。肾上腺皮质肽有很多努力,目的是生产准备,即容易实现,具体目标组织,更有选择性和较长的半衰期。
肾上腺皮质受体刺激药物的副作用是皮肤色素沉着和黑色素瘤的风险增加由于激活的MC1、高血压、由于激活MC和行为障碍3,MC4,MC5。Pan-agonists可能激活打哈欠和拉伸条件反射刺激MC4。需要考虑的一个重要方面,小分子针对MC3将是他们无法穿过血脑屏障,从而防止不必要的行动在食物摄取和中央控制血压(77年]。
尽管有这些潜在的副作用,melanocortin-based疗法通常是安全的,病人耐受性良好。此外,ACTH(所有肾上腺受体激活,正如上面所讨论的)是目前用于治疗痛风,但它也显示效果为proteinuric肾病(78年),急性加重的多发性硬化症79年),和一些风湿性疾病(8,9,72年,80年),这表明针对肾上腺皮质系统可能是一个真正有效的治疗方法。然而,缺乏适当的随机、对照、双盲试验来评估这种药物的疗效有限使用以及melanocortin-based疗法的发展。
现在的感知可能会改变。事实上,我们正在经历一个文艺复兴时期的肾上腺皮质领域尽可能多的药物(或已经)进行临床试验治疗各种条件(http://clinicaltrials.gov)。例如,药物rm - 493,选择性MC4肽受体激动剂从节奏制药公司目前在第二期试验来评价其抗肥胖。药物bremelanotide (Palatin技术),激活MC1和MC4受体,目前正在调查:女性性唤醒障碍(尽管对血压的影响有质疑的风险/效益比bremelanotide迹象。行动制药/秒完成了第二期临床试验使用复合AP214(在本文前面描述的)评估肾损伤的预防接受心脏手术的患者。此外,FDA孤儿产品开发办公室正在运行一个试验来评估alpha-MSH在急性肾功能衰竭的效果。第三个研究(第二阶段,完成)内梅亨大学,专注于肾病是由他们旨在评估合成ACTH在特发性膜性肾病的影响。糖尿病肾病是另一个显示在IV期临床试验评价由东南肾研究所。目前还在评估ACTH治疗系统性红斑狼疮和多发性硬化症(Questcor制药公司,第四阶段和我,resp)。。肽afamelanotide, alpha-MSH导数增加稳定和力量由Clinuvel制药有限公司开发的,目前正在接受调查的治疗红血球生成的protoporphyria(第三阶段,招聘),太阳能荨麻疹(第二阶段,完成了),白癜风(第一阶段),和治疗寻常痤疮的由于其消炎(第二阶段,完成)。值得注意的是,要看更多有关憩苑等公司制药公司包括在他们的管道破坏药物来治疗类风湿性关节炎和炎症性肠病等条件,强调有一个更新当前的兴趣发展melanocortin-based治疗慢性炎症性疾病,肾上腺药物准备翻译。
利益冲突
作者没有利益冲突。
确认
这项工作综述提到的作者是英国支持的关节炎研究(18551年奖学金),威康信托基金会(项目拨款083551),在某种程度上,威廉·哈维研究基金会。Mauro Perretti和Costantino Pitzalis分享资深作者。