文摘
S100A12 S100家族的成员与重要的细胞外钙结合蛋白的活动。近年来,研究人员在多个领域有划定S100A12的模式表达式在各种条件。这些数据表明,S100A12可以作为宝贵的血清炎性标志物。
1。介绍
S100A12,也称为Calgranulin C, MRP6,或EN-RAGE(细胞外新发现晚期糖成品受体结合蛋白),是一种钙结合pro炎性蛋白主要由粒细胞分泌(1]。S100A12在人类首次描述Guignard和他的同事在1995年(2),随后也被确认在其他哺乳动物,包括猪、狗和牛3- - - - - -5]。
在过去的15年里,越来越感兴趣这种蛋白质的功能和作用作为炎症指标。本文的目的是审查的模式血清S100A12在各种不同的炎症条件,概述了证据支持这种蛋白质作为炎症标记。本文不考虑粪便的作用S100A12作为肠道炎症指标。
2。S100蛋白家族
S100A12 S100蛋白家族的一员,而人类,由至少25类ef - hand (α-helix-loop -α低分子量的螺旋)钙结合蛋白(9-14 kDa) (6]。S100的名字来源于这些蛋白质溶于100%硫酸铵在正常pH值。
1965年,摩尔是第一个发现S100蛋白(7]。随后,其他成员的家庭已经被识别和特征。大多数这些蛋白质编码的基因密切定义区域内1温度系数[8]。S100蛋白在氨基酸水平25 - 65%的身份和所有包含两个类ef - hand图案由链接器区域(8]。这些链接器区域和c端扩展区域大多数变量组件中S100蛋白家族。
这类ef - hand图案都可以绑定一个钙离子。当钙结合本节的蛋白质,几乎所有S100蛋白进行构象变化导致凹表面疏水性的c端域。这形成一个目标识别网站从而使特定的蛋白质或肽的选择性与主机交互的目标。
S100蛋白在多种形式,包括为、,形成四聚体,被认为是影响蛋白质的功能。例如,S100A8的异质二聚体和S100A9(称为calprotectin)有不同的个人的活动范围的蛋白质(7]。大多数S100蛋白被认为是细胞内功能。然而,S100A12(连同家人S100A8 S100A9),也承认有重要的细胞外活动。
3所示。S100A12
S100A12基因大约是4.1 kbp长,由三个外显子,除以两个内含子的900和400个基点。第一外显子未翻译,由48个核苷酸组成。古典TATA盒(TATAAA)位于30个核苷酸上游的转录起始位点。蛋白质编码序列的外显子2(138核苷酸)和3(138个核苷酸)[1]。的氨基酸结构S100A12测序Ilg和他的同事在1996年(9]。
基因表达的S100A12人类几乎完全局限于嗜中性粒细胞。虽然已经证明了单核细胞表达,这是远远低于在中性粒细胞(2]。在健康个体,表达S100A12可以找到在组织和器官,中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞是常见的,如脾和肺。S100A12坐落在粒细胞的胞质为主,但把膜和细胞骨架组件后,与钙的交互。当分泌细胞外地,S100A12有助于先天免疫反应。S100A12的活动包括趋化现象的活动和激活细胞内的信号级联导致生产和氧化应激诱导细胞因子(10,11]。
4所示。愤怒和sRAGE
最著名的靶蛋白的S100A12愤怒晚期糖成品(受体)。此外,建议S100A12还使用一个独立的受体影响神经元分化(12]。结扎S100A12的愤怒是紧随其后的是激活细胞内的信号级联(如map激酶和核因子(NF)κB)导致促炎细胞因子的生产(包括肿瘤坏死因子(TNF)α和白介素(IL) 1)和粘附分子的表达增加(如细胞间粘附分子1 (ICAM)和血管细胞黏附分子(VCAM) 1)。这些反应的净效应是调解促炎症影响淋巴细胞,内皮细胞,中性粒细胞,单核吞噬细胞(10]。
可溶性愤怒(sRAGE)对应于愤怒的细胞外领域缺乏胞质和跨膜域。作为氨基端“V”类型域包含sRAGE相同的配体结合特异性的愤怒。因此,sRAGE可以作为“诱饵”绑定S100A12(或其他专业炎症性配体的亲和力愤怒)从而防止结扎与膜的愤怒。sRAGE水平减少各种自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(SLE),青少年特发性关节炎(贾,systemic-onset),和川崎病(13- - - - - -15]。相比之下,sRAGE是在一项研究中患者的炎症性肠病(11]。在一些设置sRAGE本身可能是一个有用的生物标志物;例如一个较低的水平的sRAGE似乎与两到三倍的风险更高胰腺癌的发展(16]。
5。血清S100A12作为生物标志物
S100A12似乎是评价的临床价值和评估的炎症性疾病。最近的数据展示的重要性S100A12在各种条件将在以下部分复审。
5.1。急性中耳炎
急性中耳炎(急性中耳炎)是一种常见于儿童和听力损失可能是复杂和脑膜炎(17]。最近的一项研究调查了血清S100A12模式在116年一群年幼的孩子,与浓度测量之前,期间和之后的急性中耳炎(18]。从基线血清S100A12浓度显著上升到峰值水平在急性中耳炎的发生。此外,升高浓度恢复正常后急性中耳炎的分辨率。有趣的是,S100A12响应明显只有在急性中耳炎的两个特定细菌感染原因(链球菌引起的肺炎和流感嗜血杆菌),而不是与其他细菌或病毒引起。
尽管这项研究并未包括老年对照组,顺向急性细菌感染的变化表明,S100A12可以诊断和管理急性中耳炎的临床价值。然而,额外的验证性研究是必需的。
5.2。摘要贝氏病
遗传病的疾病(BD)是一种多系统炎症疾病,造成表面损伤(如口服aphthoid和生殖器溃疡),以及血管、胃肠和神经系统参与(19]。汉et al。19)进行了一项前瞻性研究涉及一组10例(平均年龄年,2男)证明BD。血清S100A12浓度升高都是十个人,不管疾病活动的当前状态。此外,S100A12浓度似乎与BD的活动评分。
本研究涉及少数患者是目前唯一研究评估S100A12在BD。额外的研究需要更清楚地定义S100A12测量的潜在临床角色(s)在慢性炎症状态。
5.3。家族性地中海热
家族性地中海热(FMF)是一个汽车内炎症紊乱引起的突变MEFV(地中海热)基因,导致持续的炎症通路的激活(20.]。这种情况是更常见的在特定的民族,尤其是那些生活在地中海东部地区,特点是回归热结合本地和系统性炎症反应(21]。
两项研究报道的模式血清S100A12 FMF的个人。Kallinich et al。20.)进行了一项前瞻性队列研究与FMF 52名儿童和青少年。这组包括28个儿童FMF稳定控制与秋水仙碱,19 FMF不稳(秋水仙素的持续症状,尽管政府),与新诊断FMF 7,无症状的五个孩子与已知MEFV突变。S100A12浓度与疾病状态有关(不稳定FMF (ng / mL)与稳定FMF (ng / mL),)。此外,最高浓度的血清S100A12被认为在新诊断FMF集团(ng / mL)。此外,显著增加血清S100A12浓度也在无症状的患儿MEFV突变与健康对照组相比。
进一步研究还证明了增加产量S100A12 FMF患者(22]。S100A12浓度是高出100倍以上的17名儿童(平均年龄11.7岁)与FMF比健康对照组(ng / mL和ng / mL;)。这两个研究表明,S100A12可能是一个有用的标记FMF的疾病控制和显示S100A12可能发挥作用在炎症FMF事件。
5.4。川崎氏病
川崎病(KD)是一种急性影响中小动脉血管炎,从而导致长期心脏并发症(15]。目前KD的诊断主要依靠临床特征,以及超声心动图检测冠状动脉血管的变化。
在血清S100A12海拔急性KD已经证明在许多临床研究(15,23,24]。在一个前瞻性队列研究血清S100A12浓度在一组50例KD患者发现大大高于50的水平在一组健康对照组(ng / mL和ng / mL,)[15]。血清的反应S100A12治疗评估在不同的组31 KD患儿活跃。(23]。在应对gammaglobulin治疗,血清水平的S100A12下降很快的开始治疗后(从463 ng / mL 184 ng / mL在第一个24小时;)。这种变化更明显比CRP值在同一时间段(c反应蛋白降至82 mg / L 51 mg / L;)。相比之下,S100A12浓度的三个孩子没有回应gammaglobulin增加2到3倍/第一个24小时。
类似的研究结果报道在另一群孩子24]。此外,临床和体外研究表明表达的S100A12中性粒细胞与应对gammaglobulin疗法。
生产S100A12和之间的关系在KD sRAGE似乎也是重要的。的示范S100A12水平很高,Wittkowksi et al。15)还演示了sRAGE水平较低的疾病组与健康对照组相比pg / mL和pg / mL,)。这种逆转的平衡这两种蛋白质会导致大量的炎性蛋白可用于绑定到愤怒,从而促进和/或放大炎症反应。目前,这些数据表明S100A12大大地升高活跃KD,并测量这种蛋白质可能是有用的作为一个治疗反应的早期指标。此外,S100A12之间的平衡和诱饵受体sRAGE似乎也是重要的炎症反应在KD。
5.5。肾小球肾炎
Komatsuda et al。25]在一群进行了一个小研究46名患者髓过氧物酶抗中性粒细胞胞质抗体- pauci-immune肾小球肾炎(MPO-ANCA)相关。血清S100A12增加疾病组与健康对照组29日相比。血清的浓度S100A12与其他标记(如外周白细胞计数、血清c反应蛋白(CRP)浓度和肌酸酐),而不是与血清MPO-ANCA滴度。此外,血清S100A12浓度下降在十以下治疗患者治疗。作者得出结论,S100A12可能是一个有用的MPO-ANCA-associated肾小球肾炎疾病活动的标志。然而,在其他炎症性肾脏疾病等待进一步的研究。
5.6。炎症性肠病
有很多研究血清S100A12浓度在炎症性肠病(IBD)患者。测量S100A12 S100A8 / A9的粪便样本建立了作为一个敏感的和特定的肠道炎症指标,(26- - - - - -28]不管血清S100A12的作用尚不明朗。
浸出等。29日)进行了队列研究来确定血清S100A12浓度与IBD(平均年龄39岁的孩子年:29克罗恩病(CD),与溃疡性结肠炎(UC) 4, 6与IBD非保密)和33的同龄非炎症性肠病的控制。血清S100A12浓度更大在炎症性肠病组相比non-IBD组(中位数196 (27 - 14810)ng / mL和中位数82 (15 - 4242)ng / mL,)。尽管血清S100A12显著增加在孩子与CD(中位数239 (27 - 14810)ng / mL),中位数水平高与加州大学(中位数750 (247 - 1391)ng / mL)而不是IBD非保密组升高(中位数94 (40 - 294)ng / mL)。这可能反映了少量的病人在后者的两组。
升高血清S100A12也展示了74年的一项研究成年患者炎症性肠病(30.]。四十这些患者被诊断出患有乳糜泻,34岁的加州大学。高水平的S100A12在活跃CD (ng / mL,)和活跃的加州大学(ng / mL,)比健康人(ng / mL)。研究对象与不活跃的CD还S100A12升高(ng / mL,健康受试者相比)。在这个人群中,血清S100A12浓度能够区分活跃的和不活跃的CD (ng / mL和ng / mL,),也能够区分活跃的和不活跃的加州大学(ng / mL和ng / mL,)。
进一步研究包括201名成人主题:64年,加州大学,64年与CD与肠易激综合征(IBS)和73年(6]。不包括正常健康对照组。血清S100A12浓度更高在炎症性肠病组相比IBS组(对于比较)。S100A12水平与一些标准的标记炎症,尤其是c反应蛋白。作者计算,截止54.4 ng / mL可以区分炎症性肠病和肠易激综合症,但敏感性为66.7%,特异性为64.4%。当单独考虑,CD或加州大学的否决是相似的。
在进一步的研究中,Brinar et al。31日300年)评估血清S100A12成人IBD (150 CD和150年加州大学),100年non-IBD炎症控制(包括憩室炎、传染性小肠结肠炎和缺血性结肠炎)和143名健康对照组。浓度显著升高血清S100A12被看到在炎症性肠病组(中位数242 ng / mL乳糜泻和中位数223 ng / mL加州大学)和non-IBD炎症控制(中位数94.7 ng / mL)与健康人相比(53.5 ng / mL,)。S100A12内窥镜更高的活跃UC较不活跃的疾病(357 ng / mL和121 ng / mL,)。然而,之间不存在相关性的活动CD和S100A12浓度(156 ng / mL活动性疾病和307 ng / mL的疾病,)。作者得出的结论是,S100A12不能作为准确的炎症生物标记(31日]。这些结果可以解释的差异通过使用不同的ELISA系统中使用的两项研究中,强调一致的方法的重要性。虽然整体解释表明,血清S100A12水平可能是临床上有用的,进一步的研究在儿科和成年病人军团需要更明确地定义了这些角色。
5.7。青少年特发性关节炎
几项研究已经检查血清S100A12的模式在青少年特发性关节炎(JIA)。贾被定义为一个特发性关节炎发病年龄在16年,持续至少6周。贾包括不同亚型根据联合参与的程度和模式:这些是systemic-onset贾(SoJIA) polyarticular贾(polyJIA) enthesitis-related贾(时代),或oligoarticular贾(oligoJIA) [22,32]。
Wittkowski et al。22)招收60新诊断儿童SoJIA前瞻性队列研究。这群平均年龄9.1(范围1.8 - -18.1)年。SoJIA患儿的血清S100A12浓度超过100倍比对比组健康儿童(ng / mL和ng / mL,)。此外,S100A12水平能够区分SoJIA感染敏感性为66%,特异性为94%,与c反应蛋白和ESR测量。
类似的发现在研究20埃及儿童长期贾(意味着疾病的持续时间5年)33]。血清S100A12浓度高出8倍左右在疾病组比对照组总体而言,较高的浓度的患者SoJIA相比其他亚型。此外,S100A12与临床密切相关,生化,放射性疾病严重程度的标志。这项研究没有细节目前的疗法,这可能影响这些孩子中观察到的模式。
在最近的一项研究中,迈尔斯et al。32)评估血清S100A12 121年印度儿童与贾(101时代,10 polyJIA,和10 SoJIA)以及45名健康对照组。血清sRAGE也以这些孩子。(S100A12浓度显著高于中值),sRAGE浓度显著降低(贾)的所有子组与健康对照组相比。此外,S100A12贾三组浓度相似。
总的来说,这三个研究表明S100A12测量提供了一个有用的和临床相关的评估在这些炎症疾病组。S100A12的价值评估对治疗或长期预测结果仍不明朗。
5.8。风湿性和银屑病关节炎
一项研究调查了成人患者的血清S100A12模式这些类型的关节炎。Foell等。(34]包括22个银屑病关节炎患者(PsA), 9类风湿性关节炎(RA)患者与血清反应阴性的关节炎(SA)和11。这些团体比较30名健康成人控制。重要的()增加的血清浓度S100A12被认为在每个关节炎组与健康对照组(ng / mL),最高浓度在RA患者(ng / mL) [34]。有一个温和的海拔在PsA (ng / mL)和一个较小的但仍显著提升SA (ng / mL)。
5.9。囊性纤维化
囊性纤维化(CF)是一种系统性疾病,肺损伤的主要原因是由于慢性气道炎症发病率和死亡率(35]。是由细菌感染引起的并发症,尤其是金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。这些细菌感染引起中性粒细胞炎症,导致进步的组织损伤。这是住院的主要原因和抗生素治疗。
Foell et al。35)测定血清S100A12 35 CF患者(18住院病人急性恶化和17个门诊病人没有发作)和比较这些结果对健康志愿者。血清S100A12浓度升高的CF急性发作患者与健康对照组相比(中位数225 ng / mL和46 ng / mL,),这些值下降(76 ng / mL:)两周后治疗静脉注射抗生素。此外,血清S100A12也显著升高CF门诊病人与对照组相比没有发作(105 ng / mL,),暗示持续的气道炎症。
5.10。其他呼吸系统疾病
数据显示,S100A12高架在哮喘患者支气管肺泡液体和呼吸窘迫综合征(RDS) (10,36]。RDS主要出现在早产儿和是不完整的肺成熟的结果37]。到目前为止,只有一个研究检验了血清的上下文中S100A12 RDS (38]。Loughran-Fowlds等。(38)测定血清S100A12队列的早产儿,证明低血清S100A12婴儿的生活第一天发达RDS ()。
更多的研究检查S100A12在呼吸系统疾病的血清值需要一个结论之前对血清S100A12在这些疾病的价值。
6。肾脏疾病和动脉粥样硬化
sRAGE和S100A12之间的关系也一直在研究终末期肾病患者需要腹膜透析(PD) (39]。PD患者有明显的海拔sRAGE(1329.6和565.8 pg / mL;)和S100A12(143.3和64.4 ng / mL;与健康对照组相比)。c反应蛋白、纤维蛋白原和il - 6 PD组也显著增加()。此外,血清S100A12水平之间的相关性被发现和血管钙化评分(风投;,)和颈动脉内膜中层厚度(cIMT’;,)。相比之下,sRAGE与风险投资负相关(,)和测量(,)。这些发现支持重要的高血清S100A12水平之间的关系和动脉粥样硬化血管并发症的进展顺向系统性炎症的感应。另一方面,sRAGE可能有相反的效果,因为这种蛋白质S100A12作为“诱饵”,提供抗炎、抗动脉硬化,抗血管钙化的作用,特别是糖尿病患者。
7所示。测量血清S100A12
如果S100A12评估被认为是研究上下文之外(常规临床实践),这将是至关重要的,以确保一致的方法可用于收集和分析样本。血清的集合,而不是等离子体,是很重要的,与含有管推荐(40]。肝素钙和接触也影响测量S100A12水平(40]。
尽管早期研究利用分析,商业酶联免疫测定(elisa)现在可用。之间的差异和矛盾分析工具包是一个潜在的混杂因素(31日,41]。标准化的方法和可靠一致的ELISA试剂盒将测量的重要角色在考虑进一步的蛋白质。
8。摘要和结论
S100A12是一个小的蛋白质表达与许多重要的细胞外活动主要由中性粒细胞与先天和后天炎症反应有关。最近的研究表明血清水平升高S100A12的急性和慢性炎症性疾病。
当前的文献表明,血清S100A12可以作为疾病活动的标志在一系列炎症状态。尽管血清S100A12似乎有一个特定的角色在KD特异标记(如没有当前特定的生化测试这个条件),它也有角色在评估KD的早期反应治疗。测量S100A12也可能参与反应的评估急性中耳炎和CF。
现在临床研究需进一步全面阐明S100A12测量的临床相关性在这些不同的条件。这样的研究将建立这种蛋白质是否有相关性除此之外的炎性介质。