Th17反应和炎症性自身免疫性疾病

文摘

的促炎活动辅助T 17 (Th17)在感染宿主细胞可以是有益的。然而,不受控制的或不恰当的Th17激活与一些自身免疫性和autoinflammatory病态。事实上,临床前和临床数据表明,Th17细胞与一些自身免疫性疾病如关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、红斑狼疮。此外,针对interleukin-17 (IL-17)通路有减毒疾病严重程度在自身免疫性疾病的临床前模型。有趣的是,最近的一份报告中揭示了一个潜在的角色Th17细胞autoinflammatory障碍成人耳氏病(AOSD)。Th17细胞是否导致或直接参与AOSD还有待证明。在这篇文章中,我们讨论Th17细胞的生物,他们在自身免疫性疾病发展的角色,尤其是在AOSD,以及制药行业的日益增长的兴趣在他们作为治疗靶点。

1。Th17细胞分化

Th17细胞是辅助CD4的小说类⁺T细胞分泌IL-17A描述2005年,IL-17F, IL-21, il - 22生成1- - - - - -3]。分化幼稚T细胞对Th17表型是由一些细胞因子包括转化生长因子-β(TGF -β),il - 1β,il - 6, IL-21 IL-23在老鼠和人类4- - - - - -8]。TLR4,的确,结扎的toll样受体TLR3和TLR9识别导致分泌的TGF -β随后,il - 6支持新创天真的CD4细胞的分化⁺T细胞Th17细胞在体外(9]。此外,它已被证明,TGFβ需要的起始Th17依赖自身免疫性脑炎在活的有机体内(10]。TGF -β防止Th1、Th2分化抑制Stat4和GATA-3表达式,从而允许Th17细胞分化;然而,Th17发展也发生在缺乏TGF -β信号(11,12]。在一个优雅的研究中,伊万诺夫等人证明了TGFβ和il - 6的分泌促进IL-21R暗示ROR和IL-23R表达的机制γT (13]。此外,IL-21由Th17细胞表达行为以自分泌的方式促进Th17细胞分化[14,15),同时增加IL-23R下游t细胞激活和表达Th17开发允许IL-23信号进一步维护Th17活动Stat3-dependent方式(4,16]。此外,地震与IL-23协调,推动通过IL-23-primed CD4 IL-17生产⁺T细胞(17]。地震也显示诱导体外释放IL-17和IL-23系统性红斑狼疮(SLE)患者的淋巴细胞(18]。是良好的地震是一个重要的细胞因子参与促进Th1极化,特点是干扰素(IFN -γ)发布。干扰素-γ随后激活中性粒细胞和巨噬细胞分泌,导致细胞内杀死细菌和真菌的19]。相比之下,il - 1β负调节Th1分化诱导环氧合酶(COX) 2,后来增加前列腺素E2 (PGE2)的分泌抑制干扰素-γ生产(20.从而使Th17细胞分化。事实上,il - 1β已经被证明可以增强Th17反应IL-23[的存在4,7]。虽然需要进一步的研究来更好地理解Th17细胞分化的生物学和参与这个过程的参数,整体上述研究阐明和揭示这个途径(总结图的复杂性1)。

2。IL-17:表达式和函数

IL-17强有力的促炎细胞因子,增强持续炎症诱导表达的肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),il - 1β,il - 6在上皮和内皮细胞以及其他细胞如角质细胞、synoviocytes,成纤维细胞和巨噬细胞。IL-17,也称为IL-17A IL-17的创始成员结构相关的家庭,包括IL-17B IL-17C, IL-17D, IL-17E(也称为IL-25),和IL-17F。IL-17F股价最高的氨基酸与IL-17A身份21]。IL-17受体家族也有五名成员与守恒的细胞外纤连蛋白III-like域和胞质“类似于FGF表达/ IL-17R”(SEFIR)域22]。IL-17受体表达谱表明,IL-17RA IL-17RC出现在不同的细胞和组织。免疫细胞主要表达IL-17RA, IL-17RC发现表面的上皮细胞和成纤维细胞(23,24]。订婚后,IL-17R信号激活NF -κB、MAPK和C / EBP通路通过包含适配器蛋白质Act1 SEFIR域。Act1进一步与TRAF6 TAK1促进信号转导和细胞因子和趋化因子的分泌25]。事实上,IL-17刺激趋化因子如处于受控的生产,CXCL5,引发,CCL2, CCL7负责招募中性粒细胞炎症的网站(26]。例如,当地生产的IL-17 Th17⁺细胞在中枢神经系统(CNS)促进中性粒细胞招募的小鼠模型多发性硬化症(MS)、实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)3,10]。此外,IL-17提高粒细胞生成通过触发g - csf和gm - csf的表达27- - - - - -29日]。尽管gm - csf表达不需要Th17分化,最近的一项研究表明,细胞因子是通过髓细胞(CD45自身免疫性神经炎症所必需的^嗨,CD11b⁺)在效应阶段侵入中枢神经系统的反应30.,31日]。

3所示。Th17细胞和微生物免疫

Th17细胞发挥重要作用在宿主防御细菌和真菌感染,尤其是在粘膜表面。生产IL-17和il - 22生成Th17细胞触发改善粘膜屏障表面通过刺激释放抗菌肽和招募中性粒细胞。然而,在病毒和寄生虫感染,Th17反应可以损害宿主。在泰勒(TMEV)感染小鼠脑脊髓炎病毒,anti-IL-17脱髓鞘疾病的治疗可以抑制病毒坚持和发展(32]。此外,在本研究中证明在体外治疗骨髓(BM)细胞或星形胶质细胞重组IL-17凋亡分子Bcl-xl和bcl - 2的表达增加,从而防止破坏细胞毒性T细胞。这导致持久性加强感染的病毒感染细胞的生存。此外,它已经表明,预处理的靶细胞(涂有病毒肽)IL-17减少了对CD8细胞溶解的杀戮⁺T细胞。相比之下,CD8的预处理⁺不影响细胞毒性T细胞。这些结果表明,IL-17改变靶细胞的细胞凋亡的敏感性而不是效应T细胞杀死感染细胞的能力。在活的有机体内实验用老鼠TMEV-infected对待anti-IL-17抗体表明IL-17封锁增强病毒载量,降低表达prosurvival Bcl-xl和bcl - 2蛋白浸润的巨噬细胞和小胶质细胞。这种抗体治疗显著增加了消除新引入病毒抗原决定基peptide-loaded靶细胞。,这些发现表明,IL-17表达促进病毒持久性通过抑制病毒感染细胞的凋亡。

此外,在寄生虫感染,IL-27R-deficient小鼠感染刚地弓形虫发展严重的神经炎症的特征是突出IL-17响应(33]。当感染利什曼虫主要,老鼠缺乏IL-27R开发更严重的病变,与IL-17的存在有关⁺CD4⁺细胞(34]。总的来说,这些实验表明,Th17细胞的不适当的开发在一些感染可能会导致增加的疾病进展和慢性感染而不是缓解和微生物间隙。

4所示。Th17细胞自身免疫的临床前模型

4.1。类风湿性关节炎(RA)

存在一些小鼠模型研究风湿性关节炎的机制的发展。在这些模型中,基因失活IL-17A或IL-17F表明Th17细胞发挥作用在疾病进展(总结表1)。

胶原诱导的关节炎(CIA)模型,注射II型胶原蛋白(CII)一起完成包含heat-killed弗洛伊德的佐剂(CFA)结核分枝杆菌触发细胞和体液反应的特征是细胞渗透和关节滑膜炎,导致肿胀的爪子和渐进破坏骨和软骨。疾病检测通过测量CII-specific血清抗体水平。它已经表明,小鼠缺乏IL-23 (p19亚基)IL-17数目减少⁺细胞在淋巴结和严重的疾病比老鼠少缺乏白介素(p35区域单元)35]。在同一模型中,发病率和严重程度都大大减弱IL-17A KO小鼠(36]。此外,IL-17A和IL-17F双KO小鼠没有显示附加疾病抑制,表明IL-17F没有任何添加剂或协同效应23]。这些数据表明,IL-23-dependent Th17 IL-17支持关节炎疾病的功能和生产发展。

小鼠突变的gp130单元IL-6R (Y759F)中断SOCS3-mediated负面反馈和发展自发关节炎所评估的程度的关节肿胀。在这个模型中,通过hydrodynamics-based增加il - 6表达转染IL-17A-dependent地提高疾病进展(37]。IL-17A-deficient小鼠抗关节炎而升高IL-17表达诱导关节炎。有趣的是,il - 6所需IL-17A-induced关节炎,Y759F突变体。这些发现表明,il - 6的一个积极的反馈回路和IL-17分泌活跃在关节炎。

老鼠的激活突变SH2域zap - 70 T细胞的关键信号转导分子自发发展T-cell-mediated慢性自身免疫性关节炎(38]。这些所谓的热议老鼠开发autoreactive T细胞在胸腺缺陷负选择。在这个模型中,关节炎是隐含在缺乏IL-17A [39),这表明事实上Th17致病性T细胞⁺细胞。

此外,转基因老鼠携带人类t细胞白血病病毒I型(htlv 1)税收与自己的LTR启动子基因(HTLV-I Tg老鼠)开发类似的慢性炎性polyarthropathy RA在人类40]。这个模型依赖于il - 1α/βil - 6和最近被证明是依赖IL-17A,像IL-17A KO小鼠抗关节炎(41]。

4.2。炎症性肠病和克罗恩病

的角色Th17细胞在炎症性肠病(IBD)和克罗恩病(CD)比在其他自身免疫性疾病更有争议。Th17细胞在炎症性肠病模型,研究了天真的CD4的地方⁺CD45RB^嗨细胞过继转移到lymphopenic引起结肠炎小鼠减肥、腹泻和组织学分析(上皮增生,杯状细胞减少,白细胞浸润在固有层,面积影响的组织,隐窝脓肿,粘膜下炎症和溃疡)。事实上,IL-17A KO CD4⁺T细胞加速T-cell-mediated肠道损伤与野生型相比CD4 (WT)⁺T细胞(42]。IL-17A KO T细胞显示增加干扰素γ生产,这表明IL-17A可以下调Th1反应,并可能防止Th1-mediated组织损伤。然而,这一结果是有争议的,因为另一组使用相同的模型表明,IL-17A IL-17F或il - 22生成KO T细胞诱导结肠炎相比同样WT T细胞(43]。治疗的老鼠在过继转移IL-17F KO T细胞与中和anti-IL-17A抗体显著抑制疾病,表明IL-17A和IL-17F冗余的生物效应。

额外的炎症性肠病模型用于调查Th17细胞的作用给出混合的结果。dextran-sodium-sulfate - (DSS)诱导结肠炎模型,在疾病进展的增加主要是由于中性粒细胞浸润炎症组织,老鼠缺乏IL-17F IL-17A或小鼠接受一个anti-IL-17A抗体显示严重的减肥和结肠上皮损伤(44,45]。相反,不同的研究报告,遗传失活的IL-17A大幅减少结肠炎基于临床评分和死亡率与WT动物相比,表明IL-17促进结肠炎(46]。在这项研究中,g - csf和MCP-1减少DSS-treated IL-17A KO小鼠相比,治疗WT老鼠。这些研究的差异可能是由于不同的肠道微生物菌群影响免疫反应的疾病模型。有趣的是,CD4细胞表达il - 22生成⁺T细胞和NK细胞也具有保护作用在DSS和T细胞转移模型,从IL-22-deficient小鼠T细胞转移加剧疾病(47]。

它最近被证明,在肠道炎症引起anti-CD3治疗肠道致病性Th17细胞表达il - 10受体(IL-10R)和由Foxp3负调控⁻和具体⁺亚群IL-10-dependent地(48]。IL-10R亚需要保持足够的il - 10表达生产和调解抑制Th17细胞(49]。矛盾的是,Treg损耗Foxp3-DTR老鼠可能会导致降低抗原频率IL-17生产商引流淋巴结和血液和皮肤与减少炎症反应白色念珠菌感染。这可能是由规定的可用性(- 250,51]。

4.3。牛皮癣

IL-17⁺增加T细胞在银屑病皮肤损伤真皮(52]。在老鼠中,局部应用咪喹莫特(IMQ) TLR7/8配体,诱发psoriasis-like皮炎表现为表皮细胞增殖增加,中性粒细胞聚集,CD4细胞⁺T细胞浸润(53]。在这个模型中,IMQ诱发IL-23 IL-17A,表皮和IL-17E表达,增加Th17细胞在脾脏。此外,皮炎几乎完全被阻塞在老鼠身上缺乏IL-23R IL-17R。Psoriasis-like表皮增生可以诱导小鼠的耳中通过直接注入IL-23 [54并显示il - 6的依赖(55]。CCR6 IL-23诱发牛皮癣⁺Th17⁺在银屑病皮肤细胞积累CCL20 (CCR6配体)表情是丰富的。比较CCR6 KO和WT老鼠证实CCR6 IL-23-induced皮炎所需表达。il - 22生成表皮增生和IL-17A也需要在这个模型中,皮炎是大大降低il - 22生成KO或IL-17A KO小鼠(56]。此外,K5。Stat3C转基因小鼠持续表达激活Stat3在角化细胞和皮肤损伤发展极为相似的组织学和细胞因子在人类牛皮癣(57]。在这个模型中,anti-IL-23抗体治疗块表皮增生,降低成绩单Th17细胞因子水平(IL-17和il - 22生成),β-defensins, S100A。然而,阻止IL-17 anti-IL-17抗体或利用基因失活模型只有适度减少牛皮癣。总的来说,这些发现表明IL-23-mediated感应IL-17分泌和Th17⁺招聘发炎组织有效地促进皮炎;然而,IL-17本身只是部分是必需的。有趣的是,在这个模型中,T-cell-independent银屑病皮炎IL-1RN KO小鼠自发发展不受IL-17A缺陷的影响(58]。

4.4。1型糖尿病(近年来)

在体外OT1激活T细胞,转基因CD8⁺T细胞表达α和βT细胞受体卵巢特异性的肽,诱发糖尿病发病迅速转移到老鼠卵子肽表达在胰腺胰岛b细胞(RIP-OVA老鼠)。它已被证明在体外治疗与IL-23 OT1细胞促进其分化成IL-17 CD8生产⁺T细胞(Tc17)和罹患糖尿病的IL-17A收养时,IL-17F-dependent方式转移到RIP-OVA老鼠(59]。在不同的环境中,使用nonobese糖尿病(点头)对1型糖尿病动物模型,治疗后疾病抑制anti-IL-17A疾病抗体效应阶段(在10周的年龄),而不是在疾病的起始(老鼠的年龄小于5周)60]。相比之下,它已经表明,IL-17A KO点头背景有可比的高血糖发生率为IL-17A点头WT等位基因的小鼠。这可能是由于IL-17F等其它IL-17家人的表情。因此,虽然Th17细胞和IL-17A似乎在近年中发挥作用,精确的机制尚未完全清楚。

5。与宿主防御Th17链接自身免疫

而很明显,不受控制的炎症导致自身免疫性疾病,还有待观察的炎症触发什么这些疾病。一些新的研究表明暴露于病原体与autoinflammatory启动免疫反应的结果。事实上,Th17细胞共生的细菌引起的小肠固有层和依赖于TGFβ但独立IL-21 IL-23, TLR信号(MyD88和Trif) (61年]。然而,Th17细胞在肠道与自身免疫性疾病之间的联系发展外围网站没有显示。

K / BxN转基因小鼠T细胞表达autoreactive特定葡萄糖6磷酸异构酶,促进代auto-reactive抗体水平高,后来导致脚踝增厚。当这些老鼠被安置在无菌(GF)条件下,关节炎是大大减弱(62年]。事实上,减少疾病与T卵泡辅助细胞的数量减少和生发中心B细胞GF老鼠,表明缺乏微生物及其在适应性免疫应答效应占减少关节炎。进一步分析,辅助T细胞从K / GF BxN老鼠条件相比,动物关在特定的无菌(SPF)设施显示显著减少Th17基因签名(ROR IL-17A IL-21, il - 22生成γT, CCR6)。抗体中和的IL-17阻止关节炎发作的时候老老鼠(25天)完全废除疾病,这是反映在低血清自身抗体滴度。此外,过继转移后,B细胞从老鼠IL-17R-deficient未能参与生发中心的发展。总的来说,这项研究揭示了一个潜在的角色IL17通路在调节B细胞功能缺乏Th17细胞及其下游影响生发中心B细胞是至关重要的因素在减少疾病。不同的研究使用IL-1R-antagonist - (IL-1RN)缺乏小鼠自发发展T-cell-mediated关节炎进一步支持Th17细胞自身免疫过程的贡献。事实上,IL-1RN KO小鼠安置在无菌条件下显示减少关节炎由脚踝厚度和组织病理学分析化验,而关节炎可以引起感染乳酸菌外TLR4-dependent的方式(63年]。疾病缓解与减少Th17细胞数量和IL-17分泌减少。支持上述发现,老鼠在热模型(如上所述)不患上关节炎,如果动物被安置在微生物清洁环境,尽管工具自身免疫T细胞的存在,64年]。酵母TLR2配体治疗小鼠酵母聚糖或葡萄糖聚合物β1、3-D-glucans (β葡聚糖),酵母聚糖的主要成分,诱发严重的关节炎小鼠热议。主要的封锁Dectin-1β葡聚糖受体,可以防止关节炎引发了热议β葡聚糖。最后,polyinosinic-polycytidylic酸(聚[I: C]),双链RNA,也在热议的老鼠表现出温和的工具效果。这些研究一起强烈支持的存在微生物刺激和天生的信号之间的联系Th17激活和自身免疫(总结在图2)。

6。潜在的小分子目标Th17细胞

最近的研究已经确定了小分子,Th17可能作为治疗目标⁺细胞。小分子Halofuginone选择性地抑制老鼠和人类Th17分化通过激活氨基酸饥饿反应(AAR) cytoprotective信号通路。事实上,治疗Halofuginone保护小鼠免受[Th17-associated实验性自身免疫性脑脊髓炎65年]。此外,强心苷地高辛抑制小鼠Th17细胞分化而不影响其他t细胞谱系分化和减少小鼠的严重性实验性自身免疫性脑脊髓炎(66年]。此外,白血病抑制因子(生活)产生的神经祖细胞能够通过选择性地抑制致病性Th17细胞分化[改善实验性自身免疫性脑脊髓炎67年,68年]。

7所示。Th17细胞在人类病理学和fda批准的药物

除了临床结果,临床数据显示相关性增强IL-17生产和增加频率Th17细胞在人类疾病(总结表2)。高IL-17水平检测类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者血清和活组织检查(18,69年- - - - - -71年]。体外,IL-17A促进诱导促炎细胞因子il - 1β和il - 6表达的synoviocytes RA患者(72年]。

在MS患者中,IL-17A信使rna检测脑脊液中单核细胞和髓磷脂活性Th17⁺细胞也丰富(73年]。事实上,Th17⁺从医学患者细胞产生大量的il - 22生成和干扰素γ,穿过血脑屏障的能力,这可能有助于疾病的病理机制(74年]。

此外,CD8⁺T细胞分泌IL-17和il - 22生成(Tc17 Tc22, resp)被认为调解致病性炎症牛皮癣。事实上,IL-17A il - 22生成时,在银屑病皮肤和IL-23升高,IL-17A TNF在一起α诱发牛皮癣的相关基因的表达在人类角质细胞(79年,80年]。此外,单核苷酸多态性(snp)基因参与IL-23信号(IL23A、IL23R IL12B)也与牛皮癣有关(87年]。此外,罕见Il23r反向变异与对炎症性肠病的易感性也被发现在IBD患者(83年]。

一个明显高于IL-17的数量⁺流感传染肠道地区检测到细胞与健康领域的同一个主题与克罗恩病(CD) [84年]。这些细胞表达RORγT和IL-23R⁺和CCR6⁺。功能上,他们有能力提供b细胞帮助,显示低细胞毒性的能力,抵抗Foxp3⁺Treg抑制。这些数据表明,Th17⁺细胞确实是在CD患者的炎症组织中发现。额外的标志Th17细胞在人类可能是这种CD161 lectin-like受体中,最近被描述促进t细胞扩张和表达人类CD4的离散的子集⁺T细胞在循环和CD患者的肠道(85年]。CD161⁺CD4⁺T细胞显示一个激活Th17表型的表达增加IL-23R和生产IL-17和il - 22生成。

生物治疗阻塞通路参与Th17开发或阻塞IL-17本身目前正在开发。一个anti-IL6受体抗体(叫,罗氏公司和Chugai)目前用于治疗风湿性关节炎和克罗恩病(76年),而正在进行的临床试验正在开发的多样化的生物技术和制药公司。而il - 6对Th17信号是重要发展,目前尚不清楚这种抑制性抗体的作用机理是通过预防Th17发展。

il - 1受体拮抗剂(anakinra)已经被成功地用于治疗类风湿性关节炎(77年)和行动的机制可以由减少Th17⁺细胞,尽管IL-1R信号影响几个免疫途径。还需要进一步的研究来确定Th17细胞是否受到这两种治疗方法的影响。

此外,封锁IL-23信号使用单克隆抗体(ustekinumab) il - 12的p40单元和IL-23已被证明是有效的在克罗恩病、牛皮癣和银屑病关节炎的结果类似于当阻断il - 6和TNFα(81年,82年,86年]。这个抗体没有实质性影响治疗,尽管一些临床前研究小鼠模型(使用实验性自身免疫性脑脊髓炎75年生成),提供了额外的证据,发现在动物实验需要验证使用人类为了样品进行验证。

人源化抗体阻止IL-17A正在开发治疗RA (LY2439821,礼来公司)78年,第一阶段临床试验显示积极的结果。另一个人性化anti-IL-17抗体正在开发用于治疗风湿性关节炎、牛皮癣、葡萄膜炎(88年]。这个抗体显示类似的减少患者的症状与治疗anti-TNF抑制性抗体英夫利昔单抗(Remicade),验证IL-17A作为一个强大的中介在炎症性自身免疫性疾病。

矛盾的是,最近的研究表明,IL-17可能在动脉粥样硬化的保护作用89年),Th17细胞似乎调节自身免疫性与涂画或缺乏相关表现。同样,慢性黏膜与皮肤的念珠菌病与高架Th17细胞因子在亚太经合组织患者中,进一步连接Th17通路与自身免疫(90年]。

8。成人发病仍是障碍和Th17

成人发病仍是障碍(AOSD)是一种炎症性自身免疫性疾病,其特征是高飙升发烧、消散皮疹、关节炎、肝脾肿大、变量多系统参与,和实验室异常,包括嗜中性白细胞增多和hyperferritinaemia [91年,92年]。它已经表明,促炎细胞因子il - 1β、il - 6和地震AOSD患者升高(93年- - - - - -96年]。如上所述,这些细胞因子诱导和维持Th17功能相关联。测试如果Th17细胞AOSD患者升高,陈等人进行细胞内细胞因子染色和流式细胞术检测外周血Th17细胞。在这项研究中,人们发现Th17细胞明显升高患者积极治疗AOSD而健康的志愿者。此外,细胞减少临床缓解中近10倍和血清铁蛋白水平降低(97年]。Th17细胞的频率也同样活跃的系统性红斑狼疮患者升高,这是之前显示增加了Th17细胞(98年]。此外,Th17细胞的频率呈正相关,Th17-related水平的细胞因子(IL-17, il - 1β、il - 6、地震、IL-21和IL-23)和基于血清铁蛋白水平与疾病活动评分。有趣的是,Th17细胞的频率减少的病人后皮质类固醇(CSs)和非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)疗法在缓解期。这项新研究显示了一个相关性Th17细胞和疾病进展;然而,它仍然是未知的,如果Th17细胞AOSD的致病机制发展的一部分。

额外的自身免疫性疾病,Th17通路已经涉及儿童Henoch-Schonlein紫癜(HSP),常见的儿童系统性血管炎的频率增加外围Th17细胞和血清IL-17水平发生(99年]。也有来自老鼠的证据表明Th17细胞对自身免疫性心肌炎发展做出贡献(One hundred.- - - - - -102年]。

9。结论

实质性的进展在理解Th17发展和IL-17信号的影响免疫反应揭示了高潜力瞄准这个途径免疫病理。能力目标或重定向t细胞系发展可以极大地改善autoinflammation在临床前模型。然而,更好的理解细胞因子参与Th17细胞分化的诱导和Th17之间的平衡和Treg Th1开发期间感染或自身免疫需要进一步调查。最后,连接相关的动物疾病模型与临床研究可以提高我们理解这些细胞如何导致疾病的发病机理。

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