文摘

严重脓毒症的临床过程的特点是极端的炎症与凝血级联的有力刺激往往环环相扣,紧随其后的是一个国家的相对免疫麻痹。在这篇文章中,我们将回顾许多的潜在疗法针对各个步骤的炎症级联从调制的炎症介质引起的免疫反应,改变宿主的免疫反应的刺激和抑郁的方式和驯服名凝血反应引发的激烈coagulation-inflammation周期。最后,我们将讨论进一步研究的机会,提高我们的能力,设计有效的治疗方法。

1。介绍

综合症的严重脓毒症被描述为一个超免疫反应的许多传染病的侮辱。它导致压倒性的细胞因子导致低血压的临床综合征,多器官功能衰竭,有时候,死亡(1]。这种不受控制的,超免疫反应往往伴随着相对免疫麻痹状态引起的免疫细胞的凋亡和高水平的抗炎细胞因子的功能,抑制淋巴细胞和巨噬细胞,抑制促炎细胞因子的生产。这种免疫麻痹假设导致延迟死亡率出现在一些败血症的患者由于无法反对和消除感染。之间的平衡超免疫反应和免疫麻痹变化基于病人以及整个病程在同一个病人(1- - - - - -3]。

脓毒症仍然是全球疾病和死亡的一个重要原因。仅在美国,据估计,每年有超过750000人,造成超过210000人死亡。大约40%的所有重症监护室患者成为脓毒性在ICU课程一段时间(3]。

到目前为止,唯一普遍商定治疗脓毒症包括液体、升压和源代码控制定义的国际拯救败血症患者运动指南委员会在2008年。虽然治疗监测的目标仍有争议,这种策略的液体管理,如果需要,恢复器官灌注血管加压的注入,源代码控制的关注早期政府适当的广谱抗生素,和最大化氧气交付与补充氧气和红细胞输血表示被认为是最有效的方法(4,5]。这些措施之外,大量的补充策略评估没有发现完美的解药。

2。炎症介质

几十年前,徒然的试图创建抗体与结合的潜力和防止炎症细菌组件引发败血症的hyperinflammatory响应。脂多糖(LPS),革兰氏阴性脓毒症的主要中介,是目标的研究早在1980年代。临床医生检测E5和HA1A anti-LPS单克隆抗体,为治疗败血症的病人。在最初的研究中,这两个抗体一小部分病人表现出令人鼓舞的结果。芬克显示改善死亡率culture-proven革兰氏阴性菌血症患者当HA1A处理(6]。齐格勒等人显示使用HA-1A疗法改善死亡率在200年证明了革兰氏阴性脓毒症患者。343年败血症的病人没有文化证明革兰氏阴性菌血症显示[治疗没有好处7]。格林曼等人1991年评估E5,器官衰竭的死亡率和改善分辨率子群的病人没有震惊的时候研究入口(8]。在后续研究中,骨头等人评估530年疑似或证明革兰氏阴性脓毒症患者死亡率并没有发现差异但证明改善器官功能衰竭决议在那些接受E5预防成人呼吸窘迫综合征以及中枢神经系统器官衰竭(9]。不幸的是,这些疗法的进一步的研究更大的临床试验包括超过1000名患者都无法证实疗效[10- - - - - -12]。

最近,这种方法与抑制的概念重新审视toll样受体4(地)免疫细胞表面的表达,结合有限合伙人和其他配体来发起一个细胞内的信号级联导致释放促炎细胞因子(13]。治疗,tak - 242,作为一个信号地通路的抑制剂作用后地结合有限合伙人。在感染性动物模型改进生存相关的炎性细胞因子水平降低的已被证明使用这种疗法。此外,它的使用在健康的志愿者之前作品的有限合伙人也导致炎性细胞因子水平降低当这些病人被给予一个有限合伙人的挑战。2010年,水稻等人评估tak - 242在随机、安慰剂对照试验的严重脓毒症患者和休克或呼吸衰竭。高剂量和低剂量治疗兵团与安慰剂相比,主要变化的端点il - 6水平和28天死亡率。这个试验被终止后入学的274名患者未能表现出抑制il - 6水平。评估显示,28天没有区别对待病人死亡率与安慰剂相比,然而,有一个趋势改善生存在那些冲击和呼吸衰竭的高剂量治疗组(14]。也许这种疗法可以有效的患者的疾病严重程度更高,所显示的趋势改善生存的患者呼吸衰竭和休克。此外,同时从休克或呼吸衰竭发作起始tak - 242治疗是19个小时。免疫反应的动态特性和描述很可能是假定19小时的延迟太长治疗抑制免疫反应的能力。

3所示。类固醇

类固醇在炎性反应引起的早期行为范围广泛的影响通过广泛抑制免疫系统的假设提供作为补充治疗脓毒症中获益。类固醇函数通过抑制促炎细胞因子(TNF -的生产α、il - 1、- 2、il - 6和IFN-gamma)、趋化因子、缓激肽和类花生酸。同时,他们增加抗炎介质(il - 10、il - 1受体拮抗剂和TNF受体拮抗剂),抑制诱导一氧化氮合酶,减少炎症细胞迁移到网站的炎症,并减少炎症细胞的功能(1]。这是进一步假定类固醇增加血管肾上腺素能受体的表达。在脓毒性休克这些受体表达下调,理论上,增加他们的表达式允许脉管系统应对高水平的皮质醇循环(2]。

起初,研究使用高剂量类固醇(如30毫克/公斤甲基强的松龙)与广泛的目标抑制身体的overreactive炎症反应(15- - - - - -17]。这些研究未能显示获益,甚至显示伤害包括增加死亡率的趋势将在那些用类固醇治疗继发感染,因此,引起类固醇治疗使用减少在1990年代早期(2,17]。类固醇的使用是在1990年代中期与目标相对肾上腺功能不全的治疗使用替代品,低剂量的糖皮质激素。用低剂量类固醇治疗被认为改善血管对内源性和外源性儿茶酚胺通过upregulation肾上腺素能受体的脉管系统。同时避免大量免疫系统封锁,这低剂量维持某些人认为是通过防止释放促炎细胞因子和抗炎作用活化的内皮细胞和中性粒细胞减少败血症引发凝血障碍(15,16]。

小的研究在1990年代末显示趋势改善低血压和死亡率低剂量类固醇治疗策略。然而,这些研究都是动力不足检测临床显著影响(1]。最近,两家大型随机对照试验已经出版,进一步评估类固醇治疗的有效性。2002年,Annane等人完成的一项研究评估300例感染性休克和显示改进的耐火低血压和绝对减少死亡率相对肾上腺功能不全患者的治疗氟氢可的松和氢化可的松的7天。这项研究还显示,adrenal-sufficient病人定义为显示反应ACTH获得任何好处和倾向于伤害从糖皮质激素18]。随后,CORTICUS研究发表于2008年到499年迅速等人相比治疗感染性11天氢化可的松与安慰剂的患者。Annane研究相反,CORTICUS试验未能显示死亡率的改善或逆转的冲击治疗的病人,不管ACTH的回应。然而,他们表现出更快的解决冲击在那些病人休克决议和氢化可的松治疗。有趣的是,他们显示出那些接受类固醇(重复感染的发生率增加19]。这些试验的结果的差异可能与几个关键的区别。研究人群包括不同时间的病人登记。Annane研究了病人发病后8小时的冲击而CORTICUS研究扩展他们的招生72小时后出现休克。此外,CORTICUS试验包括所有病人在冲击Annane研究限制他们的研究只有那些都是流体和血管加压的耐火材料。同样,Annane研究更多生病的患者在基线和更高的削弱了分数和安慰剂组死亡率高于CORTICUS试验(65% Annane试验和32% CORTICUS试验)。它可以推测,他们相互冲突的结果是一个产品的不同患者群体Annane研究评估一组患者更高程度的疾病和难治性休克(4,16]。

此外,Annane和CORTICUS试验不同的效用ACTH刺激试验。Annane研究表明,ACTH nonresponders更有可能受益于类固醇治疗而CORTICUS试验未能复制这个发现(18,19]。鉴于测量皮质醇水平的挑战和发现Annane试验显示整体趋势类固醇治疗,不管ACTH响应能力,2008年拯救脓毒症指南建议ACTH刺激测试不被用作工具指导使用类固醇治疗(4]。已知的类固醇的副作用包括高血糖、消化道出血、肌病,继发感染回火使用类固醇的热情。CORTICUS试验,显示没有功效的类固醇强化这些预订的时候还演示了一个增加的重复感染新的脓毒症和脓毒性休克的治疗类固醇(16,19]。

目前,成人文学并没有开发出一种标准关于类固醇治疗。幸存的脓毒症指南建议使用类固醇只有在流体和血管加压的耐火震惊和不推荐使用ACTH刺激测试基于低级和证据等级,分别是(4]。此外,他们建议逐渐减少类固醇的时候解决。较少的数据存在关于儿科人口和幸存的脓毒症指南建议基于Markovitz等人在2005年所做的一个回顾性研究[20.]。综述表明,皮质类固醇使用在严重脓毒症患儿死亡率的独立预测指标。然而,研究设计的本质并不允许因果推论和幸存的脓毒症指南引用弱推荐基于低级的证据使用氢化可的松只有在儿童抗儿茶酚胺的震惊和怀疑或证实肾上腺机能不全4]。理想情况下,我们需要的是更好的方式确定败血症的病人的人口有最好的机会,受益于类固醇治疗,最少的伤害的风险由于治疗的副作用。

4所示。促炎细胞因子拮抗作用

炎症级联的知识,更具体地说,为免疫抑制促炎细胞因子使得具体目标包括TNF -α和il - 1。肿瘤坏死因子-α注入动物已被证明引发sepsis-like综合症包括低血压、激活凝血级联的重要器官功能障碍,甚至死亡。此外,增加和持续高浓度的TNF -α与人类nonsurvival [21,22]。下游的影响TNF -α包括炎症级联通过高程的增加多种细胞因子水平和upregulation白细胞粘附分子,血小板和内皮细胞。肿瘤坏死因子-α还会刺激凝血系统通过激活血栓性和纤溶途径。尽管这种过度刺激的有害影响,很明显,肿瘤坏死因子-α在免疫系统中扮演着关键角色,因为堵塞在动物模型的活动导致恶化的能力动物的免疫系统清除微生物(21]。由于其举足轻重的地位在炎症和凝固系统导致脓毒症的灭亡,TNF -α已经被作为治疗脓毒症在许多临床试验。虽然没有试验成功的展示了全面改进使用这种疗法,几项研究已经确定了数量和/或这些病人可能直接未来试验的特征。

NORASEPT第一大审判,于1995年由亚伯拉罕等人,包括900名患者脓毒症或脓毒性休克。一个anti-TNF——NORASEPT试验评估α单克隆抗体,未能显示总死亡率的优势。然而,子集的脓毒性休克患者明显改善死亡率输注后3天。进一步后患者,28天死亡率继续展现改善的趋势但已不再重要23]。INTERSEPT研究,出版于1996年,专注于评估420例感染性休克。这项研究显示,更迅速逆转的冲击和更少的至少一个器官衰竭患者在幸存者anti-TNF——对待α单克隆抗体与安慰剂组相比。然而,这个试验未能显示死亡率的差异(24]。这种药物测试在第三个试验,NORASEPT二世,也未能显示死亡率的改善(25]。

的审判anti-TNF -αafelimomab抗体片段,是由莱因哈特等人发表在1996年提出的一个好处治疗患者的基线抬高il - 6 (26]。生理上,这个协会是似是而非的il - 6水平被认为是整体TNF -代理α活动由于时间越长半衰期的il - 6与迅速清除TNF -α。这个假设测试。她们在一次前瞻性随机安慰剂对照试验,446年拉美西斯研究患者il - 6水平升高。它显示一个无意义的存活率提高的趋势在那些接受afelimomab [27]。以后的研究中,MONARCS试验,测试相同的抗体片段在998年患者il - 6水平升高,发现改善的趋势比安慰剂治疗患者的生存。风险调整减少死亡率为5.8%,与11.9%的相对风险降低死亡率。本研究还发现更大的降低il - 6水平,在那些接受afelimomab multiorgan功能障碍评分。结果也令人鼓舞,因为更高的患者il - 6水平明显高于安慰剂组的死亡率比降低il - 6水平。因此,这表明afelimomab有更大的影响在病人死亡的风险更高28]。cytofab类似调查,制备多克隆绵羊的anti-TNF外事局免疫球蛋白片段,测试在81年二期安慰剂对照随机临床试验中脓毒性休克患者或两个器官障碍。尽管这项研究没有显示死亡率的差异,研究人员,都不能显示噪音增加ventilator-free天,ICU-free天,降低血清和BAL的TNF -水平α和下游影响患者il - 6在CytoFab [29日]。

持久的趋势改善生存在上面的研究是令人鼓舞的,有些病人有能力从免疫疗法中获益。困难在于确定哪些病人最有可能受益。升高il - 6水平的正确标记的选择的病人使用anti-TNF -α治疗呢?是il - 6水平升高恶化的疾病严重程度的一个标志,因此,改善这组患者是由于高严重性疾病的表现?il - 6水平的反映时间脓毒症的进展?希望通过进一步的研究,临床医生能够准确地确定目标人群,什么时候在他们的疾病患者将受益于一个给定的治疗如anti-TNF -α治疗。

类似的机制的行动,il - 1也是一个目标免疫疗法。这促炎细胞因子TNF -一起工作α传播败血症的超免疫反应。巨噬细胞和其他细胞自然产生il - 1受体拮抗剂(IL-1ra) il - 1,内毒素和各种其他微生物的元素。IL-1ra可逆结合,竞争性抑制il - 1受体(30.]。1994年,费舍尔等人发表了一项研究评估使用IL-1ra治疗893例败血症。本研究未能表现出整体增加生存在那些相比安慰剂治疗。然而,回顾和二次分析确定的趋势增加生存患者脓毒症以及器官功能障碍和/或死亡率的风险预测≥24%30.]。随后,蛋白石等人在1997年出版了一审判关注IL-1ra治疗严重脓毒症或脓毒性休克患者。令人失望的是,这个研究时停止超过一半的招生完成,分析显示低的可能性显示统计的差异在他们的主要终点,28天死亡。二级终端显示,这些患者IL-1ra趋势显示无显著改善器官功能障碍。作者假设,他们可能有更大的成功如果他们能够识别更多的同质人口。他们也担心他们的治疗无法维持必要的100 - 10000倍超额IL-1ra相对于il - 1众所周知,刺激只有5%的il - 1受体触发炎症反应(31日]。也许这种药物的进一步评估监测水平,以确保完全堵塞的受体或使用药物更有针对性的人口将提供一个更好的成功机会。

5。他汀类药物

有很多方法,他汀类药物可以影响免疫反应在脓毒症和他们的行动的确切机制尚不清楚。他汀类药物抑制甲羟戊酸的减少hydroxymethyl-glutaryl-CoA在胆汁酸的合成过程中发挥作用,一些类固醇激素和维生素d。他汀类药物抑制其他各种途径参与脓毒症的病理生理学包括抑制cyclo-oxygenase-2蛋白质的生产,生物合成泛醌的功能在线粒体的电子传递链,heme-A用于氧气运输,和prenylation小G蛋白。很可能改变蛋白通路的最具影响力的效果,因为这明显改变炎症细胞的激活和蛋白质产量。在其他蛋白质,它是抑制子单元的生产所必需的三磷酸鸟苷结合蛋白ρ。这种抑制生产的下游效应减少了大量的炎性细胞因子il - 6和il - 1等。此外,HMGCoA-reductase也在平滑肌细胞细胞凋亡caspase-dependent少可能导致炎症由于避免坏死细胞死亡(32]。

数据从前瞻性随机对照试验评估他汀类药物的使用缺乏治疗脓毒症。然而,多个观测研究表明令人鼓舞的效果。一个大型队列研究的12000多名危重病人克里斯腾森等人于2010年出版。立即结果显示患者他汀类药物治疗之前入住ICU在30天内死亡的风险降低和入住ICU后1年。鉴于本研究的设计,作者无法推断因果关系但结果刺激兴奋的进一步评估他汀类药物使用的影响(33]。大荟萃分析由Bjorkhem-Bergman et al,出版于2010年,评估潜在的细菌感染中使用他汀类药物的治疗。它表明,他汀类药物治疗的患者似乎有更好的结果包括减少死亡率。然而,当发表偏倚的15个观察性研究调整协会未能达到统计学意义(34]。在同一年,简达等人进一步集中评价时发表了一篇荟萃分析评价他汀类药物治疗在严重感染和败血症。这个研究包括了20试验,主要是队列研究和一个随机对照试验证明与他汀类药物使用相关的保护作用。积极成果评估包括30天死亡率、住院死亡率,相关的肺炎死亡率、bacteremia-related死亡率,sepsis-related死亡率和混合感染相关的道德。这研究是由于有限的队列研究和显著的异质性的试验(35]。这个数据集的一个随机对照试验是80年曾等人,包括完成动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者。尽管这项研究确实显示改善sepsis-associated死亡率,它警告称,这一发现是次要的结果(36]。由于他汀类药物的有前途的影响,基于生理知识和当前的观测数据,第二阶段和第三阶段的研究目前正在进展评估他汀类药物治疗脓毒症的作用。

6。抑制凝血级联

极端激活炎症系统的严重脓毒症是伴随着潜在刺激凝血系统。从自适应的角度来看,这种交互逻辑的凝血系统的激活可以设想是为了隔离感染的目标限制其蔓延到全身。然而,在严重脓毒症的过程中,这激活的结果是徒劳的,可能会适得其反,努力随着感染已经传遍了血液的凝血系统激活结果扩散微血管血栓广泛内皮损伤和器官衰竭。

各个步骤的凝血途径在脓毒症的治疗目标。组织因子(TF)的细胞表面受体表达内皮细胞和单核细胞发生炎症介质的存在,行为发起外在凝血通路。TF抑制剂进行了测试在III期试验中,乐观主义者,评估其使用1754年严重脓毒症患者和这个试验未能显示死亡率的改善。更令人担心的是,它显示出趋势伤害那些治疗并发肝素(37]。同样,抗凝血酶III (III),抗凝剂,是脓毒症治疗的主题以及由于发现第三级别的下降在严重脓毒症和假设,这一缺陷导致了hypercoagulation在脓毒症病理生理学。多个小型研究发表在1990年代表现出不错的效果。然而,2314年第三期临床试验,败血症的病人,他们无法显示整体死亡率的差异。然而,在亚组分析,患者没有与肝素治疗90天明显下降死亡率而接受肝素显示出血的风险显著增加(38]。未来三世作为治疗脓毒症的调查将需要仔细选择自己的目标人群,以确保最小的出血风险。

迄今为止,唯一的药物已被批准用于治疗严重脓毒症是人类重组活化蛋白C (rhaPC)。调查由于其抗凋亡、抗炎、抗凝效果。它通过抑制因素Va和VIIIa从而导致凝血酶生成的预防。下游,减少炎症减少肥大细胞脱粒,血小板激活和中性粒细胞招募5,39]。能力试验,在2001年出版的兴奋刺激由于其绝对28天死亡率减少6.1%患者感染性rhaPC并随后被批准用于最严重的败血症的患者与APACHE评分大于25,因为这群似乎得到最受益的治疗(39]。不幸的是,这些结果并不复制PROWESS-SHOCK研究和治疗由制造商自愿从市场中删除(40]。使用rhaPC不推荐用于儿童基于2007年发表的一项研究,评估477年儿童感染性,未能显示死亡率的改善(41]。

Thrombomodulin (TM),另一个天然的凝血系统的途径,目前针对脓毒症的治疗。TM,由内皮细胞,活化蛋白C通路的上游使凝血酶受体导致活化蛋白C (42]。已经表明TM与凝血障碍的严重程度的血清浓度和器官衰竭在脓毒症和降低DIC和ARDS改善(43]。20严重sepsis-induced DIC患者的对照研究处理rhTM 45历史相比,控制显示改善28天死亡率和改善器官功能障碍的治疗rhTM [42]。正在进行第二阶段的研究进展评估rhTM的功效[5]。

7所示。Immunostimulation

由于认识到脓毒症的特征是超免疫反应和相对immunoparalysis,进一步的调查追求免疫刺激性的策略。有争议和广泛研究治疗是治疗多克隆免疫球蛋白制剂,使用混合血清丙种球蛋白。虽然在问题的确切机制仍然是,它认为免疫球蛋白外套的细菌,提高吞噬作用和提高中和细菌引起内毒素和外毒素和调理素作用导致失活。此外,它是假设治疗改变了释放的细胞因子和细胞因子拮抗剂通过内毒素和与补体级联导致脓毒症(一种改进的免疫反应10]。进一步支持这一战略是最近的一项研究,评估62名成年败血症的病人和显示减少的免疫球蛋白水平尤其是免疫球蛋白和IgM在脓毒症早期相比年龄组。其次是水平正常化后7天在大多数病人。减少免疫球蛋白水平与血浆蛋白水平降低有关但与死亡率的差异无关(44]。

在2007年和2008年,三个荟萃分析发表评价多克隆丙种球蛋白在成人患者脓毒症的疗效。三得出结论,这种疗法改善生存,但由于小尺度研究,异质性,和方法学限制个人的研究中,三位作者建议大型随机对照试验来验证治疗效果(45- - - - - -47]。随后Cochrane综述2010年出版评估17试验的多克隆丙种球蛋白在成人患者脓毒症。本文是在协议与以前的荟萃分析和显示在不到30天死亡率减少治疗的病人。然而,作者建议谨慎的解释他们的发现,大多数的研究有一个小样本大小和关心方法学质量差。此外,当试验仅限于那些低风险的偏见,没有减少死亡率和评估的研究显示长期死亡率(大于60天)没有显示效果。Cochrane综述了指定协议的Kreymann等人荟萃分析发现,免疫球蛋白的IgM-enriched配方也是有益的,甚至趋于向更大的有效性在脓毒症的治疗10,45]。作者得出结论,多克隆免疫球蛋白似乎有益的辅助治疗脓毒症但推荐大,多中心研究确认(10]。

儿科人口有望获得更大的利益IVIG由于不成熟b细胞的患者不到5岁。2005年,100名儿科患者的前瞻性病例对照试验显示住院时间显著改善,开发的并发症和死亡率感染性month-24儿科患者1个月用丙种球蛋白治疗(48]。基于本研究的发现,幸存的脓毒症指南建议考虑丙种球蛋白治疗小儿严重脓毒症患者。然而,只有弱的证据支持这一建议由于低试验质量(4]。丙种球蛋白在新生儿人口同样有争议的Cochrane综述没有发现死亡率减少感染性新生儿用丙种球蛋白治疗而幸存的脓毒症指南指出,有证据支持改善与丙种球蛋白治疗的新生儿的死亡率(4,10]。布罗克赫斯特等人于2011年发表的一项研究,出版后幸存的脓毒症指南和Alejandria Cochrane审查,评估超过3000新生儿败血症和没有发现差异的主要结果死亡或重大残疾两岁(49]。

其他免疫刺激性策略包括用粒细胞集落刺激因子(g - csf),细胞因子刺激granulocyte-macrophage集落刺激因子(gm - csf)和IFN-gamma。这些治疗方法的假设机制nonneutropenic患者通过增加白细胞增多和杀菌活性的刺激增加粒细胞的活动。博等人发表了21项随机试验的荟萃分析评价g - csf和gm - csf在脓毒症的治疗。这个评估2380年合并败血症的病人显示死亡率没有变化,但确实显示出积极的效果,这种疗法在感染的逆转率。他们没有发现不良事件的差异之间的组织和建议进一步研究来评估这种疗法的疗效[50]。重要的是要记住,g - csf和gm - csf的区别在于gm - csf有额外的单核细胞的和macrocytic刺激影响,诱导单核细胞的细胞因子表达和抗原表达通过增加表达式mHLA-DR理论上导致改进适应性免疫(51]。荟萃分析的Bo et al .,数据评估这两种疗法结合尽管他们不同的作用机制。此外,研究不同显著剂量以及给药途径和未能分层患者根据自己的免疫状态。鉴于这种疗法的immune-stimulatory机制,这将是重要的知道病人被研究的高度或hypoimmune阶段脓毒症,因为这可能会影响药物的疗效。此外,新数据显示,可以跟踪的效果免疫刺激性单核细胞疗法通过测量mHLA-DR表情却降低了sepsis-associated患者免疫细胞功能障碍(51,52]。刘振前等人最近显示sepsis-associated免疫抑制患者,定义为单核细胞的低HLA-DR表达,治疗与gm - csf提高单核细胞的HLA-DR表达相比安慰剂的病人。虽然这试验仅包括38例,他们能够显示缩短机械通气时间以及更短的ICU医院持续的时间(52]。

IFN-gamma显示类似的能力恢复单核细胞的HLA-DR表达患者感染性单核失活的证据。小Docke等人的研究显示,IFN-gamma治疗感染性单核细胞的患者低HLA-DR表达导致恢复以强化TNF -单核细胞功能α分泌导致间隙8的脓毒症9例(53]。这些研究结果令人鼓舞,immunostimulation可能是一个有效的方法治疗感染性的子集在immunoparalysis阶段患者的疾病。

8。为未来的研究方向

鉴于患者影响的不可思议的数量由于败血症和死亡,令人失望的是,证明治疗这种疾病没有扩大除此之外的体液,升压和源代码控制。到目前为止,形成实验室研究和临床试验获得的知识有更好的定义疾病的病理生理学和治疗病人的人口。然而,而不是清楚地提供新的治疗方法,它使得我们的问题多于答案。尽管令人失望的结果的临床试验已无法找到一个普遍的在所有的病人,治疗有效的一些试验显示承诺在特定组的患者。例如,HA-1A可能改善结果和anti-TNF——革兰氏阴性患者的感染α治疗可能有效地治疗患者il - 6水平升高,尽管这些个体治疗的能力与脓毒症治疗功能。地抑制剂如tak - 242可能有更大的作用在疾病或早些时候最严重的患者中使用。hypoimmune阶段免疫刺激性药物可以改善病人的疾病是由单核细胞的低HLA-DR表达式或另一个套件immunoparalysis阶段的识别标志。治疗有更多的有害副作用资料如类固醇或活化蛋白C可能是有效的在最严重的病人或那些更大的凝血障碍,疾病进展的风险大于风险的治疗。甚至更好,我们可以开发一个测试或临床资料,将使我们能够更好地识别病人最有可能受益于特定的疗法或提供的子集患者不良事件的风险最小。这是可以想象的,并发的治疗将有助于决定最好的治疗方法的选择。例如,一项研究在三世限制病人没有伴随的抗凝治疗可能表明,它可以作为有益的治疗脓毒症。

进一步的研究可能有助于阐明基因的作用在提高个性化治疗。十多年,基因多态性之间的联系的研究评估的主要组织相容性复合体6号染色体上的基因和人类白细胞抗原基因的身体对感染的反应(54]。虽然尚未转化为临床重要数据、基因研究已经确定了各种多态性增加感染的风险。许多这些多态性导致人体免疫反应的变化。例如,其中一个多态性位于启动子区域的肿瘤坏死因子-α。第二个多态性引起改变的两个研究toll样受体,TLR2和TLR4提供的先天免疫系统识别和应对能力革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。进一步研究评估表达式通过测量mRNA分析。这些研究和计算机技术的帮助下,导致识别基于类似的子类的感染性休克患儿的基因表达模式(55]。遗传学与能力的改善病人的特定疾病过程,此外,治疗反应,更定制的治疗方法可以实现通过指导具体的治疗方法以及通过创建更多数量的同质研究一种改进的患者在临床试验中显示效果的能力。添加更大程度的复杂性,可能使用多个疗法以攻击疾病过程从不同的方法将被证明是最好的定制治疗。

这是上面的变量包括但不限于感染生物体,阶段的疾病,疾病的严重程度,主机的炎症反应和基因型,使这种疾病战斗过程非常困难。在理想的情况下,有可能建立同质败血症的患者群体为了适当地测试各种治疗组的患者。然而,没有一个ICU有能力生成必要的数据以评估和证明效力的个性化治疗策略。另一方面,现代计算机技术使我们能够搜索和评估大量的数据。这不仅给我们机会池数据从多个网站以一种有效的方式,但也让我们搜索这些数据以非常复杂的方式。这样做,它可能会识别模式基于临床症状、实验室研究、并存病,基因信息,对治疗的反应,生物标志物,等等,这将使我们形成分组的患者和监控他们的反应治疗方案精心挑选我们的知识的基础上治疗的作用机制和理解病人的疾病过程。

2004年,科学应用国际公司和默克公司资本投资研究技术的进步和影响因素的采用率临床试验发展的使用。研究收集信息通过回顾参加研究,执行一个文学研究和采访那些重要的临床开发过程的经验,特别是在业务流程和信息技术(IT)。他们的研究显示的重要阻力远离纸质系统和新的。相比之下,它也显示出越来越接受的监管压力,改善不良事件报告和提交的成功。此外,他们发现过程变化的关键是提高系统的核心功能,技术本身,而不改变现有流程,是不够的。他们的信念是,它可以受益的临床研究的方法改进的周期时间,数据质量和成本效益。目前临床试验结构充满了不兼容的系统,复杂的数据输入格式和具有挑战性的组织数据搜索以及交换信息。本研究网站结果如集中的数据,先进的数据挖掘能力,词汇量标准,cross-trial数据池,可以是通过采用新途径推进领域的临床试验(56]。2004年,美国食品药品管理局报告,创新或停滞,关键路径上的挑战和机遇,新的医疗产品,详细的关于药物开发领域的关注。它描述新产品提交FDA下降50%在过去10年,尽管在研究和开发支出增长250%。他们的分析发现,50%的药物显示承诺在二期试验中失败了在第三阶段的研究中,只有十分之一的药物进行临床试验最终获得FDA的批准。此外,平均要花15年和近十亿美元的研发到临床市场。他们引用的主要组件效率低下在药物开发缺乏现代药物测试的方法声明,“通常情况下,开发人员被迫使用上世纪的工具来评估这个世纪的进步。“(57]。努力提高临床研究的技术领域包含在其他领域的业务将是值得投资的。结果将有利于我们照顾的病人提供了一种改进的理解方法防治脓毒症和能提供的最新的治疗方法。