文摘
虽然确切的机制NADPH氧化酶类(Nox)产生活性氧(ROS)还没有完全理解,人们普遍认为活性氧积累在内皮细胞氧化应激的原因。增加的证据强烈表明活性氧的作用内皮炎症和功能障碍和随后的动脉粥样硬化斑块的发展,各种病理性心脏事件的原因。之间的因果关系概述ROS和内皮炎症将提供综述。特别是SUMOylation特定蛋白质的重要作用将内皮炎症。鉴于SUMOylation特定的蛋白质会导致增加内皮炎症,针对特定SUMOylated蛋白质可能是一个优雅的,有效的策略来控制炎症。此外,ROS的参与生产增加复发性冠状动脉事件的风险非糖尿病的亚群体,post-infarction脂蛋白胆固醇水平升高的患者将看到某些炎症条件下强调脂蛋白胆固醇升高会导致增加心血管事件的发生率。
1。介绍
小ubiquitin-related修饰符(相扑)蛋白在真核细胞中表达的无所不在地1- - - - - -4),是高度保守的从酵母到人类。他们在基板连接到特定的赖氨酸残基通过SUMOylation过程,由E3-like连接酶催化酶(E3相扑)连接酶的酶。有趣的是,最近的研究表明,蛋白质抑制剂激活统计(pia)的蛋白质,这是最初确定为细胞因子信号的负调控抑制STAT转录因子的活动,充当E3相扑连接酶的酶。因为相扑E3连接酶活性和转录coregulator活动在大多数情况下,在功能上相关的pia /相扑复杂似乎调节转录的关键活动。我们小组报告了活性氧簇(ROS)的至关重要的作用在SUMOylation和可能的蛋白质SUMOylation对内皮功能的影响。在本文中,我们将讨论一些重要发现阐明pia /相扑的角色复杂的转录调控。尽管SUMOylation涉及多种细胞过程,本文将关注的影响ROS-mediated SUMOylation内皮炎症。此外,我们还将讨论的临床证据的关键参与活性氧的生产在心血管疾病(CVD)的进步,尤其是在患者人群与高水平的HDL胆固醇和c反应蛋白(CRP)。
2。SUMOylation
转译后的修改中,泛素化和SUMOylation是独一无二的,因为他们需要泛素之间的共价相互作用(泛素化)和相扑(SUMOylation)蛋白质基质代替的官能团,如磷酸盐、醋酸、脂质、碳水化合物。泛素化和SUMOylation是类似的。尽管泛素的结构(76 -氨基酸多肽)和相扑(101 -氨基酸多肽)是类似的,他们只分享~ 18%序列同源性(5,6]。
SUMOylation是一个动态的可逆过程由共轭和de-conjugation酶通过三步过程。首先,自由相扑共价链接到E1 ATP-dependent反应激活酶。其次,相扑从E1酶E2接合转移酶。最后,E2和E3连接酶酶之间的相互作用使E3连接酶酶启动从酶E2相扑的转移到衬底上的赖氨酸残基(7,8]。SUMOylation的监管机制类似于泛素化,但这两个过程采用不同的酶(图1)[6]。SUMOylation是重要的调节机制,修改的一部分蛋白质在细胞核和调节多种细胞过程如质核信号转导(9),应激反应,蛋白质的亚细胞定位,蛋白质相互作用,protein-DNA互动,转录活性的转录因子(10]。
3所示。相扑E3 Ligase-PIAS家族的蛋白质
试图分离蛋白质调节转录的信号传感器和催化剂(统计)已经确定了蛋白质抑制剂激活统计(pia)家族(11,12]。pia蛋白质家族由四个成员组成:PIAS1, PIAS2 (PIASx) PIAS3, PIAS4 (PIASy) [13]。统计数据和NF -κB,两个重要的转录因子家族中激活一系列炎症反应刺激调节多种细胞过程(10,14,15),是消极监管PIAS1和PIAS4 [16]。此外,pia蛋白也显示相扑E3连接酶活性,促进SUMOylation [13]。
3.1。pia蛋白质结构
不同大小的哺乳动物的pia蛋白质从510年(PIAS4)到651 (PIAS1)氨基酸。他们分享高度同源的序列。总的来说,五个不同主题的pia蛋白质特征:(1)n端SAP主题(支架附件因子a / B,腺泡和pia), (2) PINIT图案,(3)一个环形锌结合主题(SP-RING),(4)一个SIM主题(SUMO-interacting图案),和(5)丝氨酸/ threonine-rich糖地区(S / T)。n端SAP和中间SP-RING主题是最保守的地区。糖基S / T主题是最保守区域(图2)[13,17]。SP-RING主题,尽管缺乏两个zinc-coordinating半胱氨酸(18]相比古典环域,提出类似于经典的环域,连接酶功能。PINIT图案,调节pia核保留,pia相扑E3连接酶功能中也扮演了重要的角色对于一些底物(19,20.]。相反,SIM图案不需要pia相扑E3连接酶的活动,尽管其能力与相扑蛋白质共价相互作用[13]。
3.2。pia的转录抑制因子NF -κB和STAT1
NF -κB是一个重要的转录因子,调节许多炎性基因如细胞因子、趋化因子、粘附分子在动脉粥样硬化扮演主要角色。肿瘤坏死因子-(肿瘤坏死因子-)是一个主要的炎性细胞因子参与了动脉粥样硬化的进展通过激活NF -κB信号(21]。通过规范化NF -κB通路,TNF -激活IKK使磷酸化和贬低我κB,释放NF -κB进入细胞核,它可以激活炎症基因的转录。生化和遗传研究已经证明,PIAS1负面调节这个途径与NF -交互κB-p65抑制其转录活性,从而表达下调TNF的表达全身的基因(22]。
PIAS1也已被证明能够直接绑定到STAT1和压制STAT1转录活动。老鼠对炎症反应更敏感由干扰素-(IFN -)或干扰素-β(IFN -β)[12,22,23),高度敏感脂多糖(LPS)诱导内毒素休克(22]。STAT1和NF -κB活动增加老鼠。针对炎症刺激,PIAS1迅速磷酸化在ser - 90,这是需要PIAS1-mediated STAT1或抑制NF -κb . PIAS1磷酸化的ser - 90是由IKK在肿瘤坏死因子全身的炎症和NF -块κB抑制因子函数,它充当一个负面的反馈机制在肿瘤坏死因子-IKKnf -κB信号通路(24]。
3.3。pia相扑E3连接酶
在NF -κ调节亚基NF - B激活κB调制器(NEMO / IKK至关重要)的细胞质κB激酶复杂(IKK复杂)中起着重要的作用14]。尼莫/ IKK SUMO-1修改需要NF -κB激活响应基因毒性应激诱导物(25]。试图确定一个相扑E3连接酶至关重要的SUMO-1修改NEMO表示PIAS4参与这个过程。PIAS4与尼莫和优先刺激site-selective修改SUMO-1的尼莫。随后,NF -的激活κB是增强[26]。
NF -的激活κB可以与过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)。PPAR是SUMO-1修改的目标。PPAR受体激动剂诱导ligand-dependent接合SUMO-1 PPAR。SUMOylation PPAR的主要发生在赖氨酸- 107残留,导致PPAR的重要抑制(转录活动27]。当表达PPAR adenoviral向量-K107R被交在大鼠颈动脉球囊损伤后,显著减少新生内膜的形成是指出,相比于动脉治疗野生型或控制向量(28]。因此,PPARSUMOylation赖氨酸- 107残留不仅会使其转录活性也增加neointima形成。SUMOylation PPAR的由PIAS1相扑E3连接酶介导。因为PIAS1可以直接参与LPS-induced抑制NF -κB-mediated炎症基因活化,PIAS1有两个不同的途径来抑制NF-kB激活(10,27]。
4所示。ROS-Mediated ERK5 SUMOylation和炎症
4.1。抑制内皮炎症ERK5作为一个关键因素
增殖作用的蛋白激酶(MAPK)是由氧化还原激活蛋白激酶和高渗的压力,生长因子,和某些G-protein-coupled受体途径包括29日]。Extracellular-signal-regulated激酶5 (ERK5)或BMK1(大MAPK1)、MAPK家族的最新成员。人类的erk5基因(或MAPK717号染色体)位于p11.2,延伸5.79 kb,编码816个氨基酸的蛋白质预测分子质量98 kDa(图3)[30.]。ERK5激酶结构域(同上,78 - 406年)是北半球2终点站。在ERK5 NH2终点站,氨基酸1 - 77对细胞质目标很重要,氨基酸与MEK5交互所需的78 - 139年,140 - 406和氨基酸对寡聚化(很重要31日,32]。ERK5股价大约66%序列同源性与ERK1/2激酶结构域,它包含他们双重磷酸化激活循环主题。然而,长期ERK5 COOH-terminus(~ 400同上)ERK5独特MAPK家庭成员之一。ERK5 COOH-terminus包含核本地化信号(NLS)(同上,505 - 539年)和两个脯氨酸域(同上434 - 465和578 - 701年),建议作为SH3结合位点(Src同源性3)-domain-containing蛋白(32,33]。此外,ERK5 COOH-terminus还包含一个肌细胞增强因子2 (MEF2)相互作用的区域(同上,440 - 501年)和两个转录激活域(同上,664 - 789年)调节MEF2转录因子的活动(31日]。因此,ERK5不仅激酶还转录活动。ERK5 NH2-terminus作为负调节的转录激活域。上游激酶磷酸化ERK5 MEK5已被确认(33,34]。当激活时,ERK5 NH释放2终点站的抑制作用,使COOH-terminus的转录活动。因此,ERK5转录活动是由一个分子内相互作用35]。然而,ERK5 COOH-terminus尾巴(同上,684 - 806年)也具有基底即使没有MEK5激活诱导的转录活动激酶。类似于其他MAPK家庭成员,ERK5在细胞生长和分化中起着重要作用。尽管如此,新兴证据表明ERK5独特的功能特性。
深入研究,稳定层流(s-flow)生成一个内皮表面摩擦拖曳力(称为流体剪切应力),具有抗炎和antiatherosclerotic效果和保护内皮细胞(ECs)变得不正常36,37]。ERK5强烈激活通过s-flow上游MEK5的激活。一旦激活,arginine-rich ERK5结合中部地区的PPAR hinge-helix地区1,从而增加PPAR(1)转录活动35]。此外,MEK5的激活/ ERK5 MEF2转录活性的增加,一个关键组成部分所需的转录机械调节Kruppel-like因子2 (KLF2)表达式。
KLF2是诱发vasoprotective mechanoactivated转录因子,抗血栓和抗炎反应s-flow [38- - - - - -40]。MEF2结合内生KLF2启动子(41),增加其活动。KLF2活动增加的结果在一个策划内皮调节转录程序控制炎症、血栓/止血、血管张力,血管发展(41]。因为KLF2增强内皮一氧化氮合酶的表达(以挪士)和减少cytokine-mediated粘附分子的表达39,41,42),s-flow-mediated ERK5 / MEF2 KLF2感应导致upregulation内皮炎症的差别以挪士和对这些39,41,42]。因此,s-flow-mediated ERK5激活中起着至关重要的作用在调节PPAR以及KLF2,随后抑制内皮炎症和维护正常的血管反应性。
血管内的血液流动模式是复杂的,和不同的流动模式激活不同的信号事件。虽然s-flow血管保护,局部动脉粥样硬化斑块的发展之间有很强的相关性和地区的内皮细胞暴露于扰流(维)发现船曲率,扰动分支和分支。它已经表明,维增加内皮细胞凋亡和炎症通过促进活性氧的生产,这与没有反应生成过氧亚硝基和诱发proatherogenic反应ECs (43,44]。以前,我们报道,活性氧诱导内源性ERK5 SUMOylation Lys-6和Lys-22这SUMOylation抑制s-flow-mediated ERK5 ECs转录活动。我们还发现,维能增加ERK5 SUMOylation(未公开的数据)。ERK5转录活性的抑制ERK5 SUMOylation结果的抑制s-flow-mediated KLF2子活动,随后抑制KLF2和以挪士ECs(图中蛋白表达4)[45]。有趣的是,ERK5转录活动的负调控SUMOylation独立ERK5磷酸化的激酶激活(45]。抑制的ERK5 SUMOylation (CA) -MEK5持续活跃独立于ERK5激酶活性,但依赖MEK5之间的绑定和ERK5 [46]。因此,我们的观察暗示ERK5 SUMOylation的关键作用ROS-mediated ERK5转录镇压,这可能引起EC炎症和功能障碍(45]。
5。p53-SUMOylation和炎症
5.1。维通过PKC诱导活性氧的生产和增加内皮细胞凋亡ζ-PIAS4-p53 SUMOylation
ROS函数作为第二信使为各种生物反应。NADPH氧化酶(Nox)已被确定为主要的ROS产生酶血管反应维(47]。我们最近的研究表明,蛋白激酶C的激活ζ(PKCζ)d-flow-mediated活性氧诱发EC凋亡通过调节p53 [43]。PKCζ激活已经报道的小曲率主动脉弓在猪主动脉48),暗示proatherogenic PKC的角色ζ和可能的关联维,这个激酶的活化。验证潜在的剪切应力对PKC的影响ζ激活ECs在体外我们暴露了ECs不同的流动模式,发现增加PKCζ由维激活,但不是由s-flow [43]。事实上,PKC激活ζ由维内皮细胞凋亡中起关键作用在体外(43,49,50]。
激活p53肿瘤抑制因子通过各种细胞的压力。这是一个细胞死亡的主要监管机构。p53在转录中起着proapoptotic作用独立和依赖的礼仪。一方面,p53直接与B细胞淋巴瘤/ leukemia-2 (bcl - 2)蛋白家族成员,Bcl-xL和bcl - 2,因此得罪他们的凋亡功能通过稳定线粒体膜(外50]。这是一个独立的转录机制。另一方面,p53促进p53等几个proapoptotic基因的转录调节细胞凋亡的调制器(PUMA)和坏(50- - - - - -55]。在大多数情况下,p53凋亡效应归因于其核本地化,因为核p53可以保护细胞免受细胞凋亡,特别是在低应力条件下(56,57]。在我们的研究中,我们观察到凋亡的核本地化暴露于s-flow ECs p53的区域。相比之下,维p53核出口增加,进而增加p53-Bcl-2交互,随后bcl - 2对抗凋亡的影响,导致增强EC凋亡[43]。
p53核出口由其SUMOylation积极监管,其中包括PIAS4作为一个相扑E3连接酶酶(52]。有趣的是,d-flow-mediated PKCζ激活也通过SUMOylation调节p53核出口。一旦激活,PKCζ糖激酶结构域(同上,401 - 587年)与PIAS4 SP-RING域。PKC之间的绑定ζ然后需要和PIAS4 p53类泛素化p53核出口增加,提高p53-Bcl2交互,并因此EC凋亡[43]。虽然血管p53的角色在促进或抑制动脉粥样硬化的过程仍然是有争议的,我们建议PKCζ-PIAS4-p53 SUMOylation途径应该调查在动脉粥样硬化的发病机制。
5.2。p53 KLF2监管的作用
在一些细胞类型,p53刺激炎症信号和炎症基因表达(58,59]。最近,据报道,内皮p53促进电子商务功能障碍和损害EC-dependent生产通过抑制KLF2的表达。通过绑定到27个基点KLF2启动子序列,p53增加组蛋白H3的hypoacetylation KLF2启动子,从而减少KLF2表达式(60]。自从p53 SUMOylation可以增加p53表达减少其退化,也有可能p53 SUMOylation可以增加电子商务通过调节炎症KLF2表达式。然而,需要进一步的研究来阐明这一假设。
6。MK2-SUMOylation和炎症
MAPK-activated蛋白激酶2 (MK2型)是一种直接衬底p38 MAPK -和- - - - - -β。p38 MAPK结合停靠点MK2型和随后磷酸化MK2的糖基在不同监管网站(61年- - - - - -63年]。MK2型介导的磷酸化p38 MAPK导致MK2核出口和服务双重职能。首先,它导致MK2型激酶活性的增加,进而导致磷酸化的底物,如热休克蛋白25 (HSP25),热休克蛋白27 (HSP27),酪氨酸羟化酶,Cdc25B / C, leukocyte-specific蛋白1 (64年- - - - - -68年]。第二,它决定了p38 MAPK的核出口(69年]。除了确定p38 MAPK的亚细胞定位,MK2有稳定作用。值得注意的是,MK2型p38 MAPK激酶活性并不需要稳定(70年]。
肿瘤坏死因子-也已被证明能够激活MK2-HSP27通路诱导肌动蛋白丝改造(71年,72年]。作为一种机制,通过这种机制TNF -调节肌动蛋白丝通过MK2-HSP27改造,这是一个我们已经建议MK2型类泛素化小说在ECs调节肌动蛋白丝动力学机制。肿瘤坏死因子-mediated-MK2 SUMOylation主要发生在赖氨酸-339 (K)。的MK2-K339R SUMOylation缺陷突变株展品激酶活性增加和持续的磷酸化水平WT-MK2 HSP27比较,表明MK2型SUMOylation其激酶活性的抑制作用和随后HSP27的磷酸化。ECs的对齐应对层流由于HSP27磷酸化的增加和随后的肌动蛋白丝重塑增长显著增加的MK2-K339R SUMOylation缺陷突变株。此外,细胞伸长增加皮质引起的肿瘤坏死因子-肌动蛋白聚合介导细胞内肌动蛋白丝重建突出表达MK2-K339R SUMOylation缺陷突变株,WT-MK2相比,证实的负面影响MK2 SUMOylation TNF -介导的肌动蛋白丝改造和随后的EC伸长。因此,在肿瘤坏死因子-,减少肌动蛋白丝动态持续抑制MK2型激酶活性的主要负面(DN) MK2型和/或增加了持续的肌动蛋白聚合MK2型激酶的活化WT-MK2可以抑制细胞运动通过解除对MK2型的协调的“开关”作用肌动蛋白动力学(73年]。
MK2型激酶活性细胞因子调节不仅细胞迁移,而且生产。研究利用MK2-kinase缺乏细胞演示MK2型的核心作用在肿瘤坏死因子等炎性细胞因子的生产,il - 1β,MIP-1,il - 6,正引发(74年- - - - - -77年]。的参与MK2上调NF -κB目标基因VCAM-1和MCP-1也被记录78年]。因此,抑制作用的MK2型SUMOylation ECs激酶活性可能有抗炎作用。
7所示。针对潜在影响的药物内皮炎症蛋白质SUMOylation
7.1。他汀类药物
他汀类药物(β-还原酶抑制剂)已知降低低密度脂蛋白胆固醇水平通过抑制3-hydroxy-3-methelglutaryl辅酶A还原酶。他汀类药物已经进行大量研究,无数的他汀类药物的多效性的影响,超出了他们的胆固醇减少属性,描述了(79年- - - - - -82年]。NADPH氧化酶活性的抑制作用是证明是一个主要的机制(他汀类药物的多效性的影响79年]。特别是,他汀类药物可以抑制内皮炎症(81年,83年,84年]。据报道,阿托伐他汀能抑制炎症血管平滑肌细胞和单核细胞的抑制NF -κB的活性和趋化因子基因表达(85年]。此外,抑制NF -κ活动由阿托伐他汀可以改善心脏肥大的PPAR信号(86年]。虽然SUMOylation PPAR在赖氨酸NF - 107抑制其转录活性和增加κ活动,他汀类药物可以改善PPAR信号和减少NF -κB的活动。这些数据打开一个潜力,有待阐明,之间的链接他汀类药物的多效性的影响和内皮炎症,可能通过抑制PPAR SUMOylation。
7.2。血管紧张素转换酶抑制剂
的有益的临床影响血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)表示,在许多研究[87年]。ACEI改善电子商务功能通过几种机制如降低血管紧张素ⅱ(Ang II),增加缓激肽(88年,改变机制,调节NADPH氧化酶活性(89年]。先进的糖化产品(年龄)建议在NADPH氧化酶中发挥作用的信号,导致活性氧水平的增加,基质金属蛋白酶(MT-MMP1和MMP9)、单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),以及纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1) [90年,91年]。然而,temocaprilat (ACEI)抑制这些AGE-mediated效应(91年]。以前,我们报道,年龄和H2O2诱导内源性ERK5 SUMOylation [45),暗示可能抑制作用的ACEI AGE-induced内生ERK5 SUMOylation减少内皮炎症(图4)。
7.3。抗氧化维生素
虽然维生素的抗氧化性能报告在体外和在活的有机体内(92年,93年),维生素是矛盾的有益的临床疗效。史蒂芬斯等人表现出显著减少心血管疾病发病率在混乱的患者接受维生素E(剑桥心脏抗氧化研究)临床试验94年]。然而,哈里森等人表示,通过外源性抗氧化剂清除ROS不是有效预防心血管疾病发展(95年]。此外,许多临床研究(希望,GISSI和HPS)尚未证实维生素E的保护作用主要心血管事件,由施拉姆[很好地回顾和总结96年]。抗氧化维生素的失败的承诺表明我们目前氧化应激的概念需要修订,和很多方面需要考虑96年抗氧化维生素的影响)。
8。ROS、炎症和心脏事件临床研究
8.1。NADPH氧化酶和多态
越来越多的证据与氧化应激的作用在动脉粥样硬化发展的多个信号通路通过监管协会与血管炎症(97年,98年]。氧化应激是术语用来描述之间的不平衡生产和消除活性氧在生物系统。血管内活性氧的主要来源是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAD (P) H氧化酶)系统。NAD (P) H氧化酶膜相关酶,五个亚基组成的催化转移电子的分子氧利用NADH或NADPH作为电子供体。在五单元,22-kDa NAD (P) H氧化酶p22-phox亚基有多态位点与外显子4,被认为是最有趣的由于其能力改变NAD (P) H酶结构和活动。这种多态性,C242年T是一个点突变引起的更换组氨酸蛋白的酪氨酸的氨基酸72,影响血红素结合位点的一个必不可少的NAD (P) H酶活性(99年,One hundred.]。最近的研究发现,患者NAD (P) H氧化酶p22-phox亚基包含C T等位基因242年T单核苷酸多态性(SNP)而不是C等位基因在患者复发性冠状动脉事件的风险低于C等位基因(101年,102年]。T等位基因已被证明与NAD (P) H酶活性降低,从而降低血管过氧化物酶生产(102年]。此外,T等位基因还会增加高密度脂蛋白(HDL)的氧化通过改变氧化还原状态的脉管系统(103年]。
8.2。C协会242年T SNP的NAD (P) H氧化酶p22-phox亚基与心血管疾病风险Postinfarction患者并发高水平的HDL胆固醇和CRP
高水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL - c)是众所周知的是逆相关心血管疾病(CVD)风险;然而,证据是积累表明HDL功能也很重要保护作用的高密度脂蛋白粒子(104年- - - - - -106年]。除了重要的角色在反向胆固醇运输(RCT),高密度脂蛋白粒子有额外的保护角色包括内皮功能保护,防止血栓事件,抵抗炎症和氧化应激相关损伤和改变血管壁和脂蛋白颗粒。然而与此同时,越来越多的人认识到atheroprotective高密度脂蛋白的影响可以降解并进行功能失调的转换导致proatherogenic HDL特别是在炎症和氧化应激的设置(107年- - - - - -111年]。
探索潜在的HDL功能障碍的表现建立心血管疾病风险,我们有调查人口的高密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病风险的关系。我们已经进行了流行病学研究特别关注高密度脂蛋白胆固醇设置的系统性炎症。为此,我们研究了患者并发高水平的hdl - c和c反应蛋白。高密度脂蛋白胆固醇水平较高的个体被选择最小化潜在干扰相关知名风险对低水平的高密度脂蛋白胆固醇,而高CRP水平选择作为系统性炎症的指标。高密度脂蛋白胆固醇高,值得注意的是,多个早期的研究已经证明了这种联系与心血管疾病风险112年- - - - - -123年]。我们的方法是使用功能基因多态性和生物标志物水平调查评估风险关联与HDL功能的方面。因此,我们同时显示子组与高水平的高密度脂蛋白胆固醇和CRP风险协会有个随机对照试验的各个方面;在postinfarction患者复发性冠状动脉TaqIB多态性的风险CETP(124年),在健康受试者冠状D9N多态性的风险事件LPL的TaqIB多态性CETP和高水平的载脂蛋白E [125年,126年]。如上所述,越来越清楚的是,高密度脂蛋白具有保护功能之外与个随机对照试验。在这个紧要关头,我们展示了相同的子群postinfarction病人的风险关联使用的A387P多态性与血栓形成有关THBS4(thrombospondin-4) [127年];氧化应激、内皮功能障碍的主要原因,C242年T多态性CYBA(p22phox) [101年,127年]。
为了完成这样的研究,我们开发了一种图形化的发现工具区分特定高风险区域的重叠高密度脂蛋白胆固醇高,高c反应蛋白水平,我们称之为结果事件映射(128年]。结果事件映射是一种探索性数据分析方法生成三维块估计风险(设在)作为函数的两个生物标志物水平(- - -相互重合)。小说方面的方法包括秩转换的生物标志物水平更平均地分配点二元生物标志物的风险领域,和结果事件的编码(0事件缺席;surface-smoothing算法的盛会)与应用程序生成一个表面光滑的二元风险领域,这样的高度表面任意点处的二元域是衡量风险估计结果率。的方法也被扩展来适应分析涉及二进制变量包括一分为二形式的单核苷酸多态性(126年]。我们现在使用的方法在多个研究[101年,124年- - - - - -131年]。
在这样一个论文,结果事件映射导致识别在高水平的高密度脂蛋白胆固醇和CRP的子群postinfarction病人高危复发事件(127年]。关联的风险与功能基因多态性与高密度脂蛋白活动中被评估小组包括功能相关个随机对照试验,血栓形成和氧化应激。多变量建模结果子群内协变量调整的重要临床和实验室演示了为每个区域重大风险关联;然而,结果C242年T多态性代表氧化应激(CYBAp22phox)展示了强大的协会(风险比为2.36,95%可信区间1.30 - -4.17,)。具体地说,结果C242年T多态性表示风险患者协会C等位基因的纯合子(正常酶活性)相比,T等位基因携带者的酶活性下降。图1礼物结果事件地图作为高密度脂蛋白胆固醇的函数和c反应蛋白:在面板,T-allele运营商;比如在面板B, C。高风险C-homozygotes显然是在同时展示高水平的高密度脂蛋白胆固醇和CRP的突出风险在这个位置(图峰值5 (b)T-allele运营商(图)和缺乏5(一个))。
(一)
(b)
观察到的风险的强有力的协会p22phox多态性与氧化应激的主要作用是一致的在动脉粥样硬化的发展从内皮损伤的早期成熟的内皮功能障碍和超越。这来源于ROS的生成的关键作用在脉管系统,特别是超氧化物(),NADPH氧化酶类(132年- - - - - -135年]。这个过程是通过p22phox NADPH氧化酶类的一个重要激活单元在ROS的生成。内皮功能障碍,ROS生成途径之一涉及活性氮物种。这始于损耗一氧化氮的NADPH oxidase-generated超氧化物与它反应生成过氧亚硝基()。这可以随后可以形成额外的ROS(氢氧自由基,二氧化氮激进,。这些物种都是已知的硝化剂能够氧化修饰的生物分子,包括载脂蛋白可能影响函数(132年,136年- - - - - -138年]。
生成的过氧化物NADPH氧化酶系统可以额外的来源的脉管系统通过形成氧化剂过氧化氢(H2O2从过氧化物)由超氧化物歧化酶(138年]。髓过氧物酶通路,酶,髓过氧化物酶(MPO)主要发现在中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和存在于动脉粥样化,调节一氧化氮与过氧化氢的反应也形成了二氧化氮激进(138年,139年]。此外,MPO介导过氧化氢与氯离子的反应形成次氯酸(HOCl),另一个通过氯化氧化剂种类可能影响分子功能。这些过程对内皮功能障碍的相关性被发现凸显了MPO贪婪地绑定到内皮细胞,随后transcytosed皮下空间其行动,特别是对一氧化氮损耗,可能发生(139年]。
与特定的高密度脂蛋白方面,最近的研究表明,由上述活性氧攻击,生成的行为在很大程度上NADPH氧化酶系统和MPO如上所述,导致硝化和酪氨酸残基氯化和其他残留在载脂蛋白-ⅰ(apoA-I),高密度脂蛋白的主要载脂蛋白组成粒子和多个高密度脂蛋白的主要中介功能(108年,140年,141年]。现在普遍认为,这种apoA-I修改可以妥协的方面,例如,个随机对照试验包括损失ABCA1-mediated高密度脂蛋白胆固醇受体活性和lecithin-cholesterol酰基转移酶(LCAT)激活。此外,最近的证据表明,重要功能的高密度脂蛋白超出个随机对照试验可能被apoA-I氧化包括凋亡和抗炎活动(142年]。HDL功能失调的转换与氧化应激相关的另一个方面可能涉及导致高密度脂蛋白粒子修饰蛋白质组(108年]。很明显,必须采取进一步的工作来阐明这些和其他过程的实际重要性负责功能失调性转换antiatherogenic proatherogenic形式的高密度脂蛋白。
9。结论
关键角色炎症在动脉粥样硬化的发展受到越来越多的研究明显。蛋白质SUMOylation一直建议调节许多生物过程,包括炎症。因此,SUMOylation是一个潜在的策略来抑制炎症。因为SUMOylation也需要正常的细胞功能,针对全球SUMOylation系统可能不是一个有效的策略来控制炎症。无疑SUMOylation对炎症的影响取决于个体蛋白质修改。因此,针对特定SUMOylated蛋白质参与炎症事件可能是一个合理、有效的方法。我们已经确定了几个SUMOylation ERK5 SUMOylation等途径,p53 SUMOylation,影响EC和MK2型SUMOylation炎症和EC凋亡,这些通路可能与动脉粥样硬化的早期事件。这些发现SUMOylation通路在减少EC炎症可以作为潜在的目标。
除了慢性炎性疾病,动脉粥样硬化是公认的扩散,多系统疾病包括血管、代谢障碍、免疫系统与各地方和系统性表现。因此,仅仅根据一个不稳定的动脉粥样硬化斑块的识别预测患者动脉粥样硬化和心血管疾病的脆弱性是不够的。相反,参数,包括总负担在主动脉粥样硬化斑块和脆弱,冠状动脉、颈动脉和股动脉血液以及脆弱性因素被认为是重要的。目前,关注的重点是炎症和脂蛋白的传统危险因素之间的互动。在我们的研究中使用子群的高危患者复发性冠状动脉事件,我们发现高高密度脂蛋白胆固醇作为一个重要的和独立的风险预测,也可以用来评估患者动脉粥样硬化和心血管疾病的脆弱性。