文摘
系统性青少年特发性关节炎(sJIA),原名仍然病,正式归类为幼年特发性关节炎(JIA)的一个子集。关节炎旁边,它的特点是突出的系统特性和明显的炎症反应。即使它还包括在群少年arthritides sJIA设置除了所有其他形式的贾。这种疾病有明显不同的临床和实验室特征表明不同的发病机制。sJIA不显示任何与HLA基因或与自身抗体的特点是不受控制的激活吞噬细胞il - 1和il - 6的分泌过多。根据临床和实验室特征,以及新收购的发病机理,似乎明显sJIA autoinflammatory疾病相关异常的先天免疫系统。发病机制的新见解sJIA因此大大改变了治疗方法,随着靶向治疗的发展(anti-IL-1和anti-IL-6代理)比早期的药物更有效、更安全。
1。介绍
青少年特发性关节炎(JIA)是最常见的慢性风湿性疾病的童年。这是一个异构的原因不明的疾病包括不同形式的关节炎,16岁前开始,持续6周以上。贾分类(1)是基于数量的关节疾病的前6个月期间和包含。
大多数贾子集以女性居多,著名的关节炎,不同程度的生物炎症,一个强大的易感性与HLA二类抗原,和一个公开的或可疑的自身免疫,例如,抗核抗体(ANA)类风湿因子(RF)和anticyclic-citrullinated肽(anti-CCP)抗体。anti-TNF戏剧性的反应α治疗(2)是一个重要的功能,它支持适应免疫力的作用产生慢性炎症。
2。仍然病青少年特发性关节炎的一个子集
sJIA被正式列为贾的子集,并至少有一个活跃的滑膜炎的存在是强制支持诊断,即使有些患者不出现关节炎疾病发作(3]。此外,sJIA有高度可变的结果,和单环课程极少或没有关节并发症在大约50%的56例(4]。贾的其他差异与其他亚型包括平等的性别比例,标志着系统功能在当前发烧,鲑鱼色的消散的皮疹,发烧,浆膜炎,缺乏自身抗体。
一群罕见疾病的识别,autoinflammatory疾病(艾滋病)似乎是在本质上主要是炎症由于其周期性,与外生触发事件,以及缺乏对二类MHC单,带了一些证据来看看sJIA其他亚型的贾作为一种独特的实体。il - 1的作用的最新研究进展,了解发病的sJIA带来强大的参数考虑autoinflammatory而不是自身免疫性疾病。
3所示。sJIA Autoinflammatory疾病(援助)
艾滋病是一大群影响主要是先天免疫系统疾病。尽管他们不同的分子机制,他们都以一个不适当的激活吞噬细胞,细胞的先天免疫系统的关键。他们的共同点il - 1的生产过剩β原型的促炎细胞因子具有多向性的属性(图1)。艾滋病的典型临床表现是周期性的,看似无缘无故发热皮肤炎症袭击参与,浆膜炎和关节炎。实验室考试期间发烧攻击表现出突出的急性炎症反应的特点是明显白细胞增多(嗜中性)、c反应蛋白增加,血清淀粉样蛋白(SAA)。与自身免疫性疾病患者,患者援助缺乏高自身抗体和抗原T细胞。
从历史上看,艾滋病由罕见疾病的孟德尔遗传cryopyrin周期相关综合症(大写)(常染色体显性)和地中海热(常染色体隐性)。随着时间的推移,其他疾病,更少的稀有和多因子的继承,像pFAPA综合症(周期性发热、aphtous、咽炎、淋巴腺炎),加入该组织。艾滋病独特响应特定的il - 1β封锁与自身免疫性疾病anti-TNF响应显著α治疗方法。在过去的十年里,越来越多的系统性炎症疾病已经放在群艾滋病给他们回应anti-IL-1药物,包括sJIA仍然和成人病(AoSD) [5]。
4所示。临床特点的sJIA
sJIA代表所有贾的10 - 15%,拥有广泛的峰值出现在0和5岁之间,2年是最常见的(3),和一个平等的性别比例。它仍然被称为病(AoSD)当它发生在16岁以上的患者。AoSD比sJIA但不常见疾病特性是相同的,甚至严重的关节炎发生异常。因此,sJIA AoSD可能代表一个连续相同的疾病实体(6]。
SJIA被定义为(1]关节炎的存在在一个或多个关节与飙升发烧(通常每天晚上高烧与峰值)持续至少15天,至少有下列表现之一:皮疹(瞬间,nonfixed红斑的皮疹伴随发烧峰值),广义淋巴结病,肝肿大和/或脾肿大或浆膜炎(胸膜炎、心包炎)。
所有的临床症状是特定于sJIA,尤其是在演讲,鉴别诊断是很困难的(细菌和病毒感染、恶性肿瘤和其他风湿性疾病)。此外,关节炎发作可能会缺席和可以开发在疾病过程中,通常进展polyarticular和对称的参与。
这种疾病可以高度可变。单环、多环缓解复发间隔紧随其后,或不懈,大约一半的病人慢性破坏性关节炎代表主要的长期问题。
SJIA展示了一个强大的协会与巨噬细胞活化综合征(MAS),一种活性hemophagocytic lymphohistiocytosis(通过),特点是分化良好型的不受控制的激活巨噬细胞释放大量的促炎细胞因子,特别是地震,属于il - 1的家庭。马斯是一种严重的潜在威胁生命的疾病,临床表现为发热、肝脾肿大、淋巴结病、神经功能障碍、凝血障碍。一些研究表明,50%的sJIA患者可能有神秘的MAS (7,8]。杂合的基因突变在通过描述的一些子集SoJIA病人和可能发挥作用在MAS的发展(9]。具体标准sJIA-associated MAS最近提出(10]。有趣的是,金管局最近包括作为个体群autoinflammatory疾病在一个更新的大师提出的分类等。5]。
5。实验室
实验室测试显示明显炎症反应与白细胞增多(嗜中性),血小板增多,高c反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)。在大多数情况下,一个小红细胞的贫血与检测到著名的炎症有关。
明显不同的临床和实验室特征sJIA建议的发病机理不同于其他形式的贾。Oligopolyarticular形式的贾(最常见的形式)是一种抗原驱动lymphocyte-mediated自身免疫性疾病与适应性免疫系统的异常(11]。另一方面,sJIA不会显示任何与HLA基因或与自身抗体的特点是不受控制的激活吞噬细胞。这些特性都是符合什么是观察autoinflammatory疾病(12- - - - - -14]。
6。发病机理的sJIA
吞噬细胞包括单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞是校长激活细胞早期sJIA。已经表明,这些细胞分泌非常高水平的促炎细胞因子(il - 1、il - 6、地震)以及促炎的蛋白质(S100A8、S100A9 S100A12) (15- - - - - -17]。
7所示。在sJIA il - 1的作用
发现il - 1的一个重要角色sJIA来自发病机理的研究,分析了在外周血单核细胞基因转录模式(PBMCs)健康个体,孵化活动性疾病患者的血清。sJIA患者血清能诱导il - 1的转录β和各种IL-1-related基因在健康PBMCs [12]。激活sJIA患者单核细胞分泌大量的il - 1(16倍大),而从健康对照组单核细胞。证实了il - 1的作用研究表明anakinra的功效,重组anti-IL-1受体拮抗剂(12,18]。类似的结果也被报道的相关障碍AoSD [19]。
几项研究报道anakinra sJIA患者的临床疗效,与反应率50%左右(12,19,20.]。最近,一项随机双盲安慰剂对照研究sJIA报告了类似的临床反应率和标准化涉及il - 1的基因的表达β规定(18]。尽管良好的短期临床控制,大多数病人有经验的损失持续anakinra治疗的疗效。后者可能是因为病人选择,更有可能观察到长期难治性疾病患者或那些polyarticular参与。因此,在一系列案件22儿科sJIA患者,联合低计数和高血中性粒细胞是积极的预测因子的临床反应anakinra [20.]。
Nigrovic等人最近报道的回顾性研究anakinra sJIA作为一线治疗,59%的患者缓解期(21]。早期引入anakinra阻碍关节炎复发病人的90%。进一步研究anakinra作为一线治疗的疗效和安全性。
的响应anakinra因此可以确定两个子集sJIA病人,一个戏剧性的反应类似于观察(帽)20.,22)和其他耐药或一个中间反应(18,21]。
canakinumab和rilonacept治疗初步结果显示高功效sJIA患者(23,24]。
8。il - 6的作用
血清中的il - 6水平明显升高和滑液sJIA相比其他亚型的贾。循环水平增加高峰期间发烧和与临床活动,系统功能,血小板增多和小红细胞的贫血,生长迟缓,骨量减少,共同参与的程度和严重性(16,25,26]。有人建议,涉及元素和编码il - 6基因启动子多态性可能导致生产过剩的il - 6在sJIA [27,28]。
il - 6的主要致病作用显著功效已被证实的叫,一个针对白介素受体的单克隆抗体,在降低系统性发热和皮疹等功能和改善类风湿性关节炎(29日,30.]。
9。地震的作用
地震- il - 1细胞因子超家族成员,主要由单核细胞巨噬细胞产生针对病毒或细菌刺激,这可能导致炎症过程。AoSD sJIA, MAS都以极高的地震-血清水平(31日,32]。最近一些报道显示其高程sJIA耀斑期间在MAS的活跃阶段(31日]。地震-受体已报道的有缺陷的磷酸化sJIA患者(33]。
基于临床和实验室特征以及新收购的发病机理,似乎明显sJIA autoinflammatory疾病相关异常的先天免疫系统。显著激活先天免疫系统负责多系统炎症和缺乏一致的协会与HLA抗原或抗体允许考虑sJIA autoinflammatory疾病。进一步证实了这一假说的应对anti-IL-1和il - 6代理。
然而,即使有证据表明il - 1βsJIA放松管制,还需要进一步的基本实验来解释这是由于内在是否异常caspase-1激活或而是与外在机制涉及,例如,tlr NF-KB激活途径。从临床的观点来看,并不是每一个病人可能对il - 1抑制的反应完全,多发性关节炎的存在相关联更糟糕的结果。关节炎的发展可能会转向细胞因子il - 6和TNF相关α。sJIA的反应叫(anti-IL-6代理)并不矛盾,因为il - 1β引发下游的分泌il - 6,分享了很多生物属性与il - 1。
新收购的发病机理sJIA因此大大改变了管理,随着靶向治疗的发展比早期的药物更有效、更安全。