文摘
急性胰腺炎(AP)是一种常见的紧急情况。在大多数情况下,它展示在一个温和的和自限的形式。然而,大约20%的患者出现严重疾病与当地胰腺并发症(包括坏死、脓肿、假性囊肿),全身器官功能障碍,或两者兼而有之。现代AP严重程度分类最近提出了基于因素与AP严重程度有关。这些因素都是当地(胰周坏死)和系统(器官衰竭)。在美联社,炎症是由细胞内激活胰酶原和/或核因子-κb .激活白细胞渗透到和周围胰腺发挥核心作用在决定AP严重程度。炎症反应是第一个地方,但可能放大导致系统性炎症介质和器官衰竭早期的生产。与此同时,抗炎细胞因子和特定细胞因子抑制剂。这种抗炎反应可能过度补偿和抑制免疫反应,呈现主机全身感染的风险。目前还没有特定的治疗AP。然而,有几个支持治疗和早期干预是有益的。同时,增加系统性炎症的发病机制的理解和器官功能障碍的发展可能为我们提供未来的治疗方法。
1。介绍
急性胰腺炎(AP)是一种病因多样的疾病,然而每个疾病产生类似的模式,这表明它们都集中在一个共同的点,开始一连串的事件导致AP (1,2]。压倒性的证据表明,这个公共事件包括过早激活和保留腺泡内的蛋白酶造成细胞损伤(3]。并行或者这些事件,促炎的转录因子核因子-κB (NF -κB)被激活导致的upregulation细胞因子和趋化因子的表达4]。因此,招聘的炎症细胞,中性粒细胞和巨噬细胞等,发生5]。这进一步放大炎症反应和胰腺损伤的程度。这些介质逃到流通的程度决定了系统性炎症反应的本质。最后,如果决议未能出现,胰腺感染可能取代。
本文概述了AP的临床过程,特别是系统性炎症和支撑它的主要介质。我们详细的重要性器官衰竭的结果。最后,我们推测在未来前景immunomodulating治疗作为治疗控制代理。
2。急性胰腺炎的临床过程
根据亚特兰大分类、严重美联社被定义为局部并发症的存在和/或器官衰竭(休克、肺功能不全和肾功能衰竭)(6]。亚特兰大分类被批评,因为它未能区分病人组与不同的结果;例如,它分类患者局部并发症和良好的结果,其严重程度7]。因此,determinant-based AP严重程度分类最近提出(8]。这种分类的因素主要是基于与AP严重程度有关。这些因素被称为“因素”,他们都是当地的和系统性。当地的行列式严重性是胰腺或胰周坏死组织称为(妖精)胰腺坏死。严重的系统性决定因素是覆盖的术语器官衰竭。器官衰竭定义3器官系统(心血管、肾和呼吸)使用沙发(Sepsis-Related器官衰竭评估)得分9]或违反相关阈值时,如下:(我)心血管:需要收缩剂,(2)肾:肌酐≥171μmol / L (≥2.0 mg / dL),(3)呼吸:PaO2/ FiO2≤300毫米汞柱(40 kPa)。器官衰竭进一步定性为瞬态,如果明显或持续不到48小时,如果时间更长。因此,四个类别的严重性可能派生。(我)轻度急性胰腺炎特点是缺乏(妖精)胰腺坏死和器官衰竭。(2)中度急性胰腺炎特点是无菌的存在(妖精)胰腺坏死和/或瞬态器官衰竭。(3)重症急性胰腺炎特点是存在的(妖精)胰腺坏死感染或持久的器官衰竭。(iv)关键的急性胰腺炎特点是(妖精)胰腺坏死感染的存在和持续的器官衰竭。AP严重程度的分类将继续发展和将来需要进一步的修改,由临床经验和评估拟议的新系统。
器官衰竭发展往往早期的美联社。大约一半的病人将开发器官衰竭会在录取或录取后24小时内10- - - - - -12]。据美联社是最常见的器官衰竭严重呼吸衰竭。在一个器官衰竭,死亡率小于10%,而在multiorgan衰竭的死亡率是35 - 50% (1]。器官衰竭可能发生在肾,肝,心血管、消化、神经、凝固、内分泌、免疫系统(13]。同时,失败的不同器官对预后[有着不同的影响14]。如果器官衰竭已经出现在承认,这在大多数患者进展multiorgan失败和死亡率高11]。事实上,一半的死亡率发生在第一周的疾病和严重multiorgan衰竭有关15]。第二高峰死亡率发生很久以后,有关器官衰竭由于感染性并发症和脓毒症(15]。器官衰竭的持续时间也很重要。如果确定器官衰竭瞬态(< 48 h),病人会有一个有利的结果。与持久的情况下(> 48 h)器官衰竭,发病率和死亡率增加的风险(16,17]。然而,患者的早期识别与器官衰竭发展严重美联社将是改善预后的关键与适当的复苏早期干预专业医院。
目前,没有具体的医疗美联社的存在。疾病的治疗主要是支持和有针对性的预防和治疗系统性并发症。很明显,延迟进入重症监护室患者预后恶化严重美联社和早期器官衰竭(18]。的确,预后严重的美联社改善了由于早期和积极的保守治疗在重症监护病房。建议早期内镜逆行胰胆管造影(ERCP)在胆的管理与胆道梗阻(美联社19]。肠内喂养被认为是提供营养的首选方法严重美联社和导致减少感染性并发症和手术的必要性和降低死亡率20.,21]。后来在美联社的过程中,感染并发症的发病率和死亡率的主要原因。因此,预防性抗生素使用。然而,存在严重关注抗生素预防的政策(22,23]。在乞讨等人进行的一项研究抗生素预防成为广泛应用,生物培养从胰腺坏死感染主要是胃肠道来源(大肠杆菌和拟杆菌spp。)24]。的微生物结果之后的一项研究中,比较perfloxacin imipenem胰腺坏死,由甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌和假丝酵母spp。25]。这种发展是很重要的,因为证据表明真菌感染和耐药生物体与死亡率显著增加(26]。此外,两个随机对照试验的结果未能显示有利于预防使用抗生素(27,28]。最大的抗生素预防和最近的研究是一个多中心,前瞻性,双盲,安慰剂对照的随机研究32在北美和欧洲中心(28)招收了100名患者临床严重,证实坏死性胰腺炎:50接受meropenem 50则接受安慰剂治疗。本研究表明治疗组之间无显著差别胰腺或胰周感染,死亡率,或要求外科干预和不支持早期预防性抗菌药物使用在严重急性坏死性胰腺炎患者。
益生菌疗法的作用被荷兰评估急性胰腺炎研究小组(29日]。PROPATRIA试验是一个双盲,安慰剂对照,随机多中心试验旨在显示减少感染性并发症的患者肠内使用multispecies益生菌制剂预测严重的美联社。这项研究的理由显然是建立。胰腺坏死感染是死亡的主要原因(美联社)。细菌易位在胃肠粘膜屏障机制被认为是负责这种并发症。抗生素预防未能减少感染性并发症。相比之下,益生菌是不致病的细菌,货到主人的肠道,防止细菌过度生长可能会减少细菌易位的病原体,维持胃肠道粘膜屏障,发挥地方和系统性的免疫调节作用。因此,这是一个非常适合一个随机对照试验的主题。15人非正常死亡的发现本研究益生菌组是意想不到的,的确,令人震惊。九益生菌组患者出现肠缺血与致命的结果(8),与之相比,安慰剂组没有。然而,这种新疗法的科学的评价可能拯救了更多的生命; as it has prevented the特别的益生菌治疗的广泛应用,基于轶事和个人偏见,否则几乎不可避免地发生了。这正是为什么随机对照临床试验。益生菌组肠缺血的机制仍然是一个问题的进一步调查。益生菌在肠内营养管理可能会增加当地的需氧量,加起来已经极度减少有害影响血液流动。第二个可能的解释可能是,益生菌的存在引起的粘膜炎症水平。然而,鉴于这些并发症的致命的性质,政府的任何类型的益生菌这一类的病人必须强烈建议。
胰腺坏死的诊断是基于发现在动态计算机断层扫描(30.]。同时测定胰腺坏死需要对比增强ct,它可能是不明智的在临床紧急设置由于肾功能不全和血容量减少。如今,它是公认的,在发病率和死亡率方面,器官衰竭是最重要的因素31日,32),无论存在与否的胰腺坏死,以后发展(33),因此对比增强断层扫描的时间可能会被推迟。完整的胰腺坏死的程度无法欣赏到出现症状后至少3天。建议坚持器官衰竭患者脓毒症的迹象,或临床恶化发生后最初的改进进行CT扫描,根据胰腺应该执行协议和所有的病人应该接受口服给药和静脉注射对比(34]。
区分无菌坏死和感染是至关重要的对于那些> 30%的坏死的CT和持续的症状或有任何程度的坏死和脓毒症的迹象。这是通过细针愿望细菌学胰腺或胰周坏死或腹膜后气体的存在对CT (34,35]。无菌性坏死患者通常应该继续管理保守。感染坏死的诊断表明放射或手术治疗。
虽然好的结果已报告在放射检查放置经皮胰腺坏死感染患者由下水道、标准治疗仍然是手术进行(34]。小说描述了最小的访问方法来进行特别retroperitoneoscopic方法获得的令人鼓舞的结果,结合术后连续灌溉(36]。最近的一项随机对照试验提供支持“升压”的方法,而不是主要进行开放。这种方法试图控制放射检查排水和败血症,只有如果这是失败的患者继续进行。微创的方法是尝试第一,发展到一个开放的方法如果脓毒症并不完全解决37]。
一般,同意手术应尽可能推迟了美联社。存在,然而,情况下腹腔高血压需要手术减压在疾病的早期阶段38]。
3所示。局部和全身炎症
不论病因,触发事件的美联社导致过早激活胰腺蛋白酶由于细胞内colocalization消化和溶酶体酶(2,3]。细胞内激活胰酶原导致毁灭的薄壁组织和胰腺自身消化的2,39- - - - - -41]。它最近表明,自噬(美联社的主要细胞降解通路)被激活但也由于有缺陷的功能受损的溶酶体(42,43]。因此,腺泡的细胞更容易激活发酵菌的危害最终会导致坏死和炎症(43,44]。另外,有一个新兴的证据表明,无处不在的诱导转录因子NF -κB在美联社的不同阶段发挥着重要作用调节许多基因的表达在炎症4]。美联社也影响extrapancreatic组织以来,这是不足为奇的NF -κB激活胰腺之外也可以发现。虽然胰腺NF -之间的联系κB和胰蛋白酶原激活AP一直是一个有争议的问题,最近的结果表明,这些过程可能是不相关的,可以引起炎症4]。早期的事件可能是由细胞内Ca2 +信号和活性氧45]。
美联社的促炎介质包括各种细胞因子(如肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子-1)、白介素(IL),2、il - 6和地震),趋化因子(例如,引发,单核细胞化学引诱物蛋白1,巨噬细胞炎症蛋白1,单核细胞化学引诱物蛋白1,和成长相关癌基因-),粘附分子、platelet-activating因素和活性氧和活性氮物种(45- - - - - -49]。在温和的美联社,炎症是由主机控制炎症反应与本地化的促炎介质在受影响的地区。其他严重的情况下,损伤和炎症在胰腺中可以继续系统性炎症导致全身炎症反应综合征(SIRS)(表1)[50]。在某些情况下,这种反应是压倒性的传播,当促炎介质,如肿瘤坏死因子-,il - 1、il - 6和引发,释放到循环(51,52]。在肝脏,il - 6是一个有效的诱导物的合成急性期蛋白,也就是说,c反应蛋白和原降钙素(53]。同时,循环中性粒细胞和单核细胞成为激活和表达粘附分子(即。,CD11b) and release their proteolytic enzymes and oxygen radicals, which damage vascular endothelial cells and organ parenchymal cells. Vascular endothelium is activated in the whole body and the expression of cellular adhesion molecules is upregulated which results in neutrophil extravasation and activation [54]。内皮渗透性增强导致大量组织液(水肿)。这与微血管干扰(即在一起。,vasoconstriction, inadequate perfusion, and increased blood viscosity) leads to lack of oxygen, which results in dysfunction and injury of vital organs [55,56]。它已被证实在实验存在严重的美联社microcirculatory障碍不仅在胰腺也在结肠、肝脏、肾脏和肺(56]。事实上,肺和肾脏通常受伤器官在美联社他们有一个广泛的毛细血管床。血容量减少的标志(血浓缩、心动过速、少尿和低血压)通常出现在严重的美联社入院。
凝血系统的一个组成部分炎症反应。它已经表明,凝结物的障碍发生在严重的美联社(57- - - - - -59),他们与疾病的严重程度和器官衰竭的发展(60]。全身凝血激活结果在中小血管血栓形成在许多器官,叫做播散性血管内凝血(DIC)。血小板减少症是一种常见的严重的美联社和过度消费引起的血小板在DIC。肺动脉栓塞也是DIC的标志和已被证明是高严重美联社(61年]。蛋白质是一种天然的抗凝血和有重要作用的调节凝血级联的炎症。蛋白质thrombin-thrombomodulin复杂被激活的内皮表面(62年]。激活蛋白(APC)可灭活因子和VIII因子,抑制凝血酶生成。APC也有抗炎作用的实验研究[63年,64年]。
4所示。补充抗炎反应综合征(汽车)和免疫抑制
与促炎介质的释放,抗炎细胞因子与此同时生产导致补偿性反应综合征(汽车)65年,66年]。高循环浓度的抗炎介质如TNF -受体,il - 10, IL-11 IL-1ra已经记录在美联社(67年- - - - - -71年]。如果足够的抗炎反应,病人恢复。在控制不足,促炎破裂导致遥远的器官功能障碍。抗炎反应也可能过度补偿和抑制免疫反应过度渲染病人容易受到免疫抑制和感染性并发症。尽管汽车早期阶段会发生严重的美联社,感染性并发症是一个结果,至少部分,细胞免疫受损,发生在疾病的后期(24)(图1)。
监测HLA-DR表达式是一个有用的标记识别单核细胞功能和AP的临床病程密切相关。在免疫抑制,缺陷宿主防御机制包括单核细胞功能障碍为特征的人类白细胞抗原(HLA)显著减少博士表达,减少促炎细胞因子的合成,例如,TNF -(72年,73年]。最重要的抗炎细胞因子il - 10,会使大量的促炎细胞因子(74年]。此外,它能够减少单核细胞HLA-DR表达式(75年]。单核细胞与低HLA-DR密度显示受损抗原表达能力(76年]。IL-1ra il - 1是一种特定的对手结合竞争力,il - 1受体,阻断il - 1介导的反应(77年]。
早在1989年,Garcia-Sabrido等人显示贫穷,无力dth试验结果之间的相关性作为美联社的细胞免疫功能改变的标志(78年]。虽然il - 10是一种抗炎介质,血浆il - 10浓度高的早期阶段严重美联社甚至是一种很有前途的预测标志的器官衰竭(70年,71年]。单核细胞HLA-DR表达减少严重的早期阶段的美联社(12,79年,80年]。单核细胞减少HLA-DR表达器官衰竭的预测发展(12),继发感染的发展(66年),和致命的结果80年美联社。高血浆浓度有显著的负相关,il - 6和il - 10 HLA-DR表达AP (66年]。目前,免疫抑制的程度可以测量通过实验室手段,但这是没有广泛的在临床实践中。例如,化学发光免疫测定可为单核细胞il - 10、il - 6但HLA-DR测量,流式细胞术是必要的。
李等人最近调查的表达鞘氨醇激酶1 (SphK1) /鞘氨醇1-phosphate (S1P)的免疫效应细胞,包括中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞,22严重AP患者为了确定SphK1 / S1P的作用在调节炎症反应81年]。SphK1和SphK活动的表达显著增加外周免疫细胞的早期SAP然后减少患者在恢复阶段。此外,他们发现S1P的水平3信使rna在外围SAP患者的中性粒细胞和淋巴细胞明显升高在早期阶段与健康的志愿者相比,减少恢复时期。SphK1表达人类外围中性粒细胞、单核细胞和CD4细胞+T淋巴细胞与APACHE II和水平呈正相关,血清促炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子()、il - 1 ()和il - 6。这些观测显示可能immunomodulating角色SphK1 / S1P信号在SAP炎症反应,表明监管SphK1 / S1P通路可能代表新靶点治疗SAP (81年]。
5。免疫调节治疗
目前,没有特定的医学治疗AP。温和的AP患者恢复没有干预和新的治疗策略应该关注患者严重的美联社和器官衰竭的风险。有越来越多的证据表明,在美联社的早期阶段,白细胞过度激活和炎症细胞因子破裂为早期的发展是至关重要的器官衰竭和插件的风险增加82年- - - - - -85年]。新的治疗策略试图防止促炎介质的活动或阻止他们的合成被评为治疗选项。
美联社进展的未定性研究是受到人类胰腺观察,缺乏安全的胰腺活检技术,难以区分初始的事件和随之而来的炎症反应,疾病的自然和自我毁灭的过程本身。因此,我们的大多数知识美联社来自疾病的动物模型,但这些遭受缺乏平移影响当应用于人类86年,87年]。剩下的信息从循环炎症介质和细胞的研究结果。不出所料,美联社的理解和治疗进展缓慢。未来的发展必须的关键在于获取数据开发了这种疾病的人,相比,有意义的控制。
的一个主要利益TNF -,这是其他促炎细胞因子的关键调节器和一个启动激活免疫细胞(88年]。在临床研究中,准确评估肿瘤坏死因子的作用是有问题的。原因解释这个关键的普遍缺乏相关炎症介质与疾病严重程度集中在其半衰期短,阶段性释放,循环抑制剂的掩蔽效应,其主要旁分泌水平的函数。重要的是欣赏,主要组织水平,血清浓度,不负责的绝大多数细胞因子的生物学效应4]。
当考虑到预防性或诱导实验性AP后不久,anti-TNF抗体减少疾病的严重程度在一只老鼠89年)和鼠标(90年美联社的)模型,但也有令人沮丧的结果(91年]。anti-TNF在脓毒症的临床试验也没有成功(92年,93年]。堵塞的细胞因子级联的il - 1受体的自然发生的特定的拮抗剂(IL-1ra)减少胰腺损伤caerulein-induced美联社在老鼠94年]。此外,抗炎治疗与il - 10受体激动剂降低了严重性caerulein-induced美联社在老鼠95年)和减少急性肺损伤在美联社的兔模型96年]。选择性抑制il - 1在大鼠(taurocholate-induced美联社97年)和抑制引发美联社的兔子模型(98年显示有利影响。与小鼠实验研究,治疗抗体粘附分子和细胞间粘附分子1 (ICAM)一直有效99年- - - - - -101年]。在老鼠模型中严重的美联社,据报道,内皮素受体堵塞减少毛细管泄漏和改善微循环102年,103年]。在人类研究中,使用platelet-activating因子拮抗剂最初承诺在美联社104年,105年),但后来试验无法证实的有利影响10]。然而,治疗尝试阻止各种单一促炎反应似乎是一个有缺陷的策略。复杂网络的炎症反应,抑制促炎的几个代理商联合治疗可能是更有用的(106年,107年]。临床试验进行抗炎治疗的困难,尽可能多的患者在疾病的后期,当器官衰竭开发或可能已经存在10]。看来,治疗窗口抗炎治疗在临床实践中非常有限(更多细节,请参阅部分6)[10)病人可能已经在汽车或甚至在免疫抑制。
系统性炎症和器官衰竭严重AP显示相同的特征机制引起的败血症、大手术、创伤、严重烧伤(108年]。因此,研究结果从这些条件应与严重的美联社。例如,在脓毒症,减少血液蛋白C水平与预后不良(109年]。严重美联社,蛋白C通路缺陷已被证明与发展有关的器官衰竭(60]。在DIC患者脑膜炎球菌血症,APC治疗预防器官衰竭的发展和降低死亡率(110年]。在严重脓毒症患者,APC治疗是安全的和被认为导致死亡率的降低111年,112年]。然而,最近的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验表明,APC未能显著降低死亡率在28或脓毒性休克患者的90天(113年]。事实上,由于后者的结果,重组人类APC撤出市场2011年由礼来治疗脓毒症。在老鼠模型中严重的美联社,APC治疗减少胰腺的炎症和肺和改善生存114年]。重组体人APC还发现改善cerulein-induced(轻度)通过凋亡和NF - APκB通路(115年]。然而,在安慰剂对照临床试验严重AP患者32例,严重的APC治疗AP没有给病人带来临床效益(116年]。
免疫抑制中扮演一个重要的角色在继发感染的发展在以后的美联社。治疗这些患者的晚期并发症与高死亡率是一个挑战。因此,新颖的方法来诊断和监测免疫抑制的水平将是有益的。在临床工作治疗手段恢复受损宿主防御机制将有助于患者并发症的风险很高。Immunostimulation与移行细胞已被证明是有益的无能败血症的患者(73年]。据美联社和败血症,严重的单核细胞功能缺陷(73年,117年]。Granulocyte-macrophage集落刺激因子(gm - csf)治疗的报道增加单核细胞HLA-DR表达和肿瘤坏死因子-生产能力也可以改善脓毒性的临床病程患者(118年,119年]。在体外患者单核细胞来自美联社的研究表明,启动细胞的移行和gm - csf增加HLA-DR表达式和恢复lipopolysaccharide-induced TNF -分泌(117年]。这些免疫调节治疗,发现病人受益于他们的手段将是至关重要的。然而,进一步的研究之前必须完成的最优和个性化的免疫调节治疗是可能的。
介入窗口:最优时机提供damage-limiting干预被诺曼(120年]。这种“介入窗口”之间存在的病人表示和出现器官功能障碍的发展。通常,前者发生在发病后12 - 18小时,同时,对于后者,发病率迅速上升第二和第三天,区分那些可能有一个复杂的攻击可能有轻微的攻击。细胞因子的生产开始后不久,疾病发作但不直到36-48小时后达到顶峰。这是优雅地演示了使用post-ERCP胰腺炎作为人类模型检查后最初的细胞因子反应疾病的起始(121年]。这个场景提供了一个潜在的治疗机会,开始在医院表示,可能会持续2 - 3天,在此期间炎性介质对抗可以使用,为了减弱插件的开发。然而,临床试验的经验,如第三阶段lexipafant (PAF拮抗剂参谋长)试验,挑战这10]。在这个调查中,主要假设,计算为基础的权力,是无效的意外发现,44%的患者进入研究器官衰竭;只有14%的开发了新的器官衰竭。
6。未来的发展方向
免疫调节可能代表一个潜在的方法来改善严重美联社的结果。然而,它需要全面了解的潜在机制和患者的免疫状态。目前我们缺乏必要的信息来调节免疫反应,并需要更多的基础研究。监测的状态由单核细胞免疫功能紊乱HLA-DR表达严重的AP患者住院期间似乎有希望。深入了解AP的病理生理学是重要的,允许的设计有效的干预措施涉及炎症反应过程。有必要准确地识别风险的严重的AP患者器官衰竭为了他们紧急转移到重症监护室。监测信号通路是否循环白细胞,比如NF -κB信号传感器和催化剂的转录(统计),和有丝分裂原激活蛋白激酶的家人帮助我们发现患者继发感染的风险,因此,器官衰竭后期是目前在研究[122年- - - - - -124年]。由于涉及多个介质在美联社的发病机制,治疗策略可能会专注于未来的联合治疗。凭直觉,似乎有助于抑制促炎反应的病人免疫抑制过度的风险,这样就能防止不适当的汽车。然而,很明显,抗炎治疗窗口抑制过度炎症反应的激活是非常有限的。最后,白细胞的分析信号模式可能揭示小说在严重的AP治疗靶点。