抗炎作用的Interleukin-19血管疾病

文摘

尽管积极的饮食修改、降脂药物,和其他介入治疗血管疾病仍然是西方世界死亡率的主要原因。它是一个重要的医学和社会经济问题导致死亡率的多种疾病,包括心肌梗塞、中风、肾衰竭、和周围性血管疾病。血管疾病的发病率和死亡率预计恶化越来越多的患者患有疾病如肥胖、代谢综合征和糖尿病2型。血管疾病,如动脉粥样硬化、再狭窄和异体血管病变是公认的炎症,因此,细胞因子,调节炎症不仅代表着理性的治疗的重要目标,但也可以被视为可能的治疗模式。在本文中,我们将研究炎症细胞因子和淋巴细胞的作用1 /两极性血管炎症,对动脉粥样硬化血管疾病的关注。我们将介绍一个最近描述2白介素interleukin-19 (IL-19),一种以前未被认识的中介的血管炎性疾病。我们将回顾当前的理解这白介素在健康和疾病和现在的可能性IL-19可以代表一个潜在的治疗对抗血管炎性疾病。

1。炎症细胞因子和血管疾病

炎症是一种无处不在的病理过程,是多种心血管疾病的发展核心。许多血管疾病,如动脉粥样硬化、再狭窄和移植血管病变是慢性,渐进过程启动和传播当地的大型和中型动脉炎症(1]。这种炎症是由多种细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞(VSMC)。多种细胞类型,参与血管炎症已经进化到产生共同的细胞因子和特定的膜受体允许他们传输到细胞的影响,允许这些不同类型的细胞交流的表达和识别多个支持和抗炎细胞因子。因此,细胞因子及其受体的货币是炎症,并代表有吸引力的目标治疗模式在众多血管炎性疾病。

合成和识别的细胞因子和受体血管和炎症细胞允许这两个系统之间的双向沟通,表明,在特定的条件下,我们可以考虑血管细胞作为一个扩展的参与者的适应性免疫反应。在协同与其他细胞因子和细胞因子通常法案经常分享受体亚基结合成为或其他细胞因子与受体形成。细胞因子可以开多个,经常同时细胞过程包括有丝分裂发生、发展、基因表达、纤维化和趋化作用[2]。这种通信发起一系列受体介导的信号转导级联包括增殖激活蛋白激酶(MAPKs)、蛋白激酶C (PKC)和转录因子,经常包括转录信号传感器和催化剂(STAT)家庭3]。促炎细胞因子通常导致核转录因子的激活——(NF -B),作为一个“总开关”,众多基因的转录,表达的可能是适当的,在宿主防御,或适应不良,如慢性血管疾病(4,5]。

动脉粥样硬化是一种慢性血管炎症条件由淋巴细胞之间的相互作用、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞导致局部动脉壁的炎症。而过多的低密度脂蛋白(LDL)是一个动脉粥样硬化的风险因素,建立炎症机制发挥承认作用启动动脉粥样化形成和传播。动脉粥样硬化的炎症性质促使广泛调查血管炎症过程,因此,促炎的信号机制在血管壁已经研究的很透彻6- - - - - -9]。少,尽管增加,利益被放在理解抗炎细胞信号的潜在的保护作用在血管壁10,11]。类似的研究确实存在,但非常强调抗炎细胞因子的作用,例如,白细胞介素- 10”(il - 10)、免疫细胞的斑块。更少的调查进行了抗炎细胞因子的直接影响血管平滑肌细胞和内皮细胞。因此,直接影响抗炎细胞因子构成的一个新兴的和有前途的研究领域。

2。和白细胞介素在动脉粥样硬化

白细胞介素通常分类根据其对淋巴细胞功能或成熟的影响,促进炎症(促炎细胞毒性),(抗炎、抗体反应),抑制了炎症(12]。大约10%的人类动脉粥样硬化斑块的细胞内容包括CD3 + T细胞(4]。绝大多数的这些辅助性T细胞(CD4 + T_h),识别抗原表位氧化低密度脂蛋白(13]。因为动脉粥样硬化主要是炎症状态,也就不足为奇了白细胞介素在人类动脉粥样硬化病变的更普遍细胞因子(9,12]。驱动细胞介导免疫细胞,具有丰富的干扰素(IFN)的表达、白介素、肿瘤坏死因子-α和其他促炎细胞因子,也是高度表达在动脉粥样硬化病变。相比之下,细胞因子il - 4和il - 10等丰富也远不如人类和小鼠动脉粥样硬化病变。通过抑制促炎细胞因子抑制炎症反应(包括基因基因),相反,细胞因子减少的表达细胞因子。因此,非常低的水平细胞因子在动脉粥样硬化病变中发现可能由于水平升高细胞因子。动脉粥样硬化是一种流行的假设疾病是由研究小鼠缺乏干扰素-或干扰素受体,肿瘤坏死因子-α,或者是转录因子T-bet减少了动脉粥样硬化(14- - - - - -16]。进一步支持这一假说,老鼠缺乏STAT6,这是必不可少的细胞分化,增加了动脉粥样硬化17]。因为那么多proatherogenic细胞因子和受体识别和特征,更大的努力进入理解这些表达的细胞因子和潜在的抑制或活动。更少的研究抗炎细胞因子在血管疾病的特征。白细胞介素- 10”是典型的白介素、强有力的免疫调制器和研究最多的血管疾病。几项研究已经表明,il - 10是由几个机制包括atheroprotectivet细胞极化和衰减炎症细胞的炎症基因的表达。例如,il - 10负担减少动脉粥样硬化斑块中il - 10的转基因小鼠,并从这些小鼠的骨髓转移到LDLR^−−/降低小鼠动脉粥样硬化(18]。正如所料,动脉粥样硬化是增加il - 10^−−/老鼠和il - 10^−−// ApoE^−−/小鼠的两倍。机制很可能由炎症细胞,il - 10的转移^−−/骨髓,LDLR^−−/极化的T淋巴细胞/比例向更加抗炎表型(19]。尽管被认为是白介素(il - 4似乎没有antiatherosclerotic, il - 4^−−/老鼠没有增加动脉粥样硬化,和管理的il - 4的载脂蛋白e^−−/老鼠不能减少动脉粥样硬化病变的发展(20.]。因此,大多数研究考虑白细胞介素来间接antiatherogenic抑制宿主的免疫反应,减少炎症和损伤的形成。尽管一些研究调查的作用细胞因子是这些调查相形见绌,我们目前的理解表明这两种对立的“力量”的平衡可以支配动脉粥样硬化病变的结果。因此,调查的作用细胞因子作为潜在的治疗血管炎性疾病,虽然可以理解,可能被认为是潜在的抗炎治疗血管疾病。

3所示。Interleukin-19的发现和描述

Interleukin-19 (IL-19)是首次发现和克隆表达序列标签(EST)数据库寻找il - 10同系物(21]。IL-19基因位于染色体1恋人相遇,在一个“il - 10集群,其中包括其他几个il - 10基因家族成员。IL-19属于亚科的il - 10的白细胞介素家族和更广泛的列为二类细胞因子,一个类包括il - 10的家庭成员和干扰素(类型I, II, III) [22- - - - - -24]。最近,IL-19一直在一个亚科分类包括IL-19 IL-20, IL-24,虽然这些亚科成员认可和信号通过不同的组合共同受体复合物链。

其分泌的形式,人类IL-19紧凑α螺旋蛋白由159个氨基酸组成的。IL-19氨基酸身份与il - 10在30残留包括4半胱氨酸已知所需的正确折叠il - 10和41所需的50个氨基酸形成的il - 10的疏水核心(21]。整个IL-19氨基酸序列身份与il - 10 20%,股票和x射线晶体学证实IL-19 il - 10在结构上相似但与关键差异(25]。虽然il - 10 6α螺旋(F),最后(F)有助于在溶液中形成稳定的il - 10为通过其插入其配对的核心蛋白质,IL-19 7α螺旋(G),最后(G)能够向后折叠和稳定IL-19溶性单体。此外,il - 10的同源区域连锁与il - 10受体1在IL-19守恒的少得多。在一起,这些属性可以解释为什么IL-19,尽管与il - 10的氨基酸的身份,不认可,无法通过il - 10受体信号复杂。

IL-19股票相对更大的结构相似性和亚科成员IL-20 IL-24,每个人也在溶液中形成稳定的单体。这三个蛋白基因的发现与il - 10基因簇1号染色体上,时而被称为“IL-19亚”(22)或“IL-20亚”26]。除了他们的结构相似性,白细胞介素19日、20日和24日所有信号通过包含IL-20受体受体复合物β链(IL-20Rβ)[27]。所有三种蛋白质可以通过IL-20R形成的异质二聚体信号α和IL-20Rβ。IL-20 IL-24,但不是IL-19,还可以通过受体信号由IL-22R形成的α和IL-20Rβ。

4所示。表达和IL-19的函数

表达式的首次报道IL-19 Gallagher et al。21在有限合伙人,GM-CSF-stimulated主要人类单核细胞,和随后的早期报告IL-19关注其作为免疫细胞的产物(28]。在免疫细胞中,IL-19主要是由单核细胞表达,在较小程度上,B细胞,但一些调查人员质疑它的作用在调节这些细胞由于缺少检测IL-20R的表达式α连锁淋巴细胞(28- - - - - -31日]。尽管缺乏这种受体,影响IL-19已报告在淋巴细胞(32,33),包括著名的观察IL-19治疗是人类T细胞能够分化成熟的促炎表型的抗炎表型(33,34]。而表达IL-20Rα和IL-20Rβ链cytokineregulated报告,详细研究这些肽的表达血管细胞或细胞缺乏。早期发现和描述以来,IL-19表达式已经检测到在人类各种各样的多发地外围细胞类型,包括角化细胞(29日),支气管上皮细胞(35,36),滑膜组织(37,38),胎膜(39),和血管内皮40)和平滑肌细胞(41)(表1)。这表明IL-19有别于的功能作用/极化。矛盾的是,IL-19似乎发挥促炎和抗炎作用的方式从上下文由组织和针对疾病的因素。无数的角色IL-19 noncardiovascular组织和疾病感兴趣的合格的范围本文的其他角色IL-19可能影响其疗效和愿望作为血管疾病的治疗方法。的多个影响IL-19一直好的评价在过去(22这里将简要介绍。

假定的角色IL-19一直在牛皮癣的发展,提出一种慢性炎症性皮肤病,其特征是增加角质细胞的扩散导致plaque-like表皮损伤的发展。表达IL-19 IL20Rα,IL20Rβ可以发现在银屑病病变(29日,44,47,56,57),和治疗牛皮癣减少表达IL-19 [47,56]。目前发现一个可能的反馈回路,IL-19促进表达角质细胞生长因子(KGF) CD8 + T细胞,进而诱发的表达增加IL-19从角化细胞44]。据报道,然而,尽管IL-20转基因小鼠银屑病表型,IL-19老鼠表现出没有这样的病理。因果角色IL-19在牛皮癣尚未确立,尽管数据支持一个更强大的暗示IL-19家人IL-20的这种疾病。

细胞因子参与许多疾病的发病机制,尤其是哮喘(58- - - - - -60),一种慢性气道炎症性疾病导致支气管痉挛和顺向可逆的气道阻塞。正如所料,考虑到疾病的性质,IL-19显而易见的,虽然还不清楚,在哮喘的发展中的作用。IL-19表达增加小鼠的肺中暴露于过敏原(42]。血清IL-19水平增加哮喘患儿与正常儿童相比(42),哮喘患者的气道上皮细胞表现出增加IL-19表达式(36]。IL-19表达气道细胞可以调节腺苷酸受体(48),扮演一个角色与哮喘有关的细胞信号。

最近的科学兴趣IL-19促使研究人员追求探索IL-19参与各种其他疾病和组织类型。IL-19被表示为潜在的预防肠道炎症(50,61年),代表了潜在的炎症性肠病的治疗用途。IL-19暗示作用的发展在促进内毒素的(感染性)休克(49)以及类风湿性关节炎(38,54]。最近的工作表明IL-19表现在许多肿瘤细胞类型,包括口腔鳞状细胞癌,细胞中IL-19推广扩散(52]。IL-19促进乳腺癌细胞的增殖和迁移方式和高IL-19表达在乳腺癌患者与贫穷相关的结果(53]。

5。表达Interleukin-19血管疾病

血管的表达IL-19于2005年首次发现通过互补脱氧核糖核酸微阵列分析人工培养的血管平滑肌细胞的治疗炎症刺激(62年]。这是意想不到的IL-19表达以前认为是局限于白细胞(21,22,34,63年]。IL-19诱导表达血管细胞进一步特征,和免疫印迹分析培养人类VSMC表明IL-19,虽然不是表现在静止(如果)控制,可以诱导VSMC治疗炎性刺激包括胎牛血清的边后卫,T-cell-conditioned媒体(TCM)、干扰素-血小板源生长因子(PDGF)和肿瘤坏死因子-α(41]。内皮细胞产生相似的结果的分析,表明微血管EC (mEC),冠状动脉EC (CaEC),和人类血管EC (HVEC)都可以刺激表达IL-19的边后卫,碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),血管内皮生长因子(VEGF)和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) [40]。相比之下,il - 10表达不能检测到VSMC在信使核糖核酸或蛋白质水平(41]。人类冠状动脉的组织学分析,IL-19表达的部分中无法正常动脉,但高度EC表达(40),血管内膜和内侧VSMC41],CD45 +白细胞与同种异体移植物冠状动脉血管病变,慢性血管炎症综合征。同样,IL-20及其受体亚基表达在巨噬细胞和EC在动脉粥样硬化斑块和诱导在这些培养细胞与炎性刺激时的因素。IL-20不是VSMC中表达。相比之下,IL-19 VSMC中发现(41),电子商务(40),和CD45 +白细胞(41ApoE)在主动脉弓粥样硬化斑块^{- / -}老鼠,但不是主动脉弓的野生型小鼠,进一步表明IL-19只是表达对血管损伤。

在另一个连接到血管疾病,两份报告表明,血清浓度IL-19增加患者接受冠状动脉搭桥手术(CABG)与心肺旁路(45,64年),增加IL-19水平有助于细胞介导免疫抑制经常观察到这些患者(45]。

6。多效性的IL-19对血管细胞的影响

在血管疾病,参与细胞类型主要是免疫细胞和血管细胞,IL-19产生明显的抗炎效应(表2)。IL-19 NIH有抗增殖效果:OVCAR-3卵巢癌细胞系(51)和il - 10在血管细胞的抗增殖作用65年),这表明血管的表达IL-19针对损伤可能代表一种新颖的自分泌或旁分泌机制VSMC增殖的衰减和监管。进行了几个实验来测试这一假说,发现了多个潜在的这些影响机制(总结图1)。治疗VSMC培养与重组IL-19或adenoviral表达IL-19 VSMC增殖而降低控制浓度的方式(41]。在活的有机体内老鼠重现这种抗增殖效果,实验证明adenoviral交付IL-19膨胀angioplasty-injured鼠颈动脉neointima形成和减少数量的激增(ki - 67阳性)VSMCs在这个组织。IL-19治疗VSMCs诱发快速瞬态激活的STAT3磷酸化和核易位。IL-19展示了快速增加的表达抑制细胞因子信号5 (SOCS5),一个STAT-responsive基因mRNA和蛋白水平。IL-19-induced SOCS5表达依赖于STAT3 (41]。家庭成员有六个soc绑定功能来抑制细胞因子信号的细胞因子受体磷酸化酪氨酸残基,胞质信号中间体并E3-ubiquitin ligase-mediated退化。SOCS-mediated信号抑制策略受雇于许多细胞因子(66年]。在VSMC IL-19可以减少胎儿牛serum-induced激活p44/42和p38 MAPKs,炎症介质。IL-19-induced SOCS5结合p44/42 p38 MAPKs,这些影响(至少提供一个可能的机制41]。这表明IL-19可以减少抑制VSMC激活信号转导。除了IL-19,这项工作也牵连到SOCS5作为抗炎信号转导的重要中介。

IL-19可以减少FBS-mediated感应mRNA的蛋白质和丰富的VSMC的增殖和促炎的基因,包括细胞周期蛋白D1、cyclooxygenase-2 (cox - 2)、il - 1β,引发68年]。有趣的是,这种抑制是有选择性的,和其他重要的调控蛋白等细胞增殖核抗原(PCNA)、IL-19 Rac1等不敏感。其他白细胞介素也减少炎性细胞因子的表达,尤其是il - 10减少炎症反应激活的抑制在不同细胞类型的转录因子NF -b与il - 10, IL-19没有抑制NF -B激活,由我决定B降解和p65亚基磷酸化VSMC [68年和电子商务67年]。这个惊人的发现表明IL-19减少大量的炎症和增殖的基因在NF -B-independent机制,促使寻找其他可能的机制,IL-19可以减少炎症基因丰富而不影响其转录。值得注意的是,许多促炎的基因,包括基因受到IL-19针对优惠cis-acting降解AU-rich元素(战神)在其3′未翻译区(71年]。两种蛋白质,人类R抗原(虚)和AU-rich rna结合因子- 1 (AUF-1),已经被绑定到显示调节是记录和修改他们的信使rna稳定(72年),户珥促进增加mRNA稳定和AUF-1促进减少稳定。的半衰期是成绩单可能通过竞争监管的“阴阳”的方式绑定户珥和AUF-1。户珥稳定mRNA的能力从一个主要核位置对应的易位到细胞质(72年]。由于IL-19-inhibited成绩单熊阿瑞斯的观察,并记录缺乏阿瑞斯(例如,PCNA)是影响IL-19,户珥IL-19的影响,AUF-1,信使rna稳定性进行了探讨。发现IL-19减少户珥易位在FBS-stimulated VSMC [68年)和肿瘤坏死因子-α刺激人类冠状动脉EC (67年]。AUF-1丰富和易位被IL-19没有受到影响。正如所料,IL-19减少炎症和增生性mRNA转录的稳定包含VSMC和EC,使用中存在和衡量转录抑制剂放线菌素D,但未能影响稳定性的mRNA缺乏阿瑞斯。这种效应在稳定能够重现使用户珥siRNA [67年,68年]。综上所述,这些观察结果表明IL-19血管细胞信号是NF -的宽容B-mediated炎症和增殖的基因转录;然而,IL-19产生转录后的减少大量的这些记录通过抑制户珥易位,从而调解记录稳定下降。这是第二个机制,除了IL-19-induced SOCS5表达式,通过IL-19可能对血管细胞发挥其抗炎作用。

IL-19已被证明有一个直接影响VSMC的能动性。IL-19抑制VSMC培养再迁移到抓伤,也抑制PDGF-induced迁移Boyden室(69年]。分子分析显示IL-19抑制活化的细胞活性蛋白质,包括肌球蛋白轻链(多层陶瓷),cofilin, Hsp70和单体的G蛋白Rac1 RhoA。IL-19减少的确切分子机制(s)的激活这些重要的蛋白质还有待阐明。

与VSMC的记录的抗增殖作用,IL-19展品增殖,promigratory和血管EC proangiogenic效应。重组IL-19 EC的治疗在体外导致激活STAT3、Rac1和MAPK p44/42 EC扩散随之增加,扩散和迁移。确认其proangiogenic潜力,IL-19促进内皮细胞形成管分离培养小鼠主动脉环,促进新生血管的形成在小鼠皮下凝胶插头40]。这些函数是独立于bFGF和VEGF表达和IL-19-specific,作为特殊抗体IL-20受体显著减少IL-19-driven EC迁移(37]。这些有趣的和意想不到的分子基础的观察应该发现有趣的EC和VSMC处理抗炎信号之间的区别。

血红素oxygenase-1 (HO-1)具有强大的抗炎和抗凋亡效果和防止血管炎症通过多种机制包括单核细胞动脉轮回的减少,减少VSMC增殖,和作为一种强有力的抗氧化剂73年,74年]。HO-1主要在转录水平诱导许多促炎介质包括细胞因子,氧化应激,一些生长因子(75年]。IL-19可以诱导VSMC培养HO-1信使rna和蛋白质的表达,但不是EC (70年),另一个有趣的区别在IL-19特异性效应。符合这一发现,IL-19可以减少peroxide-induced细胞凋亡和growth-factor-induced活性氧(ROS) VSMC的积累。这减少ROS是废除VSMCs转染时HO-1-specific siRNA IL-19之前治疗。在活的有机体内,IL-19可以降低TNF -α全身的活性氧积累在小鼠冠状动脉(70年]。虽然它已经表明,il - 10可以诱导HO-1单核细胞/巨噬细胞(76年),感应的HO-1任何抗炎细胞因子和血管细胞白介素尚未报道。这提供了第三个潜在的分子机制IL-19可以减少血管炎症和牵连到IL-19之间潜在的联系两个强大的和防护系统,抗炎和减少ROS。

在未发表的实验中,LDLR^−−/一个患饮食的老鼠和注射只要1.0 ng / g /天的重组IL-19证明大大减少主动脉弓粥样硬化斑块病变区域与PBS-injected控制老鼠(77年]。这些小鼠巨噬细胞浸润减少动脉粥样硬化病变。有趣的是,基于血清细胞因子分析,初步数据显示,这些老鼠没有改变/平衡。这与IL-20, proatherosclerotic [78年]。此外,体重增加以及血清胆固醇和甘油三酯水平与PBS控制相比,IL-19-treated老鼠是一样的。IL-19来说,这是一个重要的区别,几项研究表明之间的关联/平衡与高胆固醇血症(79年,80年]。在一起,这些初步,但挑衅,数据表明,IL-19可以减少动脉粥样硬化在易感小鼠没有影响/平衡和抑制血清血脂水平和强调IL-19血管细胞作为主要目标。未来的研究是必要的,以确定精确的分子和细胞机制IL-19-mediated减少血管疾病。

7所示。摘要、结论和未来的观点

细胞因子的角色发展的血管炎性疾病,如动脉粥样硬化、再狭窄、冠状动脉移植血管病变是非常复杂的。很明显不过,公认的抗炎细胞因子的功能在治疗这些疾病过程具有潜力,需要进一步的研究来表现其确切机制(s)的行动。白细胞介素Interleukin-19相当独特,由居民血管细胞和它的表达可能代表一个自动调整的,自分泌或旁分泌机制,促进解决血管炎症反应的侮辱。IL-19不是可发觉的天真的动脉,但诱导血管损伤和炎症。同样,IL-19表达在EC和VSMC在刺激炎症刺激时,和它的除了这些细胞类型给予抗炎效果,减少ROS丰富,迁移,增殖和炎症基因的表达。IL-19功能之外的免疫系统意味着居民可能会在血管细胞表型,IL-19在血管细胞的多效性的机制表明IL-19可能是一个有价值的抗炎治疗方法在球囊成形术等急性血管损伤以及更多慢性血管炎性疾病如同种异体移植物血管病变和动脉粥样硬化。

承认

这项工作是由国家卫生研究院批准号HL090885 m . v . Autieri。

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