文摘
背景。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病和慢性炎症的急性临床表现代表急性。中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)被发现在人类中性粒细胞的颗粒,与许多不同的功能。本研究的目的是评估假设血液NGAL的水平可能反映了炎症过程中冠状动脉疾病的不同阶段。方法。我们研究了140名病人,SA 40, UA 35岁NSTEMI 40, STEMI 25日和20名健康对照组。血清NGAL测量在入学之前,冠状动脉造影。结果。显著差异观察serum-NGAL中值(ng / mL)患者之间SA(79.23(差,37.50 - -100.32)),与UA相比(108.00 (68.34 - -177.59)),NSTEMI(166.49(109.24 - -247.20)),和STEMI患者(178.63(111.18 - -305.92))和控制(50.31(44.30 - -69.78))与STEMI从SA显著的增量价值。我们观察到一个积极和显著的相关性serum-NGAL和hs-CRP(斯皮尔曼系数ρ= 0.685,与中性粒细胞计数()以及r= 0.511,)。结论。冠状动脉疾病患者的血清水平的NGAL增加和反映程度的炎症过程。在急性冠状动脉综合征患者血清水平的NGAL消极的预测价值,反映出高炎症状态会显示冠状动脉的临床综合征的严重程度。
1。介绍
系统性炎症参与动脉粥样硬化内皮功能障碍的早期发展进化,成熟atheromatic斑块的形成,最终端点,破裂和血栓性并发症1]。斑块破裂和一个闭塞性血栓的形成的原因是急性冠脉综合征(ACS) (2]。炎症细胞,包括激活中性粒细胞,更经常发现在斑块容易破裂3]。中性粒细胞激活报道在不稳定性心绞痛(UA)和急性心肌梗塞(AMI)但不稳定心绞痛患者(SA) [4- - - - - -10]。这种激活似乎先于AMI患者心肌损伤(11]。因此生物标志物的中性粒细胞的激活可能预后甚至诊断的重要性。
最近的研究表明,白明胶酶B也称为矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9),肽链内切酶降解细胞外基质的能力,被认为是与动脉粥样硬化有关,和斑块破裂12,13]。因此,MMP-9被认为是血管重建和斑块不稳定的一个重要中介。b MMP-9行动增强中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL),也被称为lipocalin-2, 25 kDa糖蛋白,也就是说,在人类中性粒细胞的颗粒,与许多不同的功能,如细菌产品的清道夫,调制器的炎症,铁贩卖,和细胞凋亡14]。
形成的一个复杂和NGAL MMP-9对动脉粥样硬化斑块和血栓形成(侵蚀至关重要15]。NGAL也是由肾小管细胞,以应对各种缺血性或有毒的侮辱和已被建议作为急性肾损伤的早期诊断的生物标志物(16,17]。
在这项研究中,我们假设水平NGAL血液中性粒细胞激活的程度可能反映了ACS的不同阶段,可以区分不同类型的ACS (UA、NSTEMI STEMI)和稳定不稳定冠状动脉综合征。
2。方法
2.1。研究设计和人口
一百七十连续患者编程对冠状动脉造影的入侵心脏科KAT总医院雅典,希腊,参与了这项研究,从2010年6月到2010年10月。
这项研究是根据赫尔辛基宣言的原则执行,经医院伦理委员会批准。书面的知情同意是来自所有参与的病人。
三十个患者被排除在研究之外。排除标准包括一个负面的典型胸痛患者冠状动脉造影被认为是心绞痛或有一个假阳性单光子发射计算机断层扫描(SPECT),任何手术前六个月,肝脏疾病、肾脏疾病结束阶段,心脏或肝移植,肾肿瘤和感染,因为这些会影响serum-NGAL水平。
研究140名患者完成标准临床评估和最终诊断后被分成以下4组:SA (n= 40)、UA (n= 35),NSTEMI (n= 40),STEMI (n= 25)。二十(20)健康的业余运动员没有风险因素作为对照组(图1)。病人的人口统计和临床特点和控制表上所示1。
2.2。临床评估
时,所有的病人在急诊室,经历了最初的临床评估,包括病史,体格检查,12导心电图,连续心电图监测和标准的血液测试(包括白细胞、多形核中性粒细胞计数和简单)。这些测试在12和24小时重复6只要临床表示。确定最终诊断为每个病人2心脏病学家蒙蔽NGAL结果审查所有的病人可用的记录(包括病历、实验室结果、放射测试、心电图、超声心动图,和冠状动脉造影)的完成住院。
SA组患者的血管摄影记录有机定量冠状动脉造影冠状动脉狭窄> 70%的主要动脉慢性心绞痛的症状或者积极的SPECT测试。UA患者被诊断为典型的心绞痛静止,或者突然增加之前稳定心绞痛的发作。
AMI时被诊断出有心肌坏死的证据在临床设置符合心肌缺血。坏死诊断的上升或下降的模式简单与至少一个值高于截断值(定义为正常的99人口的分析显示了不精确< 10%)。我们简单分析满足不精确的标准浓度> 0.2 ng / mL。
2.3。样品收集
血清和K2EDTA-plasma样本收集从早上所有SA)患者冠状动脉造影。在ACS患者PCI进行24小时内从招生入学和收集血液样本。健康受试者,早上样本收集和前培训。血清样本一直冻结在−80°C,直到测试。
2.4。实验室测试
总白细胞计数(WBC),周边多形核中性粒细胞计数(中性粒细胞)评估使用Cell-Dyn蓝宝石血液学分析仪(美国雅培,芝加哥,Il)。血清肌酐测定与修改jaffe方法师ci16200分析仪(美国雅培,芝加哥,Il)。高灵敏度CRP (hs-CRP)比浊测定同一分析仪测量。简单测定化学发光免疫分析法在同一分析器。Serum-NGAL用ELISA测定(Bioporto、根措夫特、丹麦)。
2.5。统计分析
这是摘要统计程序执行。常态分布的定量数据与Shapiro-Wilk测试测试。正态分布参数的数据意味着+标准差。意味着患者组和健康对照组的比较标准的单向方差分析测试使用。因为serum-NGAL不正常发放,使用非参数测试:Mann-Whitney测试和多重比较的克鲁斯卡尔-沃利斯检验程序(邓恩的方法)为对比组,弗里德曼测试和Wilcoxon Bonferroni调整的测试组内比较。相关性测定使用的斯皮尔曼等级相关系数。卡方统计数据被用于分类变量。一个P值小于0.05(双尾)被认为是显示统计学意义。数据报告为中位数和四分位范围。接受者操作特征(ROC)分析计算曲线下的面积(AUC)和定义截止点。截止值被选中后的成本效益分析。auc差异与德龙的非参数方法,调查DeLong和Clarke-Pearson。统计信息进行摘要2004统计和动力分析软件(Kaysville存在的公司,但是,美国)。
3所示。结果
患者的平均年龄和平均BMI在四个组之间没有显著性差异,而控制明显年轻和他们的体重指数显著降低(ANOVA-test)。糖尿病患者的比例在四个病人组之间没有显著性差异(χ2 = 1.69,P= 0.639)以及高血压和血脂异常患者的比例(χ2 = 1.63,P= 0.652)。最后吸烟习惯病人前三组之间没有显著性差异时在4组显著提高。这些风险因素不在我们的控制。
3.1。的患者Serum-NGAL CAD和控制水平
我们观察到的差异之间的中间serum-NGAL值4病人组和健康对照组显著(P< 0.001,方差分析测试)。进一步统计分析使用群体之间的多重比较显示,中位数serum-NGAL在UA水平(108.00 ng / mL), NSTEMI (166.49 ng / mL),和STEMI (178.63 ng / mL)患者明显高于SA (79.23 ng / mL)患者和健康对照组(50.31 ng / mL)(表2和图2)。同样重要的是患者和健康对照组之间的差异观察SA, UA患者与患者之间AMI (NSTEMI或STEMI)。STEMI患者NGAL水平高于NSTEMI患者,但不同的是不重要的(表2)。
3.2。NGAL和炎症标志物水平之间的相关性
等离子体水平的中位数hs-CRP相似患者SA (0.40 mg / dL)和UA (0.69 mg / dL),均明显高于对照组(0.12 mg / dL)。Hs-CRP水平显著增加NSTEMI患者(1.20 mg / dL), STEMI (6.76 mg / dL)。
为了进一步研究serum-NGAL和hs-CRP之间的关系,我们进行了serum-NGAL和hs-CRP(图之间的回归分析3)。这一分析显示,有一个线性和hs-CRP之间的正相关和血清NGAL(斯皮尔曼等级相关系数ρ= 0.685,P< 0.0001)。
观察到的差异的四个病人组的白细胞和中性粒细胞计数是统计学意义(P< 0.001,ANOVA-test)。有积极和serum-NGAL之间显著相关,白细胞(r= 0.510,P< 0.0001)和中性粒细胞(r= 0.511,P< 0.0001)(图4)。
多元回归分析模型中的输入作为独立参数年龄、血清肌酐,hs-CRP,中性粒细胞计数,我们发现只有hs-CRP (P< 0.005)和中性粒细胞计数(P< 0.0001)作为独立的预测因素serum-NGAL水平。
3.3。NGAL的诊断价值判别稳定与不稳定的病人
ROC曲线生成的敏感性和特异性与曲线下的各自领域serum-NGAL hs-CRP和中性粒细胞计数(数字5和6)。
serum-NGAL的诊断价值UA患者的歧视,从那些SA (AUC = 0.852)和比高hs-CRP (AUC = 0.735)或中性粒细胞计数(AUC = 0.761)。如果我们使用作为serum-NGAL截止83.74 ng / mL,我们可以预测一个UA事件与敏感性和特异性分别为82.8%和75%。这个截止的阴性预测价值高(97.28%)。
serum-NGAL歧视ACS患者的诊断价值,从患者SA (AUC = 0.929)和比高hs-CRP (AUC = 0.794)和中性粒细胞计数(AUC = 0.830)。如果我们使用作为serum-NGAL截止89.29 ng / mL,我们可以区分一个ACS病人从一个稳定患者敏感性和特异性,分别为89.3%和81.6%。这个截止的阴性预测价值高(98.65%)。
4所示。讨论
在这项研究中,我们表明,血清NGAL CAD患者高于健康对照组病人。ACS患者,这些水平逐渐升高根据冠状动脉的临床综合征的严重程度(UA, NSTEMI, STEMI)。血清的ACS患者NGAL高于SA和患者可以使用,高负值,歧视稳定或不稳定冠状动脉综合征患者。
NGAL的相关性主要心血管疾病(CVD)仍然是未知的。等离子体NGAL水平升高与动脉粥样硬化有关,是与作为心血管死亡率的预测脑血管缺血后,可能是因为血液白细胞激活的(18- - - - - -20.]。虽然最近报告显示,NGAL存在于人类腹主动脉瘤、动脉粥样硬化斑块和提高的可能性NGAL的表达可以诱导血管细胞在动脉粥样化形成,底层NGAL的血管细胞的诱导机制是未知的(15,21]。在进一步分析NGAL的主要来源被发现中性粒细胞,可能招募了血管壁的血小板激活(21]。
NGAL MMP-9被认为有保护作用,增强其蛋白水解活性,可以被视为一个重要因素间接导致动脉瘤的发展以及参与生理和病理血管壁重构。进一步支持了这种观点是观察到类似的嗜中性粒细胞NGAL / MMP-9超表达可以在动脉粥样硬化斑块,特别是那些有校内的出血热碎片和中央坏死(15,22]。上述证据支持的临床观察血液中的白细胞(尤其是中性粒细胞)计数复发性缺血性事件的独立预测指标。这可能是由于他们的存在在不稳定斑块的坏死核心和对动脉粥样硬化组织的蛋白水解活性和二次动员血栓栓塞片段(23]。证据来源于这些实验研究,显示中性粒细胞之间的紧密联系,他们的产品和动脉粥样硬化的自然历史,生成及其并发症,临床研究调查的临床效用serum-NGAL测量。
在最近的两项研究发现,血清NGAL水平明显升高患者的动脉血管摄影证实CAD与正常相比或控制24,25]。我们的数据同意这些报告,因为我们发现serum-NGAL水平明显高于所有临床综合征患者比健康对照组的CAD,强化NGAL的效用的生物标志物检测和CAD的程度。NGAL的表达动脉粥样化形成过程中血管细胞也可以解释SA)患者和对照组之间的差异没有危险因素在我们的研究中观察到。除了感应在机械损伤后血管,先前的研究表明NGAL强烈调节动脉粥样硬化病变和心脏缺血性损伤后(15]。NGAL可能产生的血管细胞也可以分泌进入体循环。
炎症中起着至关重要的作用不仅在开发和发展的动脉粥样硬化的发病机理还不稳定的动脉粥样硬化斑块导致ACS (1,26]。多形核中性粒细胞的激活和脱粒,可能低估了一个炎症急性冠脉事件的关键组件。浸润的巨噬细胞和中性粒细胞参与转换稳定的冠状动脉斑块不稳定的薄纤维帽病变(27]。已经多次报道,形成血栓斑块被中性粒细胞和巨噬细胞密集渗透28,29日]。巨噬细胞和中性粒细胞和一些其他类型的白细胞产生的各种蛋白水解酶促进斑块的破裂通常通过稀释和削弱他们的厚和公司盖30.,31日]。NGAL是一种蛋白质,不仅产生不良肾还通过激活中性粒细胞和血管壁细胞。最近的研究表明,中性粒细胞在血液(NGAL的主要来源32,33]。
增加血清NGAL导致中性粒细胞的激活可能反映急性系统性炎症反应事件如中风,肾功能衰竭,或感染18,34- - - - - -36),但也与存在的慢性炎性疾病,如动脉粥样硬化(18)的急性临床表现代表急性慢性炎症。除了中性粒细胞,NGAL也表达的上皮细胞,肾小管细胞,肝细胞在炎症或损伤(37- - - - - -39]。我们的数据同意上面的研究我们发现serum-NGAL水平之间的正相关和系统性炎症(血清hs-CRP所表达的水平和中性粒细胞计数),以及血清水平的NGAL ACS患者高于SA。serum-NGAL观察到更高层次的ACS患者相比,股价可以解释的嗜中性粒细胞激活只在患者存在急性冠脉事件(10、11)。我们的结果,至于SA和AMI患者,类似与最近发表的研究结果表明,等离子体的NGAL更高水平较稳定CAD患者AMI患者(40]。
在临床实践中,serum-NGAL阴性预测价值高的水平,为UA和ACS患者97.28%和98.65%,分别。所以,serum-NGAL可用于识别的ACS患者尤其是UA与SA谁或者没有CAD,给排除患者症状的可能性与心绞痛相似但没有真正的ACS。serum-NGAL的逐渐增加,据的严重性不稳定冠状动脉的临床综合症,这可能反映了炎症反应的强度,所表达的是增量增加hs-CRP和中性粒细胞计数及其结合血清NGAL。尤其是serum-NGAL和hs-CRP之间的关系是线性的和积极的。
总之,我们的研究表明,血清水平的NGAL CAD患者每增加冠状动脉的临床综合症和反映炎症状态相同的人口。高可以作为一个标记阴性预测值SA的歧视或从ACS患者胸痛没有CAD。同样在ACS患者,血清水平的NGAL反映炎症状态会显示冠状动脉的临床综合征的严重程度(UA, NSTEMI, STEMI)。
缩写和首字母缩写
| ACS: | 急性冠脉综合征 |
| 计算机辅助设计: | 冠状动脉疾病 |
| 山: | 稳定心绞痛 |
| UA: | 不稳定性心绞痛 |
| AMI: | 急性心肌梗塞 |
| NGAL: | 中性粒细胞白明胶酶相关lipocalin |
| NSTEMI: | Non-ST-elevation心肌梗死 |
| STEMI: | st段抬高心肌梗死 |
| 一种总线标准: | 经皮冠状动脉介入。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。