文摘
褪黑素,松果体的产物,从肠道粘膜释放在应对食物摄入。特定的受体发现褪黑素在许多胃肠道组织包括胰腺。褪黑素及其前体,左旋色氨酸,减弱急性胰腺炎的严重程度,保护胰腺组织的急性炎症造成的损害。褪黑激素在急性胰腺炎的有益作用,据报道在许多支持的实验研究和临床观察,有关:(1)增强抗氧化防御的胰腺组织,通过直接清除有毒的激进的氧(ROS)和氮(RNS)物种,(2)保护抗氧化酶的活性;如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT),或谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),(3)的减少促炎细胞因子肿瘤坏死α(肿瘤坏死因子α)生产,伴随着刺激抗炎il - 10,(4)改善胰腺血流量和降低中性粒细胞浸润,(5)减少细胞凋亡和坏死胰腺组织发炎,(6)监护人蛋白质的增加产量(HSP60)和(7)促进胰腺的再生过程。结论。内源性褪黑激素产生色氨酸可能是本地机制保护胰腺的急性损伤,加速再生腺。的有利影响褪黑激素所示实验研究表明,褪黑激素应该用于临床试验作为一个支持性疗法在急性胰腺炎和可用于预防高危人群急性胰腺炎胰腺炎症的发展。
1。在松果体褪黑激素和胃肠道
50多年前,亚伦勒纳,来自耶鲁大学的皮肤科医生,在松果体褪黑激素(5-methoxy-N-acetyltryptamine)发现。这个吲哚胺的名字来自于它对黑色素细胞的影响(1]。褪黑素是由氨基酸前体;色氨酸及其生产和释放松果体进行有节奏的日/夜波动,晚上高峰和最低水平的光相位(2- - - - - -4]。
虽然已经被认为是松果体褪黑激素的产生,随后的研究表明,褪黑激素可以合成许多组织和胃肠道似乎这种物质的主要来源(5- - - - - -7]。两个主要的酶参与了控制褪黑激素的生产,arylalkylamino- - - - - -N-acetyl-serotonin-transferase(AA-NAT)和hydroxyindolo-O-methyl-transferase(HIOMT),已发现在胃肠道系统(8,9]。此外,褪黑素在胃肠道的估计水平的400倍,在松果体(10]。在肠道,这吲哚胺生产主要集中在enteroendocrine (EE)细胞;然而,高浓度的褪黑激素也被发现在胆汁11- - - - - -14]。褪黑激素的释放反应摄取食物和胃肠粘膜的这个过程是独立于光/暗周期和松果体(7,15]。
先前的研究表明,褪黑素可能是胰腺中产生;AA-NAT信使rna信号,一种酶参与褪黑激素的合成色氨酸,已经检测到的隔离大鼠胰腺腺泡的细胞(16HIOMT],基因表达,另一个酶控制上述反应是,发现在人类胰腺(17]。最近的研究显示,褪黑激素及其受体存在于胰腺腺[18]。尽管褪黑激素的生产在胰腺是独立于松果体,褪黑激素的含量在胰腺组织进行有节奏的日/夜波动[19]。
有趣的是比较日/胰腺夜间褪黑激素的波动,松果体,等离子体。夜间在松果体褪黑激素的浓度约为1600 pg / 100毫克,而在白天,这个浓度减少到约150 pg / 100毫克。这对应于等离子体的褪黑激素水平,晚上到达150 pg / mL,然而,整整一天,这是低得多(60 pg / mL)。在胰腺组织,上述夜间褪黑激素的浓度和其日常内容之间的差异不太明显,取得了10和5 pg / 100毫克的组织,分别是(18]。
褪黑素细胞膜受体已确定在人类内分泌胰腺,这吲哚胺已被建议作为一个调节器的胰岛素分泌(20.]。异常分泌褪黑素在2型糖尿病,这可能导致这种疾病的发病机理21- - - - - -24]。尽管存在胰腺的褪黑激素,褪黑激素受体胰腺组织,这种物质在胰腺的生理调节功能仍不完整。
褪黑激素也被认为是一种有效的胰腺癌促分泌素。管理褪黑素或其前体氨基酸,色氨酸,动物导致胰酶分泌壮观的增强伴随着显著增加血浆CCK水平(25]。褪黑激素的刺激效应或色氨酸比腹腔intraduodenal之后更强大的管理研究物质。实验研究的结果表明,增加胰酶分泌褪黑激素激活胆碱能enteropancreatic反射(26]。很可能褪黑素在肠道内腔,以应对生产食物摄入与胰腺外分泌的生理调节功能。
2。褪黑激素的抗炎作用
褪黑激素的生理意义是几项研究的主题。因为它的节奏日/夜波动,褪黑素被认为调节昼夜节律,如激素释放,睡眠/唤醒,体温的变化2- - - - - -4,27]。然而,最有趣的属性褪黑素似乎是它的抗炎效果。褪黑激素被认为是一个有益的物质,有效地保护组织免受炎症损伤(16,17,28- - - - - -33]。褪黑素的良好的效果,在几项研究已经报道,取决于两个主要机制:(1)抗氧化吲哚和(2)调制的影响引起的免疫防御褪黑激素(34- - - - - -41]。
褪黑激素是最好称为激进(ROS)氧和氮的清道夫(RNS)的物种和激活抗氧化酶(29日,42- - - - - -47]。ROS和RNS线粒体代谢的产物,在正常情况下,他们会立即中和自然非酶的拾荒者和抗氧化酶。褪黑激素一起减少谷胱甘肽、维生素C和E,尿酸,硒,肌酐属于非酶的拾荒者(44,48,49]。抗氧化酶等;超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),或谷胱甘肽还原酶(GR)是另一个的防御活性氧的有害影响和RNS (17,29日,43- - - - - -45]。氧化应激在急性胰腺炎导致过度生产活性氧和RNS导致受损组织的解毒能力高于中间体。ROS和RNS积累在组织导致其损坏(50- - - - - -52]。ROS的有害影响和RNS急性胰腺炎已在以前的研究中(53,54]。褪黑素,这是一个高度亲脂性的物质,细胞内渗透保持抗氧化酶活动,防止线粒体氧化损伤,防止膜脂质过氧化反应(55]。
最近褪黑素已被证明触发信号转导途径的激活抗氧化酶和减少胰腺的炎症介质(56]。在急性胰腺炎,褪黑素被证实抑制NF -核绑定B,转录因子,控制基因的表达参与免疫和炎症、前列腺素、细胞因子、细胞粘附分子,一氧化氮(NO)和细胞凋亡抑制剂(57,58]。褪黑素已被证实能减少促炎细胞因子的基因表达和合成;肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α),促炎白细胞介素;il - 1β、il - 6、引发和前列腺素56,59,60]。此外,褪黑激素也报道调节细胞凋亡和坏死的过程,刺激血管内皮生长因子(VEGF)的生产,和激活血管生成的过程32,61年,62年]。所有上述作用可能与抑制NF -B的褪黑激素(56]。
旁边的减少上面的促炎的分子通路,褪黑激素增强核转录因子的表达红色的两个相关因素(Nrf2),激活信号转导巷的抗氧化基因(56]。自从Nrf2至关参与等抗氧化酶SOD的感应,猫,GPx,销售税,GR (63年上面)和褪黑激素能激活酶,很可能由Nrf2褪黑激素的抗氧化效果。
褪黑激素结合具体G-protein-coupled受体:太1R,太2R,太3R,已确定在许多组织(64年]。也许褪黑激素对其影响也通过细胞内的孤儿受体(ROR / RZR),已经检测到细胞核,细胞质和线粒体,但,这些受体的生理意义尚不清楚(64年,65年]。重要的是要强调,褪黑激素可以很容易穿过细胞膜,因为它是高度亲脂性的,这样和褪黑激素可以发挥其生物receptor-independent效应(66年]。
在老年人生产褪黑素减少,相信褪黑激素水平的降低导致衰老的过程(67年]。应用这种物质能够退化过程与年龄有关,,因为这个原因,褪黑素被认为是“青年”的荷尔蒙(3,31日,67年]。
3所示。有益的褪黑素对急性胰腺炎的影响
实验研究表明,褪黑激素的应用大大减弱急性胰腺炎的发展和保护胰腺组织急性炎症造成的损害(16,17,59- - - - - -61年,68年- - - - - -75年]。在老鼠使用褪黑激素诱导的急性胰腺炎前,等形态的迹象炎症水肿、白细胞浸润,细胞液泡化大大降低(16,60,70年- - - - - -73年]。还其他急性胰腺炎严重程度的参数,如血淀粉酶和脂肪酶水平显著减少动物使用褪黑素,仅比大鼠急性胰腺炎(16,17,59,68年,70年- - - - - -75年]。吲哚胺在急性胰腺炎的有益作用也体现了促炎细胞因子肿瘤坏死因子的剂量依赖性降低α血液水平,伴随着显著的抗炎白介素10 (il - 10)的动物受到急性胰腺炎和使用褪黑激素(16,69年,70年)(图1)。
(一)
(b)
褪黑素能够减少胰腺组织中活性氧的生成,减少数量的证明的脂质过氧化反应产品:MDA + 4 hne与急性胰腺炎胰腺的动物使用吲哚胺(16,17,68年,70年- - - - - -73年,75年]。此外,提到保护物质的应用导致的增加存在剂量依赖的相关性显著的抗氧化物酶(SOD)活性与急性胰腺炎胰腺组织取自老鼠(17,61年,72年- - - - - -74年)(图2)。
(一)
(b)
褪黑激素在急性胰腺炎的保护作用在几项研究证实,使用不同的实验胰腺炎模型。褪黑素的急性胰腺炎引起的急性炎症的严重程度和减少有害影响精氨酸(72年)、缺血/再灌注或caerulein过度刺激(16,59,61年,68年,70年,74年,76年]。褪黑素对急性胰腺炎胰腺保护引起的牛磺胆酸(60)或胰管梗阻(75年]。然而,glycodeoxycholic酸引起的坏死性胰腺炎模型的褪黑激素似乎不那么有效,因为增加血清淀粉酶水平和高死亡率的实验动物是受这个影响吲哚胺(77年]。
值得注意的是,这种物质也发现促进胰腺组织的再生损伤后急性胰腺炎所致。褪黑激素治疗提高DNA合成的速度,以及与arginine-induced胰腺炎大鼠胰腺酶含量76年]。
褪黑素的研究显示,不仅褪黑激素,而且其前体氨基酸,色氨酸,能减弱胰腺组织损伤引起的急性炎症和降低脂质过氧化作用在两个模型的急性胰腺炎:caerulein-induced和缺血/再灌注胰腺炎(16]。很可能色氨酸在急性胰腺炎的保护作用是依赖于这种氨基酸转化为褪黑素,因为intraduodenal色氨酸导致重大和等离子褪黑素水平的增加存在剂量依赖的相关性(图3)。这些结果导致的结论是,内源性褪黑素,这是由色氨酸有效保护胰腺急性炎症造成的损害(16]。
应用左旋色氨酸在剂量的25或50毫克/公斤提高等离子体的褪黑激素水平100或220 pg / mL,分别。重要的是要强调与上述剂量的预处理的动物色氨酸明显变弱胰腺的炎症过程(16]。因为正常的血液褪黑激素水平波动来自50个pg / mL(在光阶段)约160 pg / mL(晚上)18),它可以假定褪黑素在生理浓度能够防止胰腺急性炎性损伤。
这个观察表明内源性褪黑素可能是一个生理的保护人的胰腺。支持这个概念研究表明,褪黑素受体的封锁caerulein加重胰腺损伤引起的过度刺激。在大鼠急性胰腺炎和使用褪黑激素MT1/2受体拮抗剂,luzindole,胰腺炎的组织学和生化表现明显高于仅在组与急性胰腺炎(70年]。
最近从人类观察急性胰腺炎支持和强化了这一假设。是观察血清褪黑激素水平,以急性胰腺炎的发病后的第一个24小时,这种疾病的严重程度呈负相关。轻度胰腺炎患者,血清褪黑素水平明显高于在这些患有严重的疾病78年]。本研究提出了额外的证据表明褪黑素可能是一个自然的胰腺保护者和高血压的吲哚胺具有保护价值对急性胰腺炎症。
大量的褪黑素在胃肠道系统,以应对食品摄入,褪黑素被吸收进入血液和代表《每日池吲哚胺,而夜间褪黑激素水平取决于其在松果体合成5,7,12,33]。可能参与的松果体褪黑素胰腺保护应该考虑,为了解决这个问题,后续的实验已经进行。已经观察到急性胰腺炎感应在黑暗中阶段比白天更严重(74年]。因为夜间褪黑素血浆水平取决于生产和释放这种物质的松果体,松果体褪黑素可能参与保护胰腺的急性炎症。最近的一项研究在大鼠松果腺提供进一步的证据支持这一假设。正如我们所观察到的,急性胰腺炎pinealectomized动物更加严重,比那些完整的松果腺。这是体现显著下降的一种抗氧化剂的胰腺酶GPx pinealectomized老鼠受到急性胰腺炎,而动物完整松果体腺(图4)。应用褪黑素的老鼠剥夺松果体和受到急性胰腺炎显著降低胰腺组织损伤和减毒的急性炎症(75年]。
(一)
(b)
实验研究和临床观察的结果表明,几种机制共同作用的褪黑激素在急性胰腺炎的有益作用。
3.1。抗氧化机制
褪黑素是一种有效的自由基清除剂能够中和上面直接(有毒产品16,17,68年,70年- - - - - -73年]。此外,这个吲哚胺可以激活等抗氧化酶SOD, CAT, GPx,谷胱甘肽和保护他们免受失活反应中间体。因此,褪黑素可以改善胰腺组织间接的氧化状态(16,61年,70年,71年,73年- - - - - -75年]。
3.2。免疫系统的调制
褪黑素能够影响免疫系统和加强免疫防御。这种物质已被证实能抑制嗜中性渗透(16,70年- - - - - -74年),降低髓过氧化酶(MPO)活动(56),和减少前列腺素生成59在胰腺发炎)。最近,褪黑素已被证明会降低mRNA的表达等促炎细胞因子il - 1β、il - 6、引发和肿瘤坏死因子α在胰腺组织受到急性炎症56]。褪黑激素的抑制作用显著减少促炎细胞因子的生产已经确认的血液肿瘤坏死因子水平α在大鼠急性胰腺炎使用吲哚胺(16,69年,70年]。相反;抗炎il - 10增加在这些动物16]。褪黑激素增强核转录因子的表达红色的两个相关因素(Nrf2)和NF -减少核绑定B,上面很可能影响可能参与急性胰腺炎的减少褪黑激素(56]。
3.3。改善胰腺血流量
褪黑素已被证实能增加血流量和消除有毒物质从胰腺组织16,69年,70年,76年,79年]。
3.4。对细胞凋亡的影响
褪黑素能够减少胰腺细胞凋亡和坏死的过程(61年]。然而在肿瘤细胞中,这种物质能促进细胞凋亡维持正常胰腺的可行性单位(80年]。
3.5。刺激的热休克蛋白(HSP)
休克是已知的对损害保护隔室。这些蛋白质的生产增强应对高温、氧化应激、炎症(81年]。褪黑激素增加报道信使rna信号HSP60在胰腺腺泡的细胞系AR42J [82年]。可以预期,褪黑激素作品保存腺泡的细胞急性损伤通过HSP的刺激生产。观察,褪黑素阻止这些细胞线粒体和核损伤引起的急性胰腺炎,减少endoplasmatic网的扩张和高尔基体,和减少自噬体的形成72年]。
3.6。促进胰腺再生
应该强调,政府的褪黑激素诱导后急性胰腺炎不仅减少了炎症的严重程度,而且还促进胰腺组织的自发再生过程。这是通过增加支持的DNA和蛋白质合成和组织学检查(77年]。
以前的实验研究和临床试验的结果表明,褪黑激素在临床试验应采用支持剂治疗急性胰腺炎患者。褪黑激素已经使用以前的一部分由治疗肿瘤和神经系统疾病患者(82年- - - - - -84年]。癌症患者的褪黑素明显降低血小板减少,神经衰弱,和化疗引起的毒性82年]。重要的是要强调这个吲哚胺的使用是安全的,据报道,褪黑激素在20毫克/天的剂量数周患者的运动障碍和睡眠障碍没有产生任何副作用84年,85年]。它表明褪黑激素剂量高达50 - 100毫克/天可以应用治疗失眠和抑郁的85年]。褪黑激素的有利影响和安全使用,这种物质也可以作为一个组件的急性胰腺炎患者早期空肠的喂养。
4所示。结论
内源性褪黑素可能是本地机制保护胰腺的急性损伤,加速再生腺。的有利影响褪黑激素所示实验研究表明,褪黑激素应该用于临床试验作为辅助治疗急性胰腺炎。