文摘

介绍。免疫因素似乎发挥关键作用在成人发病仍病(AOSD)。在所有,地震-细胞因子过表达和驱动炎症过程。客观的。我们旨在调查的水平地震在意大利AOSD患者血清和评估其可能作为疾病活动的标志。方法。在26个意大利地震-血清ELISA测定AOSD患者。疾病活动评估使用Pouchot的标准。控制,21类风湿性关节炎(RA)患者,21干燥综合征(SS)患者,20系统性红斑狼疮(SLE)患者和21健康受试者(正常人血清,国民健康保险制度)进行评估。结果。地震活跃AOSD患者的血清水平明显高于比稳定的( = 0 。 0 0 1 )和对照组(RA = 0 。 0 0 7 0 ,党卫军 = 0 。 0 0 2 9 系统性红斑狼疮, = 0 。 0 0 3 2 ,国民健康保险制度 = 0 。 0 0 0 4 )。地震-血清水平和疾病之间的显著相关活动( < 0 。 0 0 0 1 ),和实验室参数作为铁蛋白( = 0 。 0 1 2 7 )和c反应蛋白( = 0 。 0 0 3 2 )了。结论。更高水平的地震活跃的大气气溶胶中发现病人与疾病活动和炎症实验室功能。ROC-AUC血清浓度的分析地震表明,它可以被视为一个诊断AOSD的标志。本文支持的针对细胞因子在AOSD作为一个可能的治疗选择。

1。介绍

成人发病仍病(AOSD)是一种罕见的系统性炎症病因不明的疾病。它的特点是一个典型的临床三:高每日飙升发烧、消散皮疹、关节炎或关节痛,不一定在同一时间。可能发生大范围的其他症状:喉咙痛、lymphoadenopathy,肝脾肿大,浆膜炎、肌痛;还肺、心血管和肾脏表现可能出现偶尔代表严重威胁生命的并发症(1]。AOSD首次被描述在1971年被傍水镇(2)包括在这个实体的所有不符合条件的患者类风湿关节炎(RA)但显示系统的典型表现形式的幼年型类风湿性关节炎。通常,疾病发病之间的35年3),女性更受影响(M / F = 40/60) (4[],而男性有发病较早5]。AOSD发病机理仍然是有争议的:遗传素质的背景,不同的传染性因素似乎作为疾病的诱因。此外,免疫因素有关:它最近暗示一个不平衡的细胞因子的生产辅助T 1 (Th1)与T辅助2 (Th2)细胞是一个关键机制。特别是,一个主要的生产Th1细胞因子白介素(IL) 2、干扰素(IFN)γ和肿瘤坏死因子-α相比之下,Th2细胞因子(il - 4、IL-5 il - 6 e il - 10)已经证明(6]。在所有的细胞因子,地震似乎被中发挥关键作用的过程中疾病(7]。然而,其血清水平是否代表疾病活动仍然是一个引起争议的一个标志(8]。因此,本研究的目的是确定地震-血清水平一群意大利AOSD患者积极和稳定的,比较这些水平与获得病人的影响与其他炎性疾病和关联其他已知的疾病活动的标志。

2。方法

连续AOSD患者(根据Yamaguchy标准诊断[9])是在过去五年的风湿病学单位Sapienza,罗马(意大利),大学被录取。患者进行了临床评估和实验室分析。血清收集地震分析由ELISA方法进行测试(免疫药理学研究、意大利)。

疾病活动目前提出的图纸估计使用标准Pouchot 1991年(10]。总分范围从0到12和计算通过添加点分配给每个症状(发热、消散皮疹、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝肿大、肝功能异常测试,脾肿大,淋巴结病,白细胞> 15000 /毫米3、喉咙痛、肌痛、腹痛)。活跃的患者被认为是那些呈现发烧的时候画Pouchot的分数> 2。为每个病人血清铁蛋白和血清c反应蛋白(CRP)水平也决定。21 RA患者,21干燥综合征(SS)患者,20系统性红斑狼疮(SLE)患者和21健康受试者(正常人血清,NHS)被纳入本研究为对照组。所有科目,病人和控制,提供他们的知情同意。

统计分析Mann-Whitney 测试和斯皮尔曼等级相关的测试。双尾 值小于0.05被认为是重要的。接受者操作特征曲线下面积(ROC-AUC)分析被用来评估地震-血清水平的诊断效用。

3所示。结果

26 AOSD患者登记(15男性/ 11女性;平均年龄40.6岁,范围23 - 69年;在疾病的发病平均年龄32.9岁,范围12-55年)。

意味着疾病活动分数据Pouchot的标准是3.8;16/26(61%)的患者被认为是活跃呈现发烧和Pouchot的分数> 2。血清的地震中值在整个队列是461.33 pg / mL(范围20.74 - -6015.00 pg / mL)。

地震活跃AOSD患者显著高于非活性AOSD ( = 0 。 0 0 1 ) (图1)。此外地震活跃AOSD患者要明显高于对照组(RA = 0 。 0 0 7 0 ,党卫军 = 0 。 0 0 2 9 系统性红斑狼疮, = 0 。 0 0 3 2 ,国民健康保险制度 = 0 。 0 0 0 4 )(图2、表1)。十三26日AOSD患者(50%)和12/16(75%)的血清的地震活跃AOSD显示值大于最高地震-从NHS组值检测。ROC-AUC血清浓度的分析的地震表示显著AOSD的诊断。ROC-AUC分析血清水平之间的地震- AOSD患者和NHS为0.701(图3(一个))。的截点312.5 pg / mL,对应于最大的特异性和敏感性,特异性为61.54%,敏感性为86.71%检测AOSD可能性(2.23)。ROC-AUC分析血清水平的地震- AOSD患者与其他控制组织(RA, SS,系统性红斑狼疮),分别为0.586,0.565,0.640(数字3 (b),3 (c),3 (d))。在RA 737 pg / mL的分界点,特异性为46.15%,敏感性80.95%(1.50)的可能性。党卫军的分界点766 pg / mL的特异性为46.15%,敏感性95.24%(1.77)的可能性。系统性红斑狼疮的分界点336 pg / mL的特异性为61.54%,敏感性70%(1.82)的可能性。

表1
地震-成人发病患者的血清水平仍然病(AOSD),类风湿性关节炎(RA)、干燥综合征(SS)、系统性红斑狼疮(SLE),在正常的人类血清(NHS)。

图1
Box-and-whisker情节AOSD患者的血清水平地震的活跃 和稳定的AOSD 。

图2
Box-and-whisker块地震AOSD患者血清水平 ,类风湿性关节炎 党卫军 系统性红斑狼疮, ,国民健康保险制度 。中位数、四分位数显示范围,甚至极端值。
(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
图3
接受者操作特征曲线下面积检测AOSD参照血清水平的地震。(一)AOSD与国民健康保险制度;(b) AOSD与类风湿性关节炎;(c) AOSD和党卫军;(d) AOSD和系统性红斑狼疮。

疾病活动和地震之间的显著相关性观察血清水平( < 0 。 0 0 0 1 斯皮尔曼等级相关的测试(图)4),以及与血清铁蛋白水平和c反应蛋白( = 0 。 0 1 2 7 和 = 0 。 0 0 3 2 ,分别地。,by Spearman's rank correlation test) (Figures5(一个),5 (b))。


图4
疾病活动和地震-血清水平之间的相关性。
(一)
(一)
(b)
(b)
图5
(一)血清CRP水平和地震-血清水平之间的相关性。(b)血清铁蛋白水平和地震-血清水平之间的相关性。

4所示。讨论

我们确认的关键作用的地震在AOSD疾病活动的一个标志。高血清水平的检测到地震AOSD患者积极疾病,其浓度与炎症的疾病活动和实验室特征。地震是一种促炎细胞因子il - 1的成员考虑总科和多向性的免疫调节作用。它扮演了一个关键的角色在不同的炎症性疾病,如风湿性关节炎、克罗恩病(CD), SS,银屑病关节炎(PsA)以及AOSD [7]。它在1989年首次被描述作为生产干扰素的诱导物γ。在协同与il - 12和IL-15诱发Th1成熟和其他细胞因子il - 1的生产β引发csf, TNF -α和干扰素-γ。尽管其流行角色Th1血统,似乎诱导和促进Th2 mediated-effects根据不同的环境中扮演11]。旁边这个角色在适应性免疫反应的规定,它是参与诱导先天免疫。事实上,它是由树突细胞(dc)提供自然杀伤(NK)细胞激活和干扰素-开车γ由这些细胞生产。反过来,NK细胞诱导DCs成熟的进一步激活适应性免疫反应。因此,地震-提供了一个重要的适应性和先天免疫反应之间的联系,因此,它可以被视为一个相当独特的细胞因子(7]。此外,地震会让血管生成(12)和趋化因子的产生,它可以上调costimulatory分子CD40、CD40L的表达,最后,它可以通过激活细胞介导的细胞毒性引起组织损伤和刺激的释放metalloproteases [7]。这也是负责任的增加表达的细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)内皮细胞,代表一个可能的预测播散性血管内凝血(13]。此外,最近的一项研究提出了一个proapoptotic作用与诱导相关的地震已经增加FasL的表达和p53在AOSD autoreactive淋巴细胞(14]。这个证据支持增加外周血淋巴细胞的凋亡的示范AOSD还将与疾病活动(14]。这种机制是委托平衡过剩AOSD auto-reactive细胞在外周血的负责任的慢性炎症过程。地震不仅产生单核细胞/巨噬细胞和DCs,还通过多发地细胞,如肠道上皮细胞,角质细胞、软骨细胞、成骨细胞和滑膜成纤维细胞7]。出于这个原因,高值的地震不仅可检测血清中也滑液。从研究已经证明在AOSD滑膜活检,是一种重要的炎症过程的特点是存在synoviocytes增殖淋巴细胞和plasmacells渗透。此外,在这个层次上,高表达的mRNA编纂的地震可以被发现15]。

在先前的研究中,我们已经表明,地震- vegf也会在其他网站,如淋巴结、肝脏(16,17]。的确,一个肝脏炎症过程可以发生在大约50 - 75%的病人,肝肿大和肝酶升高。毫不奇怪,地震可以由枯氏细胞产生,可以引起肝脏损伤通过NK细胞的活化和CD8细胞(18]。

正如上面提到的,地震有一个关键的角色在几个其他炎症性疾病如风湿性关节炎,CD, SS, PsA。在RA,高表达的地震- synoviocytes可能上调致病细胞因子的生产负责当地的炎症过程。在党卫军,地震是由免疫细胞浸润周围的唾液腺导管结构,和高水平的细胞因子已被证明在粘膜活检从CD患者中,在银屑病lesional皮肤(7]。然而,血清AOSD地震达到最高水平,甚至从100年到1000年折叠比其他疾病。

ROC-AUC分析显示,AOSD患者可以从RA歧视,系统性红斑狼疮,SS患者和健康受试者的血清水平地震由ELISA。正如预期的那样,最大的中华民国领域得到比较AOSD和健康对照组。然而,在更高的截止点,地震似乎也能够辨别疾病的细胞因子水平的增加这个RA和党卫军。这些结果可能表明,水平地震的血清具有潜在临床应用程序作为生物标志物对AOSD的诊断和鉴别诊断。

它已经表明,地震-血清水平与其他疾病的血清学标记活动,如铁蛋白、红细胞沉降率、CRP,临床表现为发热和关节痛的发生(17]。相反,崔科尔。(8)没有展示任何活跃的和不活跃的AOSD患者之间的显著差异,因此地震的作用作为疾病活动的标记仍然是有争议的。在这项研究中一个重要的地震和一些实验室之间的相关性疾病活动的标志(铁蛋白和血清CRP水平)被发现。的确,众所周知,血清铁蛋白水平通常是增加疾病耀斑期间,这一发现有助于诊断和监测疾病(1]。川岛等人在2001年决定地震- 16 AOSD患者,血清水平与RA 34, 33与系统性红斑狼疮,系统性硬化症(SSc) 19日,21与多发性肌炎/皮肌炎,28个党卫军和53个健康对照显示,正如我们在目前的报告,地震AOSD的血清浓度高于所有其他条件(19]。根据川口和科尔。,IL-18 may be also considered a marker able to predict the response to therapy [20.]。这些作者观察病人考虑过糖皮质激素治疗反应存在低于nonresponders外周血细胞因子水平。这一发现是在协议与我们观察到的地震水平与疾病活动,这表明水平可能与治疗逐渐减少。

如今,AOSD治疗仍是主要经验和疾病治疗风湿病的修改是一线治疗药物。在病人耐火材料传统的治疗方法中,生物制剂已用于成功的结果(21,22]。Anti-TNF疗法和anti-IL1 anti-IL-6代理已经使用在一个时尚与一般的结果。尽管如此,没有控制的随机试验可用。与之前的报道相一致,提供了进一步的证据来支持目标的地震在AOSD作为一个可能的治疗策略。

承认

这项工作是支持由基金会Umberto di马里奥•ONLUS MIUR-PRIN 2007。