文摘
炎症引起的氧化应激的原因是,甚至大多数慢性人类疾病,包括人类的衰老。主要在线粒体氧化应激产生的活性氧和活性氮物种(ROS / RNS),可以发现在大多数关键步骤在动脉粥样硬化的病理生理学和心血管疾病的重要临床表现。除了动脉粥样硬化的形成,它涉及脂质代谢,斑块破裂、血栓形成、心肌损伤、细胞凋亡、纤维化和失败。识别至关重要的氧化应激导致的热情使用抗氧化剂在心脏病的治疗和预防,但是结果的前瞻性随机临床试验整体令人失望。不能解释这种矛盾和它有什么影响的发现/开发未来的抗氧化治疗?
1。介绍
炎症的重要性在疾病现象是明显的,如外伤或感染后自古以来被公认,它的存在和至关重要的作用在许多疾病的表现从未认为炎症是相对近期的事。在这种情况下,炎症的来源也经常听不清(1]。这是特别相关的许多普遍的慢性疾病仍然负责这么多人类的痛苦。我们正在实现的主要理解什么是参与炎症的起始信号级联以及复杂的信号通路,转录和counterregulate分子信使(细胞因子),生成相关的炎症酶等生物战斗人员的众多相关的疾病。在本文中,我们将概述一些细节我们的新兴的理解炎症及其主要来源,氧化应激。进一步,我们将仔细审阅历史倡导的抗氧化剂治疗和预防inflammatory-initiating氧化应激,并提供解释失败的抗氧化剂来达到治疗成功。最后,我们将讨论氧化应激作为治疗目标的适当性心血管疾病(2和影响这我们前进的发现和开发新的安全有效的心血管药物。
2。炎症:人类疾病的主要原因
尽管炎症发生氧化应激的结果不是唯一的生物表现过剩的活性氧/ RNS (3),炎症导致的氧化应激是许多人类疾病的原因4]。典型的例子是血脂异常(5),血栓形成(6,7),代谢综合征(8),2型糖尿病9),非酒精性脂肪肝炎(纳什)[10- - - - - -12),黄斑变性(13),和神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症(14]。炎症也是一个关键因素在所有方面的冠状动脉疾病包括动脉粥样硬化斑块的发生和发展,斑块破裂、血栓形成(壁血栓),尤其是在复发性血栓形成氧化应激是扮演着一个重要的角色15)(图4),包括在那些与正常胆固醇水平和在那些接受“他汀类药物和抗血小板药物。这个炎症,氧化应激引起的,可能是一个伟大的目标下一波的心血管治疗。
3所示。氧化应激的作用
氧化应激已被确定为关键步骤的关键在大多数在动脉粥样硬化的病理生理学和急性血栓事件,包括血脂异常导致动脉粥样化的形成,低密度脂蛋白的氧化,内皮功能障碍,斑块破裂,心肌缺血性损伤和复发性血栓形成(即。、二级或随后的凝固初始溶栓后经常发生)。氧化应激的作用之间的连接不同的冠状动脉疾病的危险因素如高血压、糖尿病、吸烟和疾病与血管收缩有关的临床后遗症,血栓形成,斑块破裂,血管重建被莫雷诺和柱身(22),但其识别作为一个特定的治疗目标是海拔在氧化应激假说(它的重要性23]。促炎细胞因子也参与心肌功能障碍和心力衰竭的复杂综合征(24- - - - - -27]。氧化应激被牵连在糖尿病心肌病(28,29日),充血性心肌病(30.心脏病,高血压(31日]。
4所示。潜在作用的抗氧化剂
最近,进展关于氧化应激的来源和理解方面取得的信号级联温和派的作用产生的炎症过程。然而,早在1940年代末(或之前),抗氧化剂如维生素E已经被认为是潜在有用的治疗血管疾病(32]。研究抑制实验动物胆固醇动脉硬化发表约1949 - 1950,具体讨论的使用维生素E治疗心血管疾病出现同年(33,34]。
多年来一个流行病学和观测证据表明氧化应激假说支持鼓励相信和抗氧化剂的使用(35,36]。例如,研究食用水果和蔬菜,特别是富含维生素C和其他抗氧化剂,与心血管疾病死亡率的减少(37]。此外,维生素E的等离子体水平呈负相关的缺血性心脏病死亡率(38]。大量的观察性研究,如护士健康研究中,报告显著降低风险在服用维生素E (39]。
5。最初人类概念验证研究鼓励
2000年,几个“小”试验使用的各种组合抗氧化维生素和药物被报道为“积极的。“这抗氧化剂倡导者的社区产生乐观情绪。这些阶段的结论从选择2型研究总结在这一段的其余部分和表1。在血液透析患者常见的心血管疾病,与每天800 IU维生素E补充剂降低复合心血管疾病端点和心肌梗死根据波阿斯和他的同事在以色列16]。辛格和同事报道在印度的一项研究结果表明联合治疗与抗氧化维生素a、E、C和最近的急性心肌梗死患者的β-胡萝卜素可能是预防心脏坏死和氧化应激,可以有效防止并发症和降低ACS病人的心脏事件率(17]。Chamiec和他的同事报道结果支持假设在AMI患者氧radical-induced细胞损伤导致心脏电功能的变化出现在signal-averaged心电图(SAECGs),维生素C和E可以减少这些改变18]。横井等人报道,航行管理开始前4周PTCA似乎减少后续的再狭窄率(19]。Salonen等人报道,结合合理的补充剂量的维生素E和缓释维生素C可以延缓男性颈总动脉粥样硬化的进展(20.]。最后,Tardif和他的同事们从蒙特利尔报道,抗氧化剂航行,有或没有抗氧化维生素,有效地减少了气球冠状动脉血管成形术后再狭窄率(21]。
重要的是要注意,这些研究都是相当温和的大小除了尽快(20.)招收了超过500名被试,除了空间(16),使用一个代理测量为主要终点。再次注意,所有的治疗方法测试,除了空间,涉及的子组,多个抗氧化剂或组合疗法。最后,虽然研究的统计分析表明,整体意义的发现,只有那些接受药物航行有或没有复合维生素Mutivitamins和航行的研究小组证明显著的影响(21]。这些观察的影响将进一步讨论。
6。更大的随机临床试验不体贴
但是问题开发的大型随机临床试验的性能(41]。较早的荟萃分析的6大(> 1000例)的随机试验的维生素E汇集数据来自77000多个主题和6的试验β胡萝卜素在131000例表明,维生素E的使用是一个“洗”()(图1(一)),β胡萝卜素使用与一个更糟的结果()(图1 (b))[40]。
(一)
(b)
剑桥的心脏抗氧化研究(混乱)支撑希望信徒在氧化剂应激假说表明显著减少非致死性心肌梗死(),但抵消,发现是一个微不足道的心血管死亡的差异()[42]。然而,在一个大型的、长期试验的男医生,补充维生素E和维生素C减少主要心血管事件的风险(43]。在高危女性心血管疾病没有整体抗坏血酸的影响,维生素E或β胡萝卜素在心血管事件(44]。因此,需要有一个更好的理解和更多的科学证据的相对贡献的主要营养成分的抑制动脉粥样硬化的进展及其临床后果(45]。
研究动脉粥样硬化的进程使用维生素E, C或β胡萝卜素也不确定(47]。然而,某些特定的患者群体或临床情况下显示承诺:例如,减少移植动脉粥样硬化的发展(48]。(NAC)在急性冠脉综合征防治作用似乎产生心脏指数显著改善STEMI患者链激酶和NTG49),在最近的一项研究中,显著减少接受PCI术后患者院内死亡的50]。
7所示。为什么很多抗氧化试验的失败?
问题是,如果氧化应激是冠心病的发展和表现的关键,为什么如此多的更大的抗氧化试验失败了(52]?特别试图回答这个关键问题之前,让我们回到基础。利用氧气产生能量代谢的过程不可分割的一部分(即。,mainly via the Electron Transport Chain or ETC on the inner membrane of the mitochondria) produces reactive oxygen species (ROS) [53,54]。这些活性氧可以破坏细胞或细胞成分通过氧化DNA或蛋白质或脂质过氧化等化学链式反应开始,顺便说一下,主要发生内部双分子层膜的细胞、细胞核和线粒体(55]。ROS可能非常不稳定,膜的完整性,但他们有重要的有用的功能,如维护平衡的细胞内氧化还原信号。抗氧化系统的功能并不是完全移除这些氧化剂,而是让他们在一个水平低于他们将触发炎症级联,一系列细胞内和在细胞核内的信号,导致破坏性的炎性细胞因子的释放56,57]。
8。炎症是复杂的
病理炎症,一个复杂的whole-cellular通路,是一种级联,开始频繁出现的生产过剩的自由基从线粒体应对内部或环境压力和触发几个信号步骤,虽然生产物质实际上导致经典红的迹象,肿胀,疼痛炎症(1]。NF-kappa-B的关键信号分子之一,是一种转录因子,移植生产下游炎症介质,包括肿瘤坏死因子-α(tnf) [58),诱导没有合酶(间接宾语),cyclooxygenase-2 (cox - 2)和interleukein-1beta (IL-1beta)。最近的研究表明,CD40-CD40L交互自己调节氧化应激和影响各种信号通路在免疫和心血管系统(59]。正常的细胞功能“suckup”这些不必要的ROS允许信号分子或细胞通路NF-kappa-B等正常运行以及这些通路的下游产品,创造一个平衡的ROS的环境和正常的细胞健康。
9。错误的假设试验设计的影响
为什么有这么多的抗氧化治疗失败时进行随机临床试验?研究进行了基于流行病学研究受益于调查记录增加膳食的摄入量水果/蔬菜(60]。著名的偏见外,这样的研究假设是,“已知”营养物质,维生素E,维生素C,和β胡萝卜素,主要是负责受益。所表现出的良好的影响有关的一些研究抗氧化剂饮食摄入量和心血管疾病可能施加了其他化学物质的食物。例如,类黄酮是理想的候选人,因为它们含有抗氧化维生素的食物(即丰富。水果和蔬菜),是强有力的抗氧化剂61年]。其他的例子包括可可62年,63年和葡萄酒的活性成分64年,65年]。
天真的假设是所有的抗氧化剂在本质上是相同的。没有什么可以进一步从真相。所有的抗氧化剂是不一样的:他们可能工作大大不同的方式(连锁中断和单线态氧猝灭,例如),和在不同的位置(例如,在双分子层膜和细胞质)非常小的分子结构上的差异可以对生物活动产生深远的影响。类胡萝卜素家族,例如,不同的影响发生在脂质过氧化作用由于膜结构的变化。β胡萝卜素,不重合时局部双层膜中高度破坏性的结构和功能上可以助氧化剂相比,在结构上类似的家族成员完全一致(图2)[46]。这些对比类胡萝卜素对脂质过氧化的影响可以解释观察到的临床结果在不同的随机试验。
10。了解抗氧化作用方式是至关重要的
此外,缺乏理解的作用方式66年)导致了错误的临床设计和病人的选择。规模小是尝试的抗氧化潜力的治疗潜在的氧化应激。动脉粥样硬化是一种多因素疾病,低密度脂蛋白被氧化的主要细胞动脉壁通过多个机制在动脉粥样硬化的发展。各种低密度脂蛋白氧化途径产生一些脂质过氧化等产品isoprostanes从几个脂肪酸,oxysterols unesterified和酯化胆固醇、羟基脂肪酸,脂质过氧化物和醛。干预试验应该伴随着测量一个或多个相关的生物标记研究中间隔和相关生物标记物的治疗需要。除了标记使用了脂质过氧化反应,需要包括标记内皮功能障碍,单核细胞粘附,巨噬细胞摄取脂蛋白,血栓性和炎症过程67年]。
氧化应激之间的关系的认识,炎症信号和壁血栓等动脉粥样硬化性心血管疾病的关键表现正在增长。内皮细胞的细胞膜具有氧化磷脂与突出sn2-oxidized脂肪酸酰基链在细胞外空间。这构象使他们可以与清道夫受体和其他模式识别受体表面的血小板或探索循环的巨噬细胞和免疫系统(图3)[51]。
氧化应激是血小板功能异常和功能失调的一个重要中介endothelium-dependent设置心血管疾病的血管舒张。超氧化物阴离子氧化应激的重要来源,具有直接影响,限制了生物活性的。过度血管过氧化物生产驱动器进一步血小板激活和招聘导致血栓形成。肤浅的发生内膜的损伤引起的内皮剥蚀和深度内膜的损伤引起的斑块破裂暴露胶原蛋白和组织因子(62年血小板)。当地进一步刺激血小板激活血栓形成和额外的血小板招聘通过支持细胞表面凝血酶的形成和释放的血小板受体激动剂如二磷酸腺苷(ADP)、血清素、血栓素A2。血栓形成的血小板聚集通过绑定二价纤维蛋白原IIb GP / iii A。血小板不影响血小板释放招聘血栓和受损的血小板源没有释放可能与急性冠状动脉和中风症状(图4)[15]。因此,抗氧化剂可以间接地抑制血小板通过活性氧的清除,其中许多改变血小板功能。尽管不同的亚细胞位置的水和脂溶性抗氧化剂,这些抗氧化剂通路在血小板紧密相连。抗氧化剂也间接地抑制血小板通过活性氧代谢,其中许多直接改变血小板功能。
氧化应激和炎症都密切与心血管疾病和急性冠脉综合征的进化。它应该不足为奇ox-LDL水平表现出显著的正相关与急性冠脉综合征的严重程度和更严重的病变也包含一个更高比例的ox-LDL-positive巨噬细胞。这些观察结果表明,水平的提高ox-LDL与人类冠状动脉粥样硬化病变斑块不稳定性(68年,69年]。
11。剂量反应文档缺乏
隐式的随机试验的剂量抗氧化测试(通常是维生素E),有效地抑制氧化应激,但这从来没有确定(70年]。事实上,研究表明,化合物的剂量测试和/或治疗的持续时间是不够的。在时间进程的一个研究中,最大抑制等离子体浓度F2-isoprostane才发生16周的补充。dose-ranging研究之间存在线性趋势的剂量维生素E和百分比减少血浆F2-isoprostane浓度达到1600 IU的意义在剂量(,)和3200国际单位(,)[70年]。这样的剂量在人类受试者是否安全,如果化合物管理疾病过程的生命周期中尽早其他重要因素。
12。安全现在一个首要的问题
安全是当今药物研发的问题,但没有做及时的历史来确定被测试的抗氧化剂的inflammatory-mediated心血管表现是安全容忍在提供治疗缓解所需的水平71年,72年]。自从高标准的化学、制造、和控制(CMC)所需药品不太可能应用于营养食品或dietary-supplement-type产品,许多抗氧化剂的安全性和有效性问题将在未来最有可能回答有关专有高活性化合物的发展寻求监管批准。顺便说一下,这些抗氧化剂药物候选人很可能有更大的druglikeness和生物利用度。
13。结论
尽管缺乏重要的随机临床试验数据支持他们使用,超过20美元b仍在每年花在抗氧化剂维生素A、C和E有超过600万吨的后者预计每年消费在全球范围内(73年]。我相信抗氧化剂由于其起源为“天然产品”或“营养补充剂”和推定的安全性和有效性产生的流行病学和观察研究的结果在早期,没有受到同样的严格的发展要求应用于制药新药的候选人。生物活性物质,适量的正确制定,管理一个合适的时间合适的病人需要实现所有需求,真正定义治疗成功。