文摘
新兴证据显示广泛的生物功能的组织因子(TF)。TF古典发起外在凝血作用及其直接血栓性心血管风险的行动密切的关系一直是建立。TF超表达/凝固性过高经常在许多临床观察条件当然在proinflammation扩大的作用,糖尿病、肥胖、心血管疾病、血管生成、肿瘤转移、伤口修复、胚胎发育、细胞粘附、迁移,先天免疫、感染、妊娠损失,和许多其他人。本文广泛覆盖的观察,讨论TF致病作用与不同的疾病发展或表现。生化、细胞外信号特遣部队通过protease-activated界面上的受体(PARs)抒发细胞激活和炎症反应。TF多样生物角色与coagulation-dependent或noncoagulation-mediated行动。显然,TF血凝过快加油coagulation-inflammation-thrombosis电路的自分泌或旁分泌“时尚,这引发了广泛的病理生理学。因此,特遣部队镇压,抗凝,封锁,或一般抗炎提供了一系列的治疗益处对于减轻不同病理条件。
1。简介:组织因子生物学
组织因子(TF),也称为第三因素,本质上提供了额外的保护重要器官容易发生机械损伤;其战略位置被认为是作为逮捕的止血信封出血血管床。高TF表达存在于高度血管器官(细胞),如大脑(例如,星形胶质细胞),胎盘(例如,滋养层)和肺(例如,肺泡细胞)其次是心脏(例如,心脏细胞,周,成纤维细胞)、肾、肠、睾丸,子宫(如上皮细胞周围的器官)。检测到低表达在脾、胸腺、肝脏(1]。循环(血源性)TF主要源自其表达在血细胞(如单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和血小板),platelet-free微粒包含从细胞TF棚,甚至可溶性蛋白质特遣部队;血清水平可以很容易地用TF抗原,ELISA, TF促凝血的活动(PCA),等等(审查,请参阅[2])。
完整的特遣部队(图1积分),一个膜糖蛋白(46 kDa),是一个263 -氨基酸单链多肽分为CD142 (II型细胞因子受体)219 -氨基酸细胞外N终点站和23-amino-acid跨膜域一个胞内21-amino-acid紧随其后C终点站(3,4]。细胞外区域包含FVII / VIIa绑定域名。细胞外的可溶性形式(31)可以释放EC (5在对促炎细胞因子的反应。胞内域可以接受丝氨酸磷酸化(s),可以修改它的功能(6- - - - - -8];例如,胞质域负调节TF表达,抑制Erk1/2介导的磷酸化。
特遣部队发起外在凝固在凝血过程中发挥着不可或缺的作用,凝血酶(FIIa)生成、血栓形成和血栓形成密切关系和心血管障碍(9,10]。这样的细胞外信号特遣部队收益序列一代的促凝剂介质(FVIIa、FXa FIIa:活跃的丝氨酸蛋白酶)和纤维蛋白的生产,都是促炎(4]。TF延伸它的角色多样化的生物现象与罗依这两个两个主要血栓性和炎症活动。新兴证据显示特遣部队参与伤口修复、胚胎发育、血管生成、肿瘤转移、细胞粘附、迁移,先天免疫和许多病理条件。
2。监管组织因子的表达
特遣部队通常潜伏(神秘)的形式往往是调节(解密)在血管损伤(通过与磷脂酰丝氨酸蛋白二硫化物异构酶(PS)接触)(10- - - - - -12),炎症(如有限合伙人,ILs, TNF -α、c反应蛋白(CRP)、c .肺炎)、干扰素、MCP-1、ICAMP-selectin CD40/40L, PDGF OxLDL, Lp (a),血管紧张素ⅱ,血纤维蛋白溶酶,补充过敏毒素C5a, antiphospholipid抗体(aPL),先进的糖化成品(年龄)、缺氧等等(审查,请参阅[4在文化])。增强TF表达也被报道由于SirT1抑制(13),同型半胱氨酸(14),口服避孕药(15],剪切应力[16),淀粉样蛋白(17),组胺(18,吸烟19],尼古丁[20.),雌激素(21),石棉(22),5 -羟色胺(23],地塞米松[24),花生四烯酸(AA) (25],bFGF [26),VEGF (27)、表皮生长因子(28),聚合的低密度脂蛋白(29日),瘦素(30.],尿激酶[31日],shingosine-1-phosphate [32),和许多其他人。一般来说,TF表达介导的激活细胞内信号激酶(例如,PKC、MAPK (Erk p38))和其他信号组件,如转录因子(如AP-1、NFκB, Erg-1)(审查,请参阅[4])。暴露于钙离子载体A23187等极大地维持细胞TF PCA没有增加TF表达文化,这可能有或没有病理意义,和行动的机制尚不清楚4]。
据报道包括差别相比之下,其对这些β-还原酶抑制剂(33,34),环氧合酶(COX)抑制剂35- - - - - -37],紫杉醇[38],lysophosphatidylcholine [39)、胰岛素(40),烟酰胺(41),一氧化氮(NO) /或可溶性鸟苷酸环化酶激活剂(42],羟基脲[43),丙酮酸乙酯(44),二甲亚砜(DMSO) [45),血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(46),脂联素(47),视黄酸(48),all-trans视黄酸(49),维生素D3 (50],PGJ2 [51),PPARα受体激动剂(非诺贝酸,WY14643和GW2331) [52]/活化剂(WY14643和eicosatetraenoic酸)53)、肝X受体受体激动剂(54],pentroxifylline [55),酚醛树脂/白藜芦醇衍生物[56],indobufen [57),胺碘酮(58,二甲双胍59),升高细胞内营(4),和PI3K / Akt / PKB信号(60]。在分子生物学方面,miR-19 [61年),短发卡RNA (62年),发夹核糖酶(63年),或反义ODN [64年- - - - - -66年)很容易会使TF mRNA翻译和表达。
3所示。TF-Initiated外在凝固
特遣部队发起外在经典认为,血液凝固,收益为Ca + 2-dependent顺序激活发酵菌细胞外信号:FVII,因子X(外汇)、凝血酶原(造成)的生成凝血剂介质(活跃的丝氨酸蛋白酶):FVIIa, FXa,以及凝血酶(FIIa),分别。因此,FIIa劈开了纤维蛋白原(光纤光栅)成纤维蛋白单体,交联产生不溶性血栓。外在途径在凝血过程中发挥着不可或缺的作用补充的内在途径确保FIIa再生和血栓生产(图2左面板)(审查,请参阅[3,4,10,67年])。内在途径合并TF-initiated外在凝固在FX激活超出了本文的重点。
3.1。FVII激活
FVII容易发生蛋白水解活性的肽键裂参数之间的152年和153年Ilu TF依赖或其他丝氨酸蛋白酶(如FXa, FIXa, FXIa, FXIIa, FIIa,或血纤维蛋白溶酶),导致两个小FVIIa链。的N-terminus-derived轻链(~ 20 KDa)包含membrane-binding杯子域,而C-terminus-derived重链(~ 30 KDa)包含催化领域。
3.2。TF-Dependent FVII激活
FVII绑定其代数余子式的能力(TF)报道了a - 1: 2化学计量比。长期以来建立了Ca + 2和磷脂膜阴离子所需TF-dependent FVII激活。杯子、EGF-1 EGF-2和蛋白酶域(PD) FVII做出重要贡献的最佳互动/绑定它的对立面:细胞外stf1 - 219。据说发酵菌FVII亲和力算法会导致二次PD的构象变化,口述蛋白酶活动。两个蛋白质之间的电子顺磁共振研究显示多个联系人;杯子绑定sTF158和207年EGF-1绑定sTF22和140,PD结合sTF45和94年。相比之下,Gla-domainless-FVII显示了TF FVII迅速失去亲和力。FVII亲和力也在修改/改变构象变化涉及EGF-1地区。因此,任何FVII全球构象错误折叠/展开扰乱结合位点可能导致FVII激活受损。
此外,有高亲和性Ca + 2结合位点在杯子,EGF-1和PD。据报道,一个Ca + 2分子结合PD,另一个Ca + 2结合EGF-1域的高亲和性的网站,和七Ca + 2分子绑定变量关联的杯子域。因此,似乎Ca + 2都能扮演至关重要的角色在FVII绑定特遣部队。除了PS是必不可少的TF-dependent FVII激活,基本人类monocyte-derived巨噬细胞胆固醇浓缩也大大增加TF PCA (68年]。
3.3。下游的顺序激活
二进制的催化功能复杂的TF / FVIIa在相互绑定的依赖构象被认为是直接负责外汇和修复激活。FXa充当分子开关不仅接收上游(外在和内在)信号还规定下游凝固。——从战略上讲,是一个活跃的酶组件加上FVa prothrombinase复杂位于凝血级联的中心,这是收敛的凝血信号来自内在和外在(FVII激活)的修复激活途径。激活FVII FXa也进行反馈。最后,FIIa源自造成乳沟——假设主要混凝剂功能终止阶段;它直接催化光纤光栅乳沟释放血纤维蛋白肽对交联纤维蛋白凝块生产。貌似,此外,FIIa激活FXIII FVIII,或阵线,保证血液凝固的传播。
4所示。TF血凝过快导致血栓形成
由于TF hypercoagulation,血栓形成纤维蛋白生产过剩是一个直接的结果(图3(1)血栓形成(即除了促炎的环境。,inflammation-dependent血栓中讨论部分7.1)。此外,高架FIIa代hypercoagulation影响血栓形成,几倍的相关性血小板激活和聚集,血栓稳定,antifibrinolysis(审查,请参阅[69年,70年])。
主要通过protease-activated FIIa激活血小板受体(PAR)和糖蛋白IIb (GPs) / iii a,和通用接口总线。PAR-1是主要受体FIIa血小板被激活的聚合(71年]。血小板聚集是血栓形成交联的相邻的相互作用介导的血小板激活IIb GP / iii a与不同的氨基酸序列,LGGAKQAGDV,和/或RGD,两端的二聚的光纤光栅分子(72年]。另外,FIIa-induced血小板激活可以从聚合纤维蛋白结果,其中包括识别网站聚合的交联纤维蛋白和表面整合蛋白通过GP Ib。事实上,GP Ib充当FIIa-binding网站和促进血小板激活低FIIa浓度(73年]。此外,FIIa激活FXIII, FXIIIa促进稳定和交联纤维蛋白凝块。
关于止血不平衡和抑制纤维蛋白溶解,FIIa激活等离子羧肽酶被认为是凝血酶激活做纤溶酶抑制剂(TAFI)减弱纤维蛋白溶解74年)从而有利于纤维蛋白沉积/积累。随后,TAFI抑制各种形式的纤溶酶原激活物(PA)调解的纤维蛋白溶解(75年]。调节纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)表达式通过PKC-dependent FIIa机制(76年)可能进一步导致纤溶过程和纤维蛋白的积累。
5。Coagulation-Dependent炎症
证据显示的几行在活的有机体内coagulation-dependent炎症。PARs一般调节炎症源自促凝剂介质(如FVIIa, FXa和FIIa)和纤维蛋白(图2;右面板)。此外,缺乏天然抗凝血剂(例如,组织因子途径抑制剂(TFPI),抗凝血酶(III)和活化蛋白C (APC))往往容易脓毒症(77年),播散性血管内凝血(DIC)的后果78年),和炎症(79年]。符合这样的概念coagulation-dependent炎症,抗凝容易导致抗炎作用在活的有机体内和在体外(讨论部分10)。
5.1。混凝剂是促炎介质
5.1.1。TF在炎症
stf1 - 219诱导炎性关节炎(80年],它的特点是升高血浆il - 6和爪肿胀伴有纤维蛋白生产过剩和血小板聚集。TF介导il - 1β全身的血管渗透性,炎症指数(81年]。相反,特遣部队缺乏降低炎症(82年]。anti-TF Ab的能力,防止感染性休克(83年]和抑制巨噬细胞粘附分子的表达CD18 [84年TF的促炎作用是一致的。
5.1.2中。FVIIa在炎症
等离子体水平的升高FVIIa显示CRP和il - 6表达显著相关性(85年从急性炎症),而FVII缺乏保护86年]。政府与重组FVIIa增强il - 6和8个产品在健康人体87年]。
5.1.3。——在炎症
——/ PL灌注增加il - 6和c反应蛋白在狒狒88年]。FXa诱导il - 6 (89年),引发、MCP-1 ICAM / VCAM, E-selectin表达式(90年]。一致的概念——促炎、zk - 807834,一个FXa抑制剂,il - 6块引出(89年]。
5.1.4。FIIa在炎症
FIIa与纤维蛋白(ogen)依赖诱发巨噬细胞粘附和il - 6和MCP-1[的生产91年]。FIIa信号引出il - 6 (92年,引发93年],MCP-1 [93年),VEGF (94年,95年),和ICAM / VCAM表达式[96年]。FIIa激活血小板释放促炎的5 -羟色胺、组胺和类二十烷酸前体以及粘附分子(97年]。
是5.1.5。纤维蛋白在炎症
纤维蛋白凝块本身是促炎的。纤维蛋白提高不仅il - 1β生产(98年),而且NF -κB激活(炎症的标志)诱导的表达ICAM-1和引发99年],它提出了由toll样receptor-4。肺动脉栓塞引起的合成One hundred.和释放One hundred.,101年il - 1的β和il - 6,而片段D和E [101年)刺激il - 1β分泌。光纤光栅降解产物D提升il - 1移植il - 6生产(102年]。纤维蛋白片段E增强il - 6生产(103年]。
5.2。Protease-Activated受体(PAR)介导炎症
部分功能的分子开关决定相声hypercoagulable州与炎症的结果(图2)。PAR表示无所不在地在不同的细胞类型属于GPCR的总科;有四个主要亚型的表达不受外生影响有限合伙人,TNF -α,il - 1β或干扰素-γ。由相应的激活肽触发炎症(PAR激活4,104年- - - - - -106年]。例如,PAR-1 [107年)/ 2 (107年- - - - - -109年)/ 4 (107年)激活导致增强IL-6/8和il - 1的生产β(110年]。杆受体激动剂诱导肿瘤坏死因子α(111年和引发112年分泌,而缺PAR-1减少炎症(82年]。
受体激活涉及的胞外蛋白水解劈理域,从而形成一个新的N终点站,反过来作为一个受配体2 exoloop Glu交互260年然后激活heterotrimeric G蛋白质,引发细胞内的信号级联的数组。例如,涉及PAR-1 (TLDP序列R41年代42FLLRNP)和杆(SSKGR36年代37LIGKY)裂解R和S之间丝氨酸蛋白酶如FIIa也劈开三杆(TLPIKTFRGAP)和4杆(LPAPRGYPGQV)K / T和R / G分别为(113年]。
标准本身的能力调节炎症反应(4,104年- - - - - -106年)很容易符合coagulation-dependent炎症。现在清楚的是,帕尔斯proinflammation传输凝血信号(数字2和3(2))。PAR-1 3或4负责FIIa信号。——杆或3介导信号,而杆使FVIIa信号(图2右面板)。例如,PAR-1 FIIa传送信号增强il - 6的表达,8,TNFα,ICAM-1 MCP-1 PDGF (AB / BB) bFGF, TGFβVEGF,P-selectin, Erk / NFκB /伊诺激活、增强π水解,cox - 2表达,调节(Ca + 2)我运动,血小板聚集,巨噬细胞粘附。通过杆信号、FVIIa激活MAPK和促进(Ca + 2)我运动,而FXa上调表达的il - 6, 8日MCP-1, PDGF, VEGF,以及NFκB和MAPK激活。——三杆调节和FIIa proinflammation增强细胞因子il - 6 / 8的生产和粘附分子(MCP-1),而4杆传递FIIa信号在白细胞滚动和附着力(审查,请参阅[4])。
综上所述,很明显,促凝剂中介(如FVIIa, FXa和FIIa)生成和纤维蛋白生产的细胞外室通过PARs信号转导和细胞内激活导致细胞因子的生产,粘附分子,生长因子等促炎的组件。
6。炎症确保TF Hypercoagulation:恶性Coagulation-Inflammation周期
除了上述TF发散作用coagulation-dependent炎症,TF是收敛的各种炎症信号在局部或系统性炎症;不仅“外在”,而且由此产生的“内在”的反面地打开并激活凝血(图3(3))。例如,rIL-6/8上调procoagulation [114年]。肌内注射il - 6的结果在狒狒FIIa代(115年]。肿瘤坏死因子-α移植TF表达在ARDS [116年]。CRP显著激活TF表达(117年]。病毒感染如CpG ODN诱发TF表达由TLR-9 / MyD88-Erk1/2通路Egr-1激活(118年]。长pentraxin-3,急性炎症分子,移植TF表达在肺损伤119年]。相反,guggulsterone(一种抗炎植物甾醇)抑制TF表达和动脉血栓形成120年),也支持这种inflammation-triggered凝固(图3(3))。
重要的是,越来越多的证据支持这样一个积极的反馈的存在/可逆循环(图3(3))在一个完整的coagulation-inflammation周期9]。例如,FVIIa [121年]——[121年- - - - - -124年],FIIa [17,31日,124年],PAR-1 [125年)促进TF表达。杆受体激动剂(如胰蛋白酶(126年],SLIGKV [126年],proteinase-3 [127年])诱导TF mRNA。相反,TF表达减弱了抗凝剂(例如,TFPI [128年- - - - - -130年],FVIIai [131年],DX9065a [120年ZK), 80783489年),低分子量肝素(lmwh) [132年),肝素(133年,134年],水蛭素[135年,136年],hirulog [137年),在第三138年],APC [139年]),这是符合inflammation-dependent凝固(图的正反馈循环3(2)和(3))完成了恶性循环。此外,韦克菲尔德和他的同事已经证明selectin-deficient老鼠缺乏外在通路的激活纤维蛋白生产中有缺陷(140年]。
因此,很明显,特遣部队发起的相声hypercoagulable州与炎症的结果(图2)。此外,TF血凝过快导致巨大的炎症的结果不断加油coagulation-inflammation周期((图3(2)和(3))在获得其初始动量等局部或全身性炎症/感染条件。
7所示。范例:Coagulation-Inflammation-Thrombosis电路
TF血凝过快驱动器自分泌和旁分泌信号,从而放大,加油,并确保范式:coagulation-inflammation-thrombosis电路,它包括直接血栓性行为(图3(1)),coagulation-dependent炎症(图3(2)),一个积极的反馈回路inflammation-triggered TF表达(图3(3)),thrombosis-inflammation连接(图3(4))。
7.1。Thrombosis-Inflammation连接(图3(4))
血栓形成和炎症的两个主要后果是血液凝固,这两个相声、相互促进的。临床血栓形成和炎症协会报道在许多情况下(141年]。这样inflammation-thrombosis连接(图3(4))提供了另一种途径,通过它的炎症导致凝血间接导致血栓形成。
几行证据揭示thrombosis-dependent炎症基于纤维蛋白的能力及其碎片引起il - 1β、il - 6和引发表达式(98年- - - - - -103年]。此外,血小板激活/聚合参与补体的激活导致炎症反应。P-selectin C3b-binding蛋白质充分导致C3a一代和C5b-C9形成,支持小说在血管损伤的炎症机制网站(69年,141年]。
相反,在活的有机体内inflammation-dependent血栓形成也存在。引发了纤维化大鼠(142年]。支持这种想法,激活和拮抗促炎的部分,分别触发,减少血栓形成(审查,请参阅[69年])。例如,4杆激活(80年和PAR4-activating肽143年]引发血小板聚集;一致,PAR对抗减弱血小板激活/聚合(详情,请参阅部分10.6)符合inflammation-dependent血栓形成。早期研究表明,P-selectin导致白细胞积累促进纤维蛋白沉积(144年),以补充血栓性发作。P / E / L-selectins、ICAM和VCAM负责白细胞粘附/滚动/ VEC加强招聘与血小板相互作用和血栓形成(145年]。并行,selectin-deficient老鼠缺乏外在通路的激活纤维蛋白生产中有缺陷(140年]。细胞因子和粘附分子的抗体减弱静脉血栓形成(146年]。LYP20,一种抗体P-selectin,块白细胞粘附EC和血小板(147年和修改血栓形成148年),而P-selectin抑制减少血管壁纤维化(149年]。
此外,有一种普遍的看法inflammation-dependent血栓形成,这是支持的观察抗炎剂抗血栓形成的利益。例如,nonsteroid抗炎药容易阻止血栓形成。COX-1抑制剂如低剂量的阿司匹林抑制血小板聚集(150年]。同样,cox - 2抑制VEC /白细胞激活[会使151年]。
7.2。电路
Thrombosis-inflammation连接(图3(4))是集成到coagulation-inflammation恶性循环(图3(2)和(3)),因此rounting凝固中一个完整的电路连接,炎症和血栓形成。伴随与抑制TF表达COX抑制剂(35- - - - - -37),cox - 2抑制剂的抗炎和抗血栓形成的属性150年,151年似乎是同意参与推动coagulation-inflammation-thrombosis TF凝固性过高的电路。此外,激活血小板刺激TF表达(152年),而抗血小板剂(dilazep)抑制TF表达[153年]。观察都赞成thrombosis-inflammation连接(图3(4))手术血液coagulation-inflammation-thrombosis电路的一部分。模式也被观察到在肺154年)和炎症性肠综合症(155年]虽然密切相关的心血管风险9,69年]。
8。Coagulation-Dependent事件:血栓形成、炎症反应条件
越来越多的证据表明TF血凝过快扮演致病性角色密切有关其不仅炎症血栓性行为。通过驱动电路(图3),TF血凝过快很容易参与一系列的代谢综合征(如动脉粥样硬化、高血压、糖尿病,和肥胖)和其他临床表现(如癌症,antiphospholipid综合征(APS),和胎儿损失)。
8.1。TF在脓毒症/ DIC
Hypercoagulation通常是在脓毒性休克包括内毒素或创伤后全身炎症反应,主要源于TF超表达(156年- - - - - -158年]。特遣部队封锁的能力来减轻脓毒性休克(83年)或器官损伤(159年)指向一个基本致病TF在脓毒症中的作用。外在感染/炎症上调TF表达介导内在巨大的局部或全身性炎症和血栓形成的条件通过操作电路(数字2和3)。常见的表现提出了DIC,获得与止血不平衡失调;过度FIIa形成导致纤维蛋白沉积在微循环和顺向缺血器官损伤。因此,自分泌或旁分泌TF信号可能导致大量组织损害或多器官功能衰竭。
8.2。TF在癌症
据报道在卵巢癌(TF超160年),子宫内膜异位(161年],乳腺癌[162年),nonsmall肺细胞癌(163年),前列腺癌(164年[],胰腺癌165年],黑色素瘤[166年),结肠直肠癌(167年),胃癌168年],食道癌[169年),肝细胞癌(170年),脑瘤胶质母细胞瘤(171年)、白血病(172年),和淋巴瘤(173年]。因此,TF超表达可以被视为一个实体肿瘤标记物(174年]。
TF在癌症的角色有了几倍的相关性与血栓性疾病,肿瘤发生本身和TF信号(即。coagulation-dependant炎症)。癌症与血凝过快和血栓形成的风险自1865年以来一直被阿尔芒嫁妆。美国血液学会呼吁特别会议上“癌症和血栓”解决其复杂的临床接口凝血与恶性肿瘤的关系及预防方法。癌症当然都可以被认为是一个凝血风险因素导致,例如,静脉血栓栓塞和肺栓塞的并发症和死亡率。即癌症容易诱发血栓形成(175年]。增强TF表达一般占血栓形成机制的模式伴随着抑制活性(176年)和有缺陷的APC抗凝系统。不仅肿瘤细胞包围的特遣部队,而且microparticle-associated特遣部队(177年链接癌症血栓形成。此外,类似hypercoagulable状态存在于癌症干细胞(178年]。
TF在肿瘤发生的重要作用是支持的观察肿瘤生长抑制TF表达街区,转移(179年),血管生成(180年),细胞入侵(181年),和许多其他癌症的特点。TF本身在细胞增殖方面扮演重要角色,肿瘤发展,发展除了陪同coagulation-dependent炎性环境包括MMP-9 [182年),生长因子(PDGF VEGF, EGF,等等),和粘附分子当然促进肿瘤发生“自分泌”。VEGF或EGF刺激持续文学TF表达(27,28]。PTEN损失和肿瘤缺氧容易诱发TF表达(183年),突出TF在癌症的发展过程中扮演主要的角色。
Tumor-expressed TF促进经济增长,增加细胞生存和/或血管生成。特遣部队和VEGF表达相互提高184年),VEGF是一个已知的癌症特征的主要血管生成因子。TF胞质域对于VEGF表达[已被证明是至关重要的185年];相反,VEGF导致TF启动子的激活和包括与转录因子基因upregulation NFAT参与(28]。这是特别感兴趣的注意,丝氨酸磷酸化(胞质域抑制的细胞毒性186年),从而导致增加肿瘤生存和转移率。此外,增加TF胞质域磷酸化和杆激活显著相关癌症复发(181年]。因此,合作与蛋白酶的磷酸化TF胞质域信号可以解释不同贡献的特遣部队转移和血管生成(81年,187年]。
TF-initiated外在途径的进行,导致FIIa proangiogenesis的生成和纤维蛋白生产。此外,TF / FVIIa激活BcL2 [188年caspase-3[],和FXa灭活189年),这两个抑制细胞凋亡。——TF / FVIIa /三元复杂可能由PAR-1/2容易诱发Erk1/2, Akt / PKB mTOR激活,提高下游信号目标磷酸化癌细胞进行antiapoptosis [190年和细胞迁移191年]。FIIa-PAR信号转移(192年)/血管生成(94年)和TF / FVIIa PARs信号在肿瘤的生长193年)也明显。FIIa都可以被认为是肿瘤生长因子(192年,194年),它是伴随着增强肿瘤细胞周期的差别由对这些p27Kip1 upregulation Skp2和mir - 222 (195年]。FIIa也能够移植组织蛋白酶D增强血管新生,成长,和转移(196年]。FIIa激活纤维蛋白溶解抑制剂(如TAFI [74年]和PAI-1 [76年]),进一步促进癌症恶化[197年]。
8.3。TF在肥胖
TF基因超表达在肥胖已经报道了十年以上198年,199年伴随着调节PAI-1,血管生成,细胞粘附,等等,所有这些都可能源于TF血凝过快。提出了炎症参与肥胖发展(200年),虽然不清楚血栓形成的确切角色本身在肥胖。的功能coagulation-inflammation-thrombosis电路(图3),引发炎症是肥胖的发病机制与表现包括糖尿病和心血管风险(如动脉粥样硬化、高血压)。
TF信号(图2)建立炎症,部分井占il - 6的水平升高(200年,201年,引发201年)、肿瘤坏死因子α(200年肥胖受试者中发现。其中,局部或全身炎症(TNFα)明显会导致肥胖202年]。基于高瘦素和脂联素水平低的肥胖,瘦素的能力(30.)或脂联素(47),分别增强或抑制TF合成意味着一种机械的特遣部队的作用在发展中炎症性肥胖。此外,PPAR的参与α受体激动剂(52)/活化剂(53在表达下调TF表达也可能突显出一个积极的TF函数的过程中炎症性肥胖。
8.4。TF在糖尿病
包括I型和II型糖尿病hypercoagulable状态(203年)水平升高血浆的凝血因子(FVII FVIII,外汇,貌似FXII),肺动脉栓塞,和乙伴随着减少三世,肝素辅因子II,或APC,血栓形成的条件。
在高血糖,过度的血浆葡萄糖nonenzymatically轭合物与血浆蛋白(如血红蛋白)形成的年龄。通过受体年龄表现出生物损害肾功能衰竭等各种组织和血管并发症。例如,高血糖诱导血管内皮细胞受损,这是由复杂的激活MAPK, PKC, NF -κB, ICAM-1,主要导致止血改变(204年]。
增加循环年龄提高TF表达(205年),使糖尿病hypercoagulable和血栓形成的条件203年,205年,206年]。血小板TF在糖尿病二明显增加(207年];增加FIIa和FXa代也发现在糖尿病血小板,提高血栓性性质。TF超表达本质上是促进糖尿病进展及其表现。由于糖尿病TF凝固性过高,升高的炎症介质引起心血管并发症包括动脉粥样硬化。据估计,80%的糖尿病患者死于心血管并发症血栓性疾病,其中75%来自[208年]。糖尿病并发症的威胁比高血糖本身;因此,缓解血凝过快可能会比血糖控制更重要。以人群为基础的临床试验(协议209年],推进[210年]以及VADT [211年])证明没有好处对血糖控制糖尿病二世患心血管疾病的风险显著低年龄(例如,糖化血红蛋白< 6%)为2 - 3.5年。此外,罗格列酮显著降低血糖出人意料地增加了心肌梗死的风险和死于心血管原因(212年]。糖尿病心血管事件,不能指望一个血糖控制本身显著并及时逆转下游赔偿由年龄。显然,nonglycemic因素(如血凝过快,高血压和高脂血症)扮演重要角色在这样的并发症。
除了血栓性性质,TF在糖尿病进展可能假设致病作用在炎症过程关系密切213年,214年]。很可能TF信号(图2通过coagulation-inflammation-thrombosis电路(图)3)在糖尿病可能负责胰岛素抵抗。促炎介质肿瘤坏死因子α众所周知,促进胰岛素抵抗的丝氨酸磷酸化胰岛素受体底物(IRS)是鼓励。由于防止胰岛素下游国税局酪氨酸磷酸化,TNFα从而阻断胰岛素信号转导(215年]。肿瘤坏死因子形成鲜明对比α负面影响胰岛素作用,脂联素积极提高胰岛素敏感性,并相应地hypoadiponectinemia导致胰岛素抵抗[215年]。值得注意的是,抗炎脂联素抑制TF表达(47),这可能是支持TF糖尿病病理的作用。从PPAR的角度α激活改善胰岛素敏感性,PPAR的观察α受体激动剂(52)/活化剂(53]表达下调TF表达也可能指向积极TF函数(s)在胰岛素抵抗糖尿病炎症发展。
总之,TF函数具有双重的意义在糖尿病。特遣部队不仅要求糖尿病hypercoagulable性质和血栓性结果(203年),但也覆盖其信号在proinflammation(图2胰岛素抵抗。胰岛素的能力(40]或抗糖尿病的代理(二甲双胍)59)减弱TF表达似乎加强了TF在糖尿病的关键致病作用。
8.5。TF在心血管并发症
心血管并发症是一组疾病与炎症或血栓形成或两者密切相关。在这些方面,也就不足为奇了TF在发病机制中起着重要作用[9]。TF过度,经常相关功能的TF启动子多态性(A603G),有利于心血管疾病的发展(216年]。它长期以来建立了特遣部队参与斑块破裂的第三阶段217年动脉粥样化形成期间)。TF表达调节动脉粥样硬化斑块的不稳定性心绞痛和心肌梗死患者218年]。
血凝过快特遣部队驾驶coagulation-inflammation-thrombosis电路(图3)容易扩展其多样化的后果心血管并发症和血管疾病(219年)包括心律失常(58],动脉高血压[220年),肥大(221年],ACS [222年,223年),andatrial颤动(224年),与促炎细胞因子升高(图TF血凝过快2)可以在一定程度上导致动脉粥样硬化称为慢性炎性疾病(217年]。在文化中,重组TF诱发细胞凋亡与caspase-3活动增加和核p53的位置,同时增加细胞增殖/肥厚性增长[221年]。由于加速心肌细胞营业额,特遣部队可能导致心脏肥大的感应和进展。血管紧张素ⅱ刺激合成特遣部队(220年),调节高血压的行动。组胺增强TF表达,在ACS(占其行动225年]。结合其对血管内皮损伤的影响/功能障碍和血管生成操作(224年),TF upregulation可能参与形成血栓的房颤的状态(224年]。
相比之下,特遣部队缺乏小鼠显示心脏纤维化(226年,227年)很大程度上基于TF功能在正常细胞外心脏内稳态,细胞外基质调节和血管维护(227年]。显然,心脏出血或出血TF不足当然鼓励其纤维化(226年],PA的参与也可以确保FIIa不足代(74年- - - - - -76年]。它在人类条件有待进一步确认。
8.6。TF在自身免疫性疾病:Antiphospholipid综合征(APS)
经典,APS通常指的是aPL的存在包括狼疮抗凝血剂,anticardiolipin抗体和抗β2-glycoprotein-1 (β2 gpi)抗体。这是建议地调和反β2 gpi-induced TF表达[228年]。另外,TF超表达结果APS-associated补体激活。aPL通过经典途径激活补体;激活补体(例如,C5a)大幅刺激TF合成。这种自身免疫性thrombophilic条件很大程度上是由于增强凝血(例如,TF过度)的差别伴随着衰减对这些血凝固(例如,抑制APC、活性和AnxA5)和抑制纤维蛋白溶解。增加微粒子和TF表达在APS凝血状况的各种表现,最常见的静脉和动脉血栓栓塞和复发性流产。
此外,特遣部队可以在APS表现发挥病理作用。毫不奇怪如果APS TF超表达也呈现出hyperinflammatory条件针对coagulation-inflammation-thrombosis电路(图的范例3)。除此之外aPL-induced补体的激活导致炎症(229年),TF信号可能占肿瘤坏死因子增加α(230年- - - - - -232年)生产主要proinflammation报道APS患者(233年),肿瘤坏死因子α似乎也负责它的表现:胎儿损伤(232年]。
8.7。TF在流产
流产包括胎儿死亡,子痫前期,宫内生长受限经常密切联系APS涉及补和血管生成的行为。在滋养层细胞分化,aPL通过经典途径激活补体。补体激活(C3 ca5)直接调节胎盘损伤并导致胎儿损失和生长限制,造成的不平衡血管生成因素(例如,VEGF和胎盘生长因子)以及相应的受体是胎盘的正常发展所需234年]。
另外,TF超表达是由aPL-induced补体的激活,以及TF信号满足这样的流产/胎盘损伤胎儿损伤。例如,最近的研究表明,嗜中性粒细胞激活TF / FVIIa /杆信号(235年)介导aPL-induced怀孕并发症。事实上,TF对中性粒细胞和单核细胞是胚胎滋养层损伤和损伤的关键中介aPL-dependent怀孕或独立的损失(236年]。快速增加的蜕膜和系统性TNF -α水平还负责胎儿死亡/损失(232年),这可能与TF信号(图2)发挥致病作用。此外,FIIa-induced血小板激活/聚合激活补充,可能赋予胎儿损伤(直接234年]。
Anti-TF马伯防止怀孕aPL-induced损失(234年),而他汀类药物(237年,238年)可能是一个好的治疗复发性流产的女性和宫内生长受限。这些临床研究符合TF APS-induced胎儿损伤的致病作用。
8.8。TF在伤口愈合
伤口,包括糖尿病足、愈合过程通常由三个阶段(炎症、增殖和重建阶段)的过程中不断互相重叠。止血发起angiogenesis-dependent伤口愈合。TF过度后经常发生伤害、创伤或手术部分占血凝过快鼓励受伤愈合(239年- - - - - -241年]。鉴于炎症参与初始阶段,这样的自分泌或旁分泌“TF信号本质上确保纤维蛋白基质形成、血管生成、生产生长因子(VEGF、PDGF bFGF, TGFα/β等),粘附分子,等等,(数字2和3),所有这些大大有助于伤口愈合过程。
8.9。特遣部队的发展
有限的证据表明TF细胞外域对胚胎发生(至关重要242年- - - - - -244年),这被认为是由TF-dependent FIIa生成和PAR-1激活。因此,在胚胎发生TF作为重要的地貌成因的因素。显然,TF信号与FVIIa FXa, FIIa代PAR激活/转导触发一系列的生物事件由于proinflammation(图2,右面板),其中生长因子(EGF、VEGF、PDGF bFGF,等等)可能发展中扮演主要的角色245年]。一致,TF基因的失活导致胚胎杀伤力在小鼠模型(243年]。据说TF表达与活性因子,协调ATIII、FVII水平可能是胚胎发育的关键(246年]。
8.10。TF在其他疾病
TF表达常常是调节抗体血小板因子4 (PF4)在长时间曝光/治疗肝素(247年]。肝素诱发的血小板减少症,PF4也损害APC活动,明显的hypercoagulable和凝血状态。TF超表达在成人哮喘发作显著相关的功能TF启动子多态性(A603G) [216年]。
关于先天免疫和急性炎症,补体激活的TF的相关性。补体的激活,尤其是C5a上调TF表达,从而扩展到广泛的免疫的影响(248年]。TF超表达展览“旁分泌信号实现先天免疫不管TF表达的中性粒细胞剩余的争议。同样,TF超表达是观察到细菌(肺炎249年),幽门螺杆菌(250年]),病毒(HIV) (251年),或寄生虫(疟疾)252年)感染。
为了应对手术,增强TF合成报道主要髋关节置换等手术,心肺旁路(CPB) [253年[]或移植254年- - - - - -256年]。组织损伤后,暴露在蛋白二硫化物异构酶和PS容易激活特遣部队(10- - - - - -12),它的信号。特遣部队凝固性过高,这是合理的部分占手术后的炎症反应。
关于生活方式、吸烟上调TF表达除了明显的自由基吸入抒发不同的健康问题包括心血管和癌症的风险。高脂肪饮食(257年),口服避孕药(15,258年)和雌激素替代21,259年]也促进TF表达,可能是驱动电路(图3)不同临床表现与炎症或/和血栓形成。
此外,TF超表达与其他病理条件下,如肝硬化(260年),滑膜炎症(261年),镰状细胞性贫血262年),或者在胆汁淤积(肝坏死263年]。这些病理条件可能源于coagulation-inflammation-thrombosis电路(图3);然而行动的确切机制仍有待定义。
9。Noncoagulation-Mediated特遣部队的角色
TF胞质域的信号功能已经证明尽管其生化机制尚不清楚。例如,胞内域与integin特遣部队之间的串音α3β1促进细胞迁移(264年),而胞质域可能在三个丝氨酸残基磷酸化导致hyperchemotaxis [265年]。胞质域有助于肾白蛋白保留,其肾表达防止蛋白尿。一致,胞质域的缺失与蛋白尿的增加,增加了自发的肾小球TNFα足细胞的生产,忘却/变形,足细胞数量减少,导致蛋白尿和蛋白尿266年]。癌症恶化/复发,显著增加胞质域磷酸化与转移和血管生成267年]。提出,胞质域本身对VEFG表达式[至关重要185年),一个重要的血管生成在肿瘤发生。
10。针对TF Signaling-Evolving对抗血栓性或炎症活动
鉴于coagulation-inflammation-thrombosis电路(图的范例3),相应的任何中断电路将产生广泛对抗反对hypercoagulation,炎症、血栓形成,及其并发症。表1列出了一些典型的例子,针对TF hypercoagulation战斗不同病理细胞培养的条件,体外、动物实验或临床试验。战略针对TF信号包括特遣部队镇压,抗凝,FVIIa抑制,FXa抑制,FIIa抑制,对抗,和许多其他人。
10.1。特遣部队镇压
抑制TF合成容易导致许多对于减轻病理临床应用条件包括炎症、血栓形成,和心血管障碍。例如,缺乏维生素D3通常存在于APS;一致,维生素D3抑制转录因子(例如,AP-1和NFκB)减少TF过度宽松APS-induced血栓形成(268年]。1,25 (OH)2D3类似物也用于免疫调节和抗肿瘤药治疗白血病(50]。小说NO-releasing他汀类衍生品施加抗血小板/抗血栓形成的活动(269年]。Indobufen通过thromboxane-mediated机制,展品的对抗对壁血栓(57]。胺碘酮抑制TF翻译减弱动脉血栓形成包括冠状动脉血栓形成尽可能多的室性心律失常(58]。烟酰胺抑制凝血和炎症,导致抗炎与降低il - 6和CD11a败血症或迪拜国际资本(41]。血管紧张素转换酶抑制剂抵消ATII-induced TF过度降低复发风险的心肌梗塞患者的左心室功能障碍(46]。丙酮酸乙酯抑制TF mRNA表达显示抗炎和抗凝效应(44]。DMSO抑制血栓形成和血管平滑肌细胞的激活可以改善急性冠脉综合征(45]。肝X受体受体激动剂减弱壁血栓(54]。一个发夹核糖酶抑制TF基因表达和TF mRNA显示抗血栓形成的作用63年]。羟基脲具有抗血栓形成的活动(43),而pentoxifylline变弱DIC [55]。脂联素可以防止内皮功能障碍和急性冠脉综合征的血管硬化47]。PPARα受体激动剂(52)/活化剂(53减少动脉粥样硬化斑块的thrombogenicity。TF抑制脂联素(47]或PPARα激活(52,53)也可以对diabesity构成对立。二甲双胍治疗糖尿病药代理,抑制肿瘤坏死因子的生产α(59胰岛素抵抗[],一个已知的因素213年- - - - - -215年]。反义寡核苷酸阻塞TF表达防止白细胞粘附后肾缺血再灌注损伤(66年,270年]。COX抑制剂容易显示抗炎(152年,153年)以及antithrombosis。红酒酚醛树脂和槲皮素改善心血管健康和预防冠心病56]。Guggulsterone抑制TF表达与抗炎和对抗动脉血栓形成(120年]。β-还原酶抑制剂(如普伐他汀)防止APS-mediated流产、胎盘和胎儿损伤(33,34,237年,238年),除了一般的他汀类药物的抗炎作用在降低CRP、il - 1βil - 6,等等。然而,所知甚少,仍未有定论的抗血栓形成的/抗炎相关性针对TF合成各种压抑的胞内信号激酶(如MAPK、PKC)或转录因子(例如,NFκB);本身已经显示差别信号对这些抗炎(4]。
有趣的是,紫杉醇展品抗癌活动(38]。cox - 2抑制剂的预防结直肠癌(271年),而all-trans视黄酸抑制癌症procoagulation可能有利于白血病(49]。shTF RNA抑制乳腺癌生长和血管生成在活的有机体内在小鼠(独立于VEGF的监管62年],TF RNAi对抗转移(272年]。
10.2。FVIIa抑制
FVIIa抑制容易显示对抗对抗炎症。重组线虫抗凝蛋白c2 (NAPc2),一种新型抑制剂TF / FVIIa复杂,减少coagulation-dependent il - 6和引发作品87年]。活跃site-inhibited FVIIa压低LPS-inducible血浆TNF水平α(273年),il - 6 (273年- - - - - -275年),和引发274年,275年]。FVIIai抑制sTF-induced炎症的在活的有机体内模型(80年]。小分子bcx - 3607 (TF / FVIIa抑制剂)也能减少il - 6水平的内毒素小鼠模型(276年]。
蛇毒蛋白复合物Hemextin AB复杂,直接抑制FVIIa催化活性抗凝(277年]。活跃site-blocked FVIIa [278年)和bms - 593214 (279年)提供心脏保护和颈动脉和静脉血栓形成。丸一分流FFR-rFVIIa减少血栓和纤维蛋白沉积的老鼠模型(280年]。FFR-rFVIIa抑制体外纤维蛋白沉积在患者进行经皮冠状动脉介入281年]。在全血(DEGR-rFVIIa防止血栓形成282年]。同样,一个活跃的site-blocked FVIIai减弱纤维蛋白/血小板沉积[283年]。通过改变TF / FVIIa绑定和抑制其活动,底座突变降低动脉血栓形成在豚鼠284年]。循环dodecapeptide (PN7051)来自第二EGF-like域FVII干扰TF / FVII /外汇复杂减弱纤维蛋白沉积,platelet-fibrin粘附和platelet-thrombus形成(285年]。在灵长类动物(pha - 798减少血栓形成286年]。还有待确定有关antithombotic rNAPc2的应用。
值得注意的是,它也被记录下来,FVIIa抑制展品抗癌作用。rNAPc2 [287年,288年]或活跃site-blocked FVIIa [289年)抑制肿瘤转移、血管生成和/或肿瘤的生长。
10.3。——抑制
越来越多的口头FXa抑制剂开发和可用;动物或临床研究显示,治疗抗炎应用程序:LMWH,伊诺肝素或DX9065a压制P-selectin,肿瘤坏死因子-α,il - 6 (290年),或MCP-1 [291年)表达式。zk - 807834变弱FXa-induced il - 6生产(89年]。LMWH (AV 526292年——])和直接抑制剂(biarylmethoxy isonipecotanilides [293年])对抗反对/ VT和凝固。lmwh包括Fondaparinux [294年),伊诺肝素(295年],Bemiparin [296年],Tinzaparin [297年],Fraxiparine [298年],Reviparin [299年],Dalteparin [300年)表现出动脉或静脉血栓形成的临床益处,静脉血栓栓塞(VTE)和深静脉血栓形成;所有lmwh能显著抑制全血血小板聚集。SamOrg 123781最近被评估为其抗血栓形成的应用程序与降低血小板粘附和血栓形成在猪301年]。重组antistasin(老鼠)或蜱虫抗凝血肽(rTAP)减少再狭窄球囊成形术兔子(302年],rTAP减少TF / FVIIa-dependent血栓形成在体外(303年]。dx - 9065 a抑制血小板聚集(304年)和白细胞粘附EC (305年),同时提供有效的预防肿瘤导致迪拜国际资本(306年]。新开发的tak - 442 a显示血栓和抗凝活动对静脉血栓形成(307年]。口服amidinoaryl丙酸减少血小板沉积和纤维蛋白积累在狒狒venous-type血栓(308年]。zk - 807834抑制动脉血栓形成(309年)以及静脉血栓形成在血管损伤的兔子310年和电解伤害狗311年]。303年和549年科幻抑制动shunt-induced血栓形成在兔子312年]。小鼠口服ym - 75466抑制血栓形成(313年]。FXV673抑制血栓形成在狗314年]。口服吡唑DPC423变弱电诱发颈动脉血栓形成在兔子315年]。Isoxazolines和异恶唑预防动静脉旁路血栓形成(316年),而RPR120844降低静脉血栓形成在兔子317年]。Rivaroxaban预防和治疗静脉血栓栓塞和用于中风预防房颤(318年]。GW813893是抗血栓形成的疗效[319年]。Apixaban抑制血小板聚集(320年]。du - 176 b是一个新的抗凝预防和治疗血栓栓塞疾病(321年]。口服湾59 - 7939是预防静脉血栓栓塞(322年]。——更多的直接抑制剂在临床研究的抗炎和抗血栓形成的应用程序。
抗癌活动——通过直接抑制也报道。WX-FX4有效抑制转移肿瘤生长/血管再生和延长生存323年]。LMWH Tinzaparin显示antimetastatic效应(324年]。Ixolaris是主要能够阻止肿瘤生长和血管生成325年]。dx - 9065抑制细胞增殖(326年],MCM09显示抗癌行动大大降低肺转移(327年]。
10.4。FIIa抑制
肝素显示各种抗炎势(审查,请参阅[328年])。Heparin-bonded电路防止与il - 6的增加,引发心脏病人(329年),而肝素丸降低中性粒细胞激活而不影响血小板聚集(330年]。肝素也被认为是治疗妊娠丢失(331年]。
直接FIIa抑制剂(水蛭素)结合FIIa活性部位和防止PAR-1乳沟332年),从而减少FIIa信号ICAM / VCAM表达式(96年和VEGF的启发333年,334年),il - 6 (139年,引发93年),或MCP-1 [93年]。水蛭素抑制stf1 - 219诱导炎症(80年]。水蛭素模拟(lepirudin)减轻LPS-induced血小板激活(335年]。Lepirudin、desirudin bivalirudin [336年)表现出敌意深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞和动脉血栓形成的临床研究。
FIIa活性位点抑制剂(melagatran)减少P-selectin表达式(332年],ximelagatran [337年显示了各种抗血栓形成的操作,argatroban变弱深静脉血栓形成和静脉血栓栓塞(338年]。Org 42675是一个直接与anti-FXa anti-FIIa代理活动,看似在动物模型优于argatroban和fondaparinux血栓形成(339年]。
一个新的直接FIIa抑制剂(FM-19)显示血小板抑制体外在活的有机体内与申请战斗ACS (340年];这种口服抗凝剂也可以抑制前列腺肿瘤的生长在活的有机体内(341年]。其他几个直接FIIa抑制剂(如argatroban [342年],foypan [343年],dabigatran etexilate [344年])显示有前途的抗癌潜力的预防和减缓肿瘤细胞迁移,转移和癌症进展。肝素和dalteparin下调PAR-1劈理(332年),阻断PAR-1-mediated VEGF发布针对FIIa [93年]。肝素也会降低肺转移(327年]。
10.5。由天然抗凝血剂:TFPI、APC或ATIII
的多功能抗凝活性三价Kunitz-type域,会使TF-dependent凝血——通过抑制和TF / FVIIa复杂。第一个域是负责抑制FVIIa TF / FVIIa复杂的通过一个反馈抑制不活跃的第四纪复杂TF / FVIIa TFPI / FXa——在加速TFPI FVIIa绑定。第二个域——直接结合并抑制。APC FVa直接灭活和FVIIIa。FVa——是一个重要的代数余子式的(prothrombinase)凝血酶原激活,而FVIIIa函数作为FIXa高亲和性受体/辅因子(内在Xase)外汇激活。在三世几乎抑制凝血因子以缓慢的速度;主要目标FIIa FXa FIXa。此外,在三世复杂FVIIa FVIIa灭活活动;抑制增强在TF或肝素的存在。
10.5.1。抗炎行动
TFPI发挥了重要作用,防止引起的感染性休克大肠杆菌在动物模型345年),抑制肿瘤坏死因子-α表达和il - 6和8生产。“活性抑制coagulation-dependent引发生产(346年)或VCAM-1表达式(347年]。在细胞培养,活性降低了自分泌释放PDGF-BB MCP-1和MMP-2 FVIIa,和FXa [348年]。它包括直接抑制肿瘤坏死因子- coagulation-independent行动α、il - 6和引发生产(349年),减少死亡率大肠杆菌感染性休克的狒狒。TFPI也直接干扰有限合伙人接待(345年]。活性的抗生素可以治疗肺炎(350年]。基因治疗与rTFPI可能减弱肺纤维化351年]。TFPI也可以用来缓解类风湿性关节炎(RA)滑膜炎症(261年]。
它早就建立了,APC保护脓毒症、DIC、内毒素(352年,353年];APC是公认的一个有效的抗炎药在临床应用。APC灭活的生产il - 1 6 8或TNF -α(354年]。DIC在APC持续减少感染性死亡率和块大肠杆菌。动物或人类感染模型(355年,356年]。
ATIII块FXa-induced il - 6,引发、MCP-1 ICAM / VCAM, E-selectin表达式(90年除了逮捕FIIa-induced (PAR-1-dependent) VEGF释放(93年)和MCP-1表达(89年]。ATIII抑制LPS-induced il - 6生产(138年]。除了灭活NFκB (357年),在INF三世直接抗炎作用包括抑制-γ和图书馆集成系统(例如,1、2、4、6和8)生产,这是由增强PGI生产和减少诱导号(358年]。然而,关于改善生存率差异存在在狒狒359年),但没有人类严重脓毒症治疗的高剂量ATIII [360年]。进一步研究权证验证其抗炎作用。
10.5.2。抗血栓形成的行动
在人类rTFPI展品抗血栓形成的影响体外血栓性模式361年)没有保护处理,而截断TFPI 1 - 161减少血栓形成(362年]。
APC抗血栓形成的可能是隐含APC阻力增加363年)和缺陷(364年)或低血浆水平(365年APC的观察血栓形成。APC profibrinolytic PAI-1失活的影响(366年]和TAFI [367年)协同减少凝血级联的直接血栓性输入。然而,APC抗血栓形成的潜在的动物研究仍在实验阶段。例如,重组人类APC (LY203638)抑制动脉血栓形成在犬类模型(368年]。人类APC产品(ctc - 111)减少小鼠静脉血栓形成(369年]。FLIN-Q3减少动shunt-induced血栓形成在豚鼠370年]。hAPC变弱鼠肠系膜闭塞(371年在狒狒,rhAPC抑制动脉血栓形成(372年]。在老鼠注入牛APC抑制血栓形成373年和兔子microarterial血栓形成374年]。一只兔子APC-loaded支架减少血栓和体外血小板沉积在活的有机体内(375年]。
对在三世的抗血栓形成的应用;丸注入与ATIII变弱FIIa-induced白细胞滚动/粘附/招聘在缺血/再灌注376年]。
10.5.3。抗癌特性
活性的影响,一个“肿瘤suppressor-like分子,”包括增强细胞凋亡(377年)和阻止肿瘤生长和血管生成288年]。TFPI-2表达在肿瘤组织可以抑制入侵,肿瘤的生长和转移378年]。ATIII演示antimetastatic [379年和抗血管新生的潜力380年]。目前尚不清楚是否APC可能表现出一致的抗癌的好处381年)不管有限的证据显示抑制肿瘤转移(382年]。
10.6。PAR对抗
PARs传输为proinflammation细胞激活凝血信号(图2)是明显的治疗中断电路(图的目标3)。越来越多的PAR拮抗剂容易显示有关炎症和血栓形成的临床应用。例如,RWJ 58259383年)有选择地块PAR-1,导致的衰减CD61表达式,血小板聚集,血栓形成,再狭窄。从FIIa-induced rwj - 56110保护人类血小板激活和platelet-mediated血栓形成(384年]。同样,PAR-1拮抗剂(原理图79797和203099)抑制P-selectin表达和血小板聚集(385年和VEGF释放386年]。原理图79797也限制在老鼠的心脏心肌缺血/再灌注损伤(387年)和补偿plasmin-induced引发表达式和PGE2释放[388年]。530348年口服himbacine-based原理图显示强力的抗血小板活性(389年]。Refludan抑制巨噬细胞粘附[390年]。百时美施贵宝197525391年)和200261年(392年废除血小板聚集。Nonpeptide FR 171113优先减少FIIa-induced血栓形成在豚鼠模型(393年]。TH146和MAP4-TH146容易抑制老鼠FIIa-induced人类血小板聚集和血栓形成(394年]。
通过阻断杆激活肽拮抗剂(FSLLRY-NH2和LSIGRL-NH2)抑制粘质沙雷氏菌serralysin-induced IL-6/8表达式(109年]。PAR2马伯(SAM-11)和PAR2拮抗剂(enmd - 1068) [110年)显著减弱il - 1β生产和关节炎症。Anti-PAR-2 Abs和类胰蛋白酶抑制剂(GW-45和gw - 61)导致显著降低il - 6和引发释放人类外周血嗜酸性粒细胞(108年]。SR 48968年和140333年减少收缩(107年]。砰- 175年符合标准缺乏缓解炎性肠道疾病/症状[395年]。
标准杆4杆拮抗剂(P4pal-10)用于治疗血小板减少症和迪拜国际资本(396年)保护的系统性炎症伴有稳定肝、肾、肺功能。一个nonpeptide 4杆拮抗剂(YD-3)选择性地抑制了GYPGKF-induced血小板聚集(397年]。tc-Y-NH(2)和P4pal10398年提供防止损伤心肌再灌注损伤。P4pal-10也保护platelet-mediated血栓形成(399年]。
同样,也可以达到这种差别一般PAR对这些抗炎和抗血栓形成的效果。例如,il - 4抑制PAR-1 2和3 mRNA表达(400年]。组织蛋白酶G和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶促进PAR-1[的内化401年)/ 2 (402年)降低/解除接待功能。杆的泛素化β-arrestin变弱杆信号引起的胰蛋白酶、类胰蛋白酶和凝固介质(FVIIa和FXa) [403年]。通过增加GTPase活性的G问吗?,没有捐赠者和cGMP [404年]终止PAR-1信号和展览血管平滑肌放松。
关于抗癌潜力,最近研究进展显示,帕尔斯癌症转移中扮演的角色(405年和血管生成406年]。一致,减少核PAR-1表达或PAR-1对抗SCH79797显著抑制黑色素瘤细胞运动性/入侵[406年]。SCH79797抑制低氧诱导因子和扭曲表达衰减癌症转移(407年),而VEGF释放可能的抗血管阻塞(407年]。
10.7。杂项
Downregulation TF功能显示抗血栓形成的作用。输液了抗体兔子特遣部队(AP-1)抑制血管内血栓形成408年)和血栓传播而不影响出血时间在兔子409年]。Anti-TF马伯的防腐(83年),防止怀孕APS-mediated损失(234年]。TF抑制性抗体(CNTO 859)容易降低EGFR-mediated肿瘤启动(178年)和癌症启动/血管生成(410年]。TF抑制性抗体也可以降低同种异体移植物排斥反应(411年]。口服华法林大大降低il - 6在15天(412年,413年];这个一般抗凝也显示对立与肿瘤的生长、转移(414年]。n - 3 FA (25,415年),称为炎症解析,抵消AA刺激影响TF表达(25)来减轻炎症并提供心脏保护。
11。讲话
血液凝固,原始生物现象在动物的王国里,历来被认为是一个宿主防御来阻止一个流血而死。TF-initiated外在通路,称为诱导本构内在途径相比,在凝血过程中发挥着不可或缺的作用,FIIa生成和血栓形成(审查,请参阅[3,10,67年])。越来越多的证据表明TF多样化的生物效应在局部或全身性炎症4]。不仅外在途径还内在途径导致炎症(416年]。有趣的是,TF血凝过快加油coagulation-inflammation-thrombosis电路以自分泌或旁分泌”的方式(图3),从而展现许多病理条件。
激活细胞,这种细胞外TF信号及其显著影响包括促炎细胞因子的生产(图2)。阐明,inflammasomal激活(417年)针对先天病原体(418年),病毒(419年)、真菌(420年流感(),421年)、微生物(422年),和化学品(如胆固醇(423年),尿酸(424年),或氢氧化铝417年)晶体,石棉(425年),硅(425年)对细胞因子分泌至关重要(审查,请参阅[426年])。然而,它仍然是难以捉摸的,如果inflammasomal激活参与这样的TF信号引发的炎症过程。迄今为止,没有迹象表明是否混凝剂介质(如FVIIa, FXa FIIa)可以激活procaspase-1,促进促炎细胞因子的分泌。可以激活直接打开inflammasomal激活,一个有趣的问题似乎进一步解决类似的问题如果inflammasomal coagulation-dependent炎症的关键是激活?
在不同临床条件与TF超表达及其信号所提到的,TF血凝过快和神经紊乱之间的密切关系是然而很少报道。虽然高TF表达大脑中可以部分解释血栓性中风后果,当然认股权证调查探索如果TF及其信号参与其他或中枢神经系统的神经功能障碍。这将是特别感兴趣的决定有关不仅凝结先天的生物事件(248年]而且适应性免疫B / T细胞和特色装备的自分泌或旁分泌信号特遣部队,如果任何。
针对coagulation-inflammation-thrombosis电路引起的范式不同病理事件(图3),针对TF hypercoagulation治疗的相关性。显然,抗凝血剂的发展广泛的医药利益;抗凝治疗可能会变成战略方法干预和治疗不是thromboprophylaxis限制。强烈希望抗凝血剂可用逮捕凝血级联的不同阶段(427年除了止血)展览的好处。方法直接FVIIa、FXa或FIIa抑制容易证明广泛临床应用(表1)。在这些方面,特遣部队(包括加密)差别转译后的对这些能为介入治疗相关性值得关注外在的差别等潜在的上游对这些通路(图2,左面板)和下游的广泛抑制促炎的促凝剂介质(如FVIIa, FXa和FIIa)以及纤维蛋白的生产。
抗凝展示抗癌特性的观察显然证明新兴治疗时代的新领域。直接PAR封锁可以治疗的一部分,针对coagulation-dependent炎症和电路(图3)。还需要进一步的研究来研究如果票面对抗普遍表现出一系列的临床好处来缓解疾病,包括癌症、肥胖、糖尿病、APS,其他人除了相关的炎症和血栓性心血管并发症。
像任何其他治疗,抗凝熊一定的局限性和警告的应用程序。使用抗凝血剂,出血或出血事件成为重大关切与安全性和有效性问题在长期使用或剂量。“记住提醒,常规监测止血属性强烈推荐。进一步的调查保证解决合理设计抗凝方法实现/维护/重为多样化的临床应用治疗的好处。
缩写
| AA: | 花生四烯酸 |
| ACS: | 急性冠脉综合征 |
| 房颤: | 心房纤颤 |
| AP-1: | 激活蛋白1 |
| APC: | 活化蛋白C |
| aPL: | Antiphospholipid抗体 |
| APS: | Antiphospholipid综合症 |
| : | 动脉血栓形成 |
| 第三: | 抗凝血酶III |
| bFGF: | 碱性纤维母细胞生长因子 |
| 冠心病: | 冠心病 |
| 考克斯: | Cyclo-oxgyenase |
| 重点: | 心肺旁路 |
| c反应蛋白: | c反应蛋白 |
| 迪拜国际资本: | 播散性血管内凝血 |
| 深静脉血栓形成: | 深静脉血栓形成 |
| 表皮生长因子: | 表皮生长因子 |
| Egr-1: | 早期增长reponse-1 |
| 光纤光栅: | 纤维蛋白原 |
| FIIa: | 凝血酶 |
| FVIIa: | 激活因子七世 |
| FVIIai: | 活性部位抑制FVIIa |
| FXa: | 激活因子X |
| HMGCR: | HMGCoA还原酶 |
| ICAM: | 细胞粘附分子 |
| IL: | 白介素 |
| 低密度脂蛋白: | 低密度脂蛋白 |
| LMWH: | 低分子量肝素 |
| Lp (a): | 脂蛋白(a) |
| 有限合伙人: | 脂多糖;细菌内毒素 |
| MAPK: | 促有丝分裂的激活蛋白激酶 |
| MCP: | 单核细胞趋化蛋白 |
| 小姐: | 心肌梗死 |
| MMP的: | 基质金属蛋白酶 |
| NF -κB: | 核factor-kappa B |
| 没有(S): | (一氧化氮合酶) |
| OxLDL: | 氧化低密度脂蛋白 |
| PA: | 纤溶酶原激活物 |
| 改善: | 血小板激活因子 |
| PAI-1: | 纤溶酶原激活物inhibitor-1 |
| 票面价值: | 蛋白酶激活受体 |
| PC: | 蛋白质C |
| 主成分分析: | 促凝血的活动 |
| PDGF: | 血小板衍生生长因子 |
| 体育: | 肺栓塞 |
| 答: | 糖蛋白 |
| PGE2 / J2: | Prostagandin E2 / J2 |
| PKC: | 蛋白激酶C |
| PPAR: | 过氧化物酶病扩散激活受体 |
| PS: | 磷脂酰丝氨酸 |
| 类风湿性关节炎: | 类风湿性关节炎 |
| 利用: | 蜱虫抗凝血肽 |
| 答: | Thrombin-antithrombin复杂 |
| TF: | 组织因子 |
| 活性: | TF通路抑制剂 |
| TGF: | 转化生长因子 |
| TLR: | toll样受体 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 组织坏死因子α |
| VCAM: | 血管粘附分子 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子 |
| VT: | 静脉血栓形成 |
| 静脉血栓栓塞: | 静脉血栓栓塞。 |