高中性粒细胞与淋巴细胞比率预测静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者出血性转化

摘要

背景急性缺血性卒中（AIS）经静脉溶栓（IVT）治疗后，中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）与出血性转化（HT）之间的关系尚不清楚。本研究评估了该人群中高NLR是否与HT相关。方法．前瞻性收集持续接受IVT治疗的AIS患者的数据并进行回顾性分析。临床变量包括年龄、性别、血管危险因素、国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、发病至治疗时间、初始血液学和神经影像学发现。静脉注射后3天内影像学检查证实。症状性HT (sHT)定义为根据既往公布的标准，NIHSS评分较入院时增加4分。NLR值以IVT前血液检查为依据，NLR≥75百分位为高。结果．该研究包括285例患者(201例(70.5%)男性，平均年龄62.3岁(29-89岁)。72例(25.3%)表现为HT，其中3例(1.1%)表现为sHT。NLR中位数为2.700(1.820-4.255，四分位差)。71例(24.9%)患者入院时NLR较高(≥4.255)。单因素分析显示HT患者NIHSS评分较高( ），收缩压(SBP)、血小板计数、淋巴细胞计数和NLR ( ），高NLR的患病率也高于无HT的患者(37.5% vs. 20.7%和 )．HT患者更容易出现高血压和房颤。由于淋巴细胞计数和高NLR高度相关，我们使用了两个logistic回归模型。在模型1 (NLR高)中，NIHSS评分(优势比(OR) = 1.110, 95%置信区间(CI) = 1.015-1.044 ），AF (OR = 3.986, 95% CI = 2.095-7.585, and ），NLR高(OR = 2.078, 95% CI = 1.078-4.003， ,敏感性（0.375）和特异性（0.793）是HT的显著预测因子。在模型2中（淋巴细胞计数），入院时NIHSS评分（或 = 1.111，95%置信区间 = 1.050–1.175，以及），AF (OR = 3.853, 95% CI = 2.048-7.248, and ），和淋巴细胞计数（或 = 0.522，95%置信区间 = 0.333–0.819，以及）与HT显著相关。结论．高NLR可能是预测AIS患者IVT后HT的一个有用指标。

1.导言

重组组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA）静脉溶栓（IVT）是治疗急性缺血性卒中（AIS）的有效方法[1,2]出血性转化（HT）在AIS中很常见，发病率在8.5%到40%之间[3.- - - - - -5]，而症状性HT (sHT)是AIS后预后不良的危险因素[6］.据报道，静脉注射显著增加HT的发生率[7].心房颤动（AF）[8,9，美国国立卫生研究院中风量表(NIHSS)评分[10]，血糖水平[11], leukoaraiosis [12]， IVT前双抗血小板药物治疗[13]，以及收缩压变异性[14是静脉注射后HT的预测因子。

近年来，研究人员试图识别方便的血清生物标志物，以帮助预测AIS结果。一些研究报道，高中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)是AIS患者HT的预测指标[15,16］.然而，对于接受IVT治疗的AIS患者，NLR和HT之间的关系的数据还很有限。本研究旨在评估AIS患者IVT后高NLR是否与HT相关。

2.方法

2.1.病人

持续招募2016年1月1日至2019年5月31日在东莞市人民医院住院接受IVT治疗的AIS患者。纳入标准如下:(1)年龄>18岁;(2)磁共振成像(MRI)证实AIS;(3) 4.5小时内出现脑卒中症状并接受r-tPA治疗。排除标准如下:(1)首次CT检查发现出血性病变;(2)MRI检查暂时或永久性禁忌症;(3)弥散加权成像(DWI)未发现急性病变;本研究获得医院伦理委员会批准(批准号:KYKT2018-002)。根据《赫尔辛基宣言》，每个议题都获得了同意。

２.２.数据收集

收集NIHSS评分、开始治疗时间（OTT）和入院时血压，以及人口统计学数据，包括年龄、性别、高血压史、糖尿病、吸烟史、房颤、抗血小板治疗、口服抗凝剂治疗和既往卒中。同时收集IVT前白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板的初始计数，并据此计算NLR。

２.３.核磁共振分析

由于MRI对AIS的HT检测比CT更敏感[17]，我们使用MRI对HT进行确认和分类。在IVT后3天内，使用3.0T系统（德国Erlangen西门子医疗解决方案公司Skyra）对每位参与者进行脑部MRI扫描。MRI序列包括T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、DWI和敏感性加权成像（SWI）。

每个序列的参数如下:轴向SE T1:重复时间(TR) = 1500 ms，回波时间(TE) = 11 ms，视场(FOV) = 220 mm，层厚/间隙= 4 mm/1.2 mm，采集时间= 1 min 26 s;Turbo自旋回波(TSE) T2: TR = 4720 ms, TE = 96 ms, FOV = 220 mm，切片厚度/间隙= 4 mm/1.2 mm，采集时间= 1 min 50 s;DWI: TR = 4640 ms, TE = 67 ms, FOV = 230 mm，层厚/间隙= 4 mm/1.2 mm，自旋回波平面成像因子(EPI) = 91，采集时间= 1 min 44 s;SWI: TR = 27 ms, TE = 20 ms, FOV = 220 mm，切片厚度/间隙= 3 mm/0.6 mm，采集时间= 2 min 28 s。

HT定义为梗死区域内或远离梗死区域的继发性出血，在SWI上表现为低血压病变[18,19]及酒后驾车人士[20.］.CT联合SWI显示钙化灶。由于慢性梗死灶及相应的陈旧性出血均可通过t1 -加权成像(T1WI)和t2 -加权成像(T2WI)检测到，我们利用这些序列来区分急性HT和陈旧性出血。（１）sHT定义为NIHSS评分增加与入场时的分数比较[21］.（２）当HT在MRI上呈阳性时，根据ECASS II标准将图像分为出血性梗死（HI）和实质性出血（PH），如下所示：HI1，沿梗死边缘的小瘀点；HI2，梗死区内的汇合性瘀点，但无空间效应；PH1，梗死区内的血凝块≤30%的梗死面积有轻微的占位效应；PH2，大于30%的梗死面积有明显的占位效应。（3）小血管疾病(SVD)负荷在脑MRI上通过存在腔隙、白质高强度、脑微出血和血管周围间隙进行评估。每个SVD特征的存在被总结为一个“SVD评分”(范围0-4)[22］.

两名神经学家(D.H.Q.和J.F.Q.)在神经影像学方面有经验，并在神经放射学家(m.q.l)的培训下独立评估HT存在的影像学发现，不考虑患者的临床信息。在单独观察图像后，两名观察者对所有图像进行审查，以达成最终观察者之间的共识。

2.4.统计分析

使用SPSS for Windows (v.20.0, IBM公司，Armonk, NY, USA)进行统计分析。正态分布的连续变量用均值±SD表示，非正态分布的变量用中位数和四分位间范围(IQR)表示。所有受试者根据HT的存在分为两组。使用以下方法比较变量t测试,Mann-WhitneyU测试中,皮尔森χ²测试，或Fisher精确测试（视情况而定）。带有在单变量分析中，纳入进一步的二元多变量逻辑回归分析(两面)。

3.结果

在研究期间，306名连续患者在卒中发作4.5小时内接受了静脉注射r-tPA。在本研究中，21例患者因以下原因被排除:n= 2)， MRI永久或暂时禁忌症(n = 3） DWI未见急性病变(n= 16)。最终纳入285例患者。

285例患者平均年龄为62.3±12.0岁，其中201例(70.5%)为男性。中风发作与MRI扫描之间的中位间隔为42小时(范围13-65小时)。在排除PH(7例患者，2.4%)的情况下，IVT后24小时开抗血小板药物(阿司匹林100 mg/天或氯吡格雷75 mg/天)，在急性期未开抗凝药物。72例(25.3%)MRI证实的HT患者中HI1 44例(15.4%)，HI2 21例(7.4%)，PH1 4例(1.4%)，PH2 3例(1.1%)。3例(1.1%)患者有sHT。在我们的研究中没有发现远程高温热源。平均OTT为200.4±55.9分钟，入院时NIHSS评分中位数为7分(4-10分，IQR)。中位NLR为2.700 (1.820-4.255,IQR)。高NLR定义为NLR值≥4.255(75百分位)。71例(24.9%)患者IVT前NLR较高。 The demographic and clinical characteristics of this study are shown in Table1．


特点	平均值（SD）/中值（IQR）/n（%）（n= 285)

年龄(年)	62.3±12.0
男人(n, %)	201 (70.5%)
高血压(n, %)	211例(74.0%)
糖尿病(n, %)	79例(27.7%)
吸烟者/人(n, %)	102例(35.8%)
心房纤颤(n, %)	67例(23.5%)
上一杆(n, %)	52 (18.2%)
帕特(n, %)	23 (8.1%)
POAT (n, %)	8 (2.8%)
卒中后抗血小板治疗时间
MRI扫描前(n, %)	212例(74.4%)
核磁共振扫描后(n, %)	66 (23.2%)
没有抗血小板治疗	7 (2.4%)
奥特(分钟)	200.4±55.9
NIHSS入学分数	7 (4–10)
血小板计数（10⁹/（L）	214 ± 55.9
白细胞计数(10⁹/（L）	8.4±2.9
嗜中性粒细胞计数(10⁹/（L）	5.8 ± 2.8
淋巴细胞计数(10⁹/（L）	1.9±0.9
NLR	2.7 (1.8 - -4.3)
高NLR(n, %)	71例(24.9%)
尿酸(更易/ L)	390.1 ± 108.6
入院时血糖（mmol/L）	7.5 ± 3.2
入院时收缩压(mmHg)	157.4 ± 24.8
入院时配音（毫米汞柱）	91.4±16.5
圣言会负担	1 (0–2)
出血性转化(n, %)	72例(25.3%)
HI1	44 (15.4%)
HI2	21 (7.4%)
PH1	4 (1.4)
PH2	3 (1.1%)
短促(n, %)	3 (1.1%)

背景 = 血糖 = 舒张压 = 出血性梗死；NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表；NLR=中性粒细胞与淋巴细胞比率；OTT = 发病至治疗时间；PAT = 既往抗血小板治疗；PH = 实质性出血 = 既往口服抗凝剂治疗；SBP = 收缩压 = 症状性出血性转化 = 小血管疾病 = 白细胞中位数（25Q–75Q）。

3.1.单变量分析

与无HT的患者相比，HT患者的NIHSS评分显著较高( ），收缩压(SBP)、血小板计数、淋巴细胞计数和NLR ( )．他们的高NLR患病率也高于无HT的人群（分别为37.5%和20.7%，以及 )．HT患者也更容易有高血压病史和房颤病史。单变量分析结果见表2．


变量	与HT （N= 72)	没有HT （N= 213)	t/X²/z 价值	价值

年龄^一个(年)	64 ± 12.3	61.8 ± 11.9	−1.354	0.177
男人^b	51 (70.8%)	150例(70.4%)	0.004	0.947
NIHSS入学分数^c	10 (6–14.8)	6(4 - 9日)	−5.429	<0.001
高血压^b	46 (63.9%)	165例(77.5%)	5.159	０．０２３
糖尿病^b	19 (26.4%)	60 (28.2%)	0.085	0.770
吸烟者^b	25 (34.7%)	77 (36.2%)	0.048	0.827
房颤^b	35 (48.6%)	32 (15.0%)	33.759	<0.001
之前的行程^b	13 (18.1%)	39 (18.3%)	0.002	0.961
帕特^b	3 (4.2%)	20 (9.4%)	1.979	0.213
POAT^b	3 (4.2%)	5 (2.3%)	0.653	0.421
MRI扫描前进行抗血小板治疗^b	45 (62.5%)	167例(78.4%)	2.315	0.128
尿酸^一个（mmol/L）	369.2±108.8	396.9±107.9	1.844	0.066
奥特^一个(分钟)	195.3±52.6	202.2±56.9	0.898	0.37
血小板计数^一个（10⁹/（L）	201.3±43.2	218.3±59.0	2.246	0.025
白细胞计数^一个（10⁹/（L）	8.6±3.2	8.4±2.8	−0.586	0.558
嗜中性粒细胞计数(10⁹/（L）	6.3±3.3	5.6±2.6	−1.759	0．08
淋巴细胞计数(10⁹/（L）	1.6±0.7	2.1±0.9	4.349	<0.001
高NLR^c	27 (37.5%)	44 (20.7%)	8.16	0.004
入院时BG^一个（mmol/L）	7.6±3.4	7.5 ± 3.2	−0.280	0.779
SBP入院时^一个(毫米汞柱)	152.0±24.1	159.2±24.8	2.135	0.035
入院时类似^一个(毫米汞柱)	90.1±15.0	91.8 ± 17	0.754	0.452
圣言会负担^c	0 (0–1)	1 (0–2)	−1.434	0.152

^一个意思是(SD),t以及;^b n(%),卡方检验;^c曼惠特尼U测试。AF =心房颤动;BG =血糖;DBP =舒张压;HT =出血性转化;国立卫生研究院中风量表;NLR =中性粒细胞与淋巴细胞比率;OTT =开始至治疗时间;PAT =既往抗血小板治疗;POAT =既往口服抗凝治疗; SBP = systolic blood pressure; SVD = small vessel disease; WBC = white blood cell.

３．２．多变量逻辑回归

在单变量分析中两组间有显著差异的变量进入后续的logistic回归模型。由于淋巴细胞计数与高NLR高度相关(r=−0.499)，我们使用两个独立的logistic回归模型。此外，入院时高血压与收缩压也高度相关(r= 0.412);因此，入院时的收缩压未被纳入回归模型，以避免多重共线性的风险。在模型1 (NLR高)中，NIHSS评分(优势比(OR) = 1.110, 95%置信区间(CI) = 1.015-1.044 ），AF (OR = 3.986, 95% CI = 2.095-7.585, and ），NLR高(OR = 2.078, 95% CI = 1.078-4.003， ,敏感性（0.375）和特异性（0.793）是HT的显著预测因子。在模型2中（淋巴细胞计数），入院时NIHSS评分（或 = 1.111，95%置信区间 = 1.050–1.175，以及），AF (OR = 3.853, 95% CI = 2.048-7.248, and ），和淋巴细胞计数（或 = 0.522，95%置信区间 = 0.333–0.819，以及）在两种模型中，血小板计数和高血压与HT均无显著相关性。HT危险因素的多元逻辑回归结果如表所示3.．


变量	β	或(95%置信区间)	价值

型号1(输入高NLR)
NIHSS入学分数	0.100	1.110 (1.015 - -1.044)	0.001
高血压	−0.399	0.671 (0.352 - -1.280)	0.226
房颤	1.383	3.986 (2.095 - -7.585)	<0.001
血小板计数	−0.006	0.995 (0.988 - -1.001)	0.078
高NLR	0.731	2.078 (1.078 - -4.003)	0.029
模型2(输入淋巴细胞计数)
NIHSS入学分数	0.105	1.111 (1.050 - -1.175)	<0.001
高血压	−0.440	0.644 (0.336–1.237)	0.181
房颤	1.349	3.853 (2.048 - -7.248)	<0.001
血小板计数	−0.004	0.996 (0.990–1.003)	0.240
淋巴细胞计数	0.650	0.522 (0.333 - -0.819)	0.005

AF =心房颤动;国立卫生研究院中风量表;NLR =中性粒细胞与淋巴细胞比率。

4.讨论

在我们的研究中，高NLR(≥4.255)与IVT治疗AIS患者的HT显著相关，这与之前的两项研究一致[15,16］.HT的作用机制尚不明确。据报道，血脑屏障(BBB)的破坏和梗死灶的炎症与HT相关[23］.根据现有的一份报告，中性粒细胞在AIS的血脑屏障中发挥作用[24]中性粒细胞增多可导致基质金属蛋白酶-9表达增强[25]这与AIS患者的BBB损伤和HT有关[26- - - - - -28］.淋巴细胞在炎症中起重要作用[29,30.］.然而，确切的效果取决于淋巴细胞的亚型。有些是神经保护的[31,32]，而另一些则加剧炎症[33,34].高NLR值表示中性粒细胞计数高和/或淋巴细胞计数低。NLR被认为是一个很好的标志物，同时反映了中风患者中性粒细胞的负面影响和淋巴细胞的正面影响[35,36]高NLR被发现可以预测AIS患者的不良预后[37- - - - - -39］.在我们的研究中，在logistic回归分析中，淋巴细胞计数和高NLR均与HT显著相关。然而，淋巴细胞的绝对数量因人而异，即使在健康的受试者中也是如此。因此，与绝对淋巴细胞计数相比，NLR可能是一种更稳定、更合适的预测HT的标志物。中性粒细胞计数在单变量分析中不显著。然而，由于中性粒细胞计数与NLR高度相关(r= 0.676)，我们的发现与之前的研究没有矛盾。NLR很容易通过常规血液测试进行评估，使其成为经济有效的标志物，即使在地区医院也是如此。

我们的研究有几个优点。首先，据我们所知，在ivt治疗的AIS患者中，这是少数关注NLR高与HT之间关系的研究之一。其次，所有的参与者都有相对完整的包括SWI在内的神经影像学数据。然而，我们的结果应该在几个局限性的背景下考虑。首先，没有重复MR扫描，这可能导致对亚急性期HT的低估。其次，我们缺乏动态NLR数据，这被认为是一个更有效的预测器。第三，PH1、PH2或sHT的病例数量太少，无法对这些严重的HT亚型进行进一步分析。

5.结论

高NLR是IVT后AIS患者HT的有用预测因子。进一步的前瞻性研究需要更大的样本量、重复的MR扫描和动态NLR。

数据可用性

用于支持研究结果的数据可根据要求从通讯作者处获得。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

Y. L. L.和Y. K. C.参与了研究的构思和设计、临床数据的分析和手稿的科学效度的关键修订。d.h.q.、j.f. Q和m.q. l分析了成像数据。J. K. L.、H. P. Y.和P. S. X.协助收集原始数据。所有作者都已阅读并批准了最终稿。

致谢

本研究得到了广东省医学科学研究基金(No. 513701)的资助。A2018322)。

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国际高血压杂志

高血压和相关血管疾病的新生物标志物