阿替洛尔降低中枢和外周血压的能力较差，这可以通过其心率依赖性和心率非依赖性效应的结合来解释

摘要

客观的．与外周（肱骨）血压（BP）相比，ATENOLOL减少中央（主动脉）的较差能力与其心率（HR） - 依赖性或依赖性效果有关，或其组合仍然尚不清楚。为了提供进一步的机械洞察本主题，我们研究了ATENOLOL与Nebivolol和IVabradine对生病的鼻窦综合征患者的收缩压扩增（SBPA;外周收缩BP减去中央收缩期BP）的急性作用。心脏起搏器在非扫描的单盲单组临床试验中。方法．我们决定是非侵入性血流动力学指标(Sphygmocor XCEL)之前和之后至少3 h政府口服阿替洛尔50或100毫克,nebivolol 5毫克,或者在心房踱步ivabradine 5到7.5毫克(40 bpm)低,中间(60 bpm),高(90 bpm)人力资源水平25参与者(平均年龄65.5岁,12人)。结果. 在低HR水平下，即当药物对中枢血压产生HR依赖和HR非依赖效应时，只有阿替洛尔能显著降低SBPA（平均变化0.74） ± 1.58 毫米汞柱（95%可信区间，0.09-1.40； )），表示劣质中心VS外周收缩BP变化。然而，我们观察到SBPA在中间和高中水平的SBPA中没有显着变化，即，当通过起搏消除了HR依赖机制时。结论．我们试验的调查结果对主题的机械方法意味着通过其心率依赖性和依赖性效应的组合来解释ATENOLOL减少中心vs外周BP的劣种。此试验已注册NCT03245996．

1.导言

一个原因为什么ß- 彼此（BB）不建议作为一系列简单的动脉高血压，在全球影响的指导方针中是它们的劣质能力，与其他抗高血压药物课程相比，减少心血管事件，特别是中风的能力[1- - - - - -3.］．与外周BP减少相比，它们较弱的心血管保护可以部分地与较少的中枢血压（BP）减少相关[4- - - - - -6]. Pucci等人最近在一项荟萃分析中报告，非扩张性BBs（NVBB，主要是阿替洛尔）降低中枢和外周收缩压的能力较弱，主要是因为HR降低[7]. 然而，在我们之前的试验中，我们发现，与美托洛尔（NVBB）相反，扩张血管的BB-奈比洛尔降低了中心收缩压，尽管HR和外周收缩压降低相似[8］．一项使用伊伐布雷定(一种对心肌收缩力和血管阻力没有直接影响的降低HR药物)的试验，没有证实药理上降低HR对中央血压的有害影响，提示HR独立因素，如外周血管收缩或心肌收缩力降低，可以解释NVBBs的伪降压作用[9］．

阿替洛尔对中枢血压的不良影响是否与其hr依赖或hr无关，或两者的组合有关，为了提供机制上的深入了解，我们研究了阿替洛尔与尼比洛尔和伊伐布雷定对收缩压放大(SBPA;外周收缩压减去中央收缩压)在不同HR水平的病态窦房结综合征患者模型中具有永久性双室起搏器。

2.方法

这是一项非随机单盲单组临床试验作为我们之前试验的延伸[10.］．

2．1.审判人口

我们从爱沙尼亚塔尔图大学医院招募了所有的参与者。我们的招募策略包括初步筛选过去5年拥有永久性双腔心脏起搏器的成年病窦综合征患者的病史，以确定合格标准，随后邀请符合门诊条件的患者进行最终筛查，包括12导联心电图(ECG)和起搏器问诊[10.］．

2.2。资格标准

纳入标准如下：18-75岁;双室心脏起搏器由于生病的鼻窦综合征，至少6个月早期;和窦性心律通过12铅和起搏器询问证实。排除标准如下：对BBS，IVABRADINE或其佐剂的禁忌症或不耐受;平均坐在办公室外周收缩BP≥160mmHg和/或舒张压率≥100mmHg;心房起搏<40％或心室起搏>自上次起搏器询问以来的25％;UNPACED QRS> 120毫秒或QTC> 12引导ECG的500 ms;在心房瓣腺上心房感测（AAI）模式90 bpm的房室间堵塞;在AAI模式40 BPM处休息HR> 60 BPM;12-Lead ECG的不规则人力资源; frequent episodes of atrial high rate (automatic mode switching > 10%); implantable cardioverter defibrillator or cardiac resynchronization therapy pacemaker; treatment with digoxin or Vaughan-Williams class Ic or III antiarrhythmic drugs; history of acute coronary syndrome; stable angina pectoris; heart failure with reduced or preserved left ventricular ejection fraction; history of a cerebrovascular event; diabetes mellitus; thyroid gland disorders; chronic kidney disease with an estimated glomerular filtration rate of <30 ml/min/m²; 症状性外周动脉疾病；临床相关心脏瓣膜病；活动性癌症；急性或慢性炎症性疾病；严重的慢性呼吸道疾病或肝病；怀孕或哺乳。

2.3。试验设计

试验设计如图所示1．我们在门诊环境中进行了所有三次试验访问，试验参与者在一夜禁食、戒除咖啡因、烟草、酒精和剧烈的体育锻炼之后。在所有访问前，参与者被要求停止每日的心血管药物治疗(抗血栓药物除外)48小时，间隔至少为1周。在第一次随访时，在开始试验干预前，我们测量了坐着时的基线外周血压，获得了人体测量数据、血液样本和基线起搏器参数。接下来，在仰卧休息至少5分钟后，我们将起搏器设置为心房起搏-心房感知(AAI)模式60 bpm (HR中水平)，稳定3分钟后获得血流动力学数据。在AAI模式每分钟40次(低HR水平)和AAI模式每分钟90次(高HR水平)反复收集血流动力学数据后，我们恢复了起搏器的基线设置，并给参与者口服阿替洛尔50或100 mg。在服用药物和坐着休息至少3小时后，分别在中、低、高HR水平进行血流动力学测量。在随访结束时，我们恢复了起搏器的基线设置。我们在随后的随访中重复了上述血流动力学测量，但在第二次随访时给受试者口服5mg尼必洛尔片，在第三次随访时给受试者口服5或7.5 mg伊伐布雷定片，也就是说，所有受试者按相同的顺序接受所有试验药物。参与者对试验药物序列不知情。

当AAI模式90出现明显的房室（AV）阻塞时 bpm，我们将起搏率降低到5 bpm间隔高达70秒 bpm。当AAI模式40、60或90出现频繁的早熟综合征时 bpm，我们在5分钟时增加起搏率 bpm间隔高达50、70或95 分别是bpm。

我们在心电监护下进行所有测量。我们进行了至少重复的测量，并对两个最接近的结果取平均值。

２.４.血流动力学测量

(我)基线血压、心电监测和起搏器编程:我们使用前面介绍的方法进行基线血压测量、心电监测和起搏器编程[10.］．（ii）脉搏波分析和颈动脉脉冲波速度（CF-PWV）：我们在前面描述的基于袖口的示波器设备（SpygMocor Xcel Software 1.2，Atcor Medical，West Ride，Australia）中无血管血液动力学指数获得了外围和中央血液动力学指数[10.]. 所有试验干预和测量均由同一人进行（T。(T)。

2.5。实验室测量

首次试验访视时采集的血样在当地临床实验室使用标准方法进行分析。在试验期间，我们没有测量血液中的试验药物浓度。

2.6。统计分析

主要结果措施是在不同人力资源水平的阿托尔醇达到的SBPA中的平均变化。其他终点包括以下变量的平均变化：具有IVAbradine和Nebivolol，外周和中央收缩压和舒张压BP和脉冲压力（PP），平均动脉压（MAP），中央增强压力（AP），中央增强指数（AIX），中央压力波形的第一和第二收缩峰处的压力（分别为P1和P2）和CF-PWV。参与者的基线特征呈现为连续变量的平均值±标准偏差或中位数和狭义范围，以及分类变量的计数和百分比。使用一个样品评估不同HR水平的个体药物效应t-测试。在药物管理前获得的血流动力值的差异，以及三种药物血流动力变量与三种HR水平之间药物诱导的变化的差异，重复措施ANOVA与Bonferroni校正适当的多重比较。我们没有执行功率计算以确定样本大小。被认为具有统计学意义。采用SAS 9.4版软件进行统计分析。

该试验在研究过程开始时已在ClinicalTrials.gov上注册(NCT03245996)．该试验方案得到塔尔图大学研究伦理委员会的批准。我们根据《赫尔辛基宣言》进行了试验，并得到了每个参与者的理解和书面同意。

结果

3.1。主题

在初步筛查的448名患者中，共有142名患者被认为符合参加试验的条件，并通过电话联系了他们。52例患者提供了知情同意并进行了最终筛查。其中15人筛选失败，2人拒绝同意，35人进入试验访问[10.］．在试验中，有4名参与者拒绝同意，5名参与者由于明显的房室性动脉阻塞或频繁的过早复合物在筛选中不明显且对起搏速率优化没有反应而被排除，1名参与者由于违反试验准备指示而被排除。25名参与者完成了所有三次研究访问并被纳入数据分析。2015年5月至2016年8月进行了试访。参与者的基线特征见表1．


特征	值

人口特征
年龄、年	65.5 ± 9.8
男性,n（%）	12（48）
Height, cm	165.8 ± 8.2
体重指数（kg/m）²）	29.5 ± 4.1

疾病的特征,n（%）
高血压	17（68）
冠状动脉疾病	4 (16)
血脂异常	23 (92)
Atrial fibrillation	10 (40)
慢性肾病（eGFR 30-60 毫升/米²/ 1.73米²）	3 (12)

起搏器特征
Atrial pacing (%)	85.0 (64.0–93.0)
心室起搏< 1%，n（%）	14 (56)

心血管药物，n（%）
首次治疗	6 (28)
血管紧张素转换酶抑制剂/ ARBs药物	8（32）
Calcium channel blockers	4 (16)
利尿剂	5（20）
ß阻断剂	12（48）
他汀类药物	4 (16)
抗血小板	8（32）
Anticoagulants	2 (8)

血液分析
Glucose (mmol/L)	5.4±0.7
Total cholesterol (mmol/L)	5.8±1.2
低密度脂蛋白胆固醇(更易/ L)	3.9 ± 1.2
HDL cholesterol (mmol/L)	1.6±0.5
甘油三酸酯(更易/ L)	1.5 ± 0.5
eGFR (mL/min/1.73 m²）	78.5±16.2
中位数水平以上病人(pg / mL)	148.0 (85.0 - -186.0)
hsCRP(毫克/升)	1.6 (1.0–2.6)

血流动力学特征
外周收缩压(mmHg)	127.8 ± 14.9
外周舒张压(mmHg)	80.8 ± 10
Heart rate (bpm)	64.4±3.9

其他人
目前的吸烟,n（%）	5（20）

值呈现为平均值±SD，中位数（胎面范围）或计数（％）。EGFR表示估计的肾小球过滤速率;Ace，血管紧张素转化酶;血管紧张素受体阻滞剂;LDL，低密度脂蛋白;HDL，高密度脂蛋白;nt-probnp，N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide;HSCRP，高灵敏度C-反应蛋白;和BP，血压。

３．２．血流动力学数据

低、中、高HR水平给药前后的血液动力学数据如表所示2- - - - - -4和补充表格1- - - - - -3.,分别。


参数	阿塔洛尔	Nebivolol	伊瓦布拉丁	基线值	值的差异

心率，BPM
Baseline	48.64±4.79	48.60 ± 5.25	49.58±5.41	0.45
终点	43.66±3.53.	47.02±5.32.	46.46±4.95
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	4.98±3.98（<0.01; 3.34-6.62）	1.58±2.59 (<0.01;0.51 - -2.65)	3.12±4.37 (<0.01;1.32 - -4.92)		<0.01 (ate与ivb相似，neb与ivb相似)

外周收缩压，mmHg
Baseline	129.64±15.09	126.42 ± 13.86	126.46 ± 13.24	0.11
终点	119.74±14.95	121.94 ± 12.24	123.58±11.42
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	9.90±11.99 (<0.01;4.95 - -14.85)	4.48±7.91 (<0.01;1.22 - -7.74)	2.88±8.92 (0.12;−0.80 - -6.56)		0.02（ate类似于neb，neb类似于ivb）

中央收缩压，MMHG
Baseline	120.08±14.87.	117.38±13.11	117.66±12.62	0.17
终点	110.92±14.09	112.88±12.22	114.30±11.80
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	9.16±11.81（<0.01; 4.28-14.04）	4.50±7.62 (<0.01;1.36 - -7.64)	3.36±8.65 (0.06;−0.21 - -6.93)		0.06

收缩压放大，MMHG
Baseline	9.56 ± 2.70	9.04±3.34	8.8±2.94	0.28
终点	8.82 ± 2.76	9.06 ± 2.72	9.28±2.36
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	0.74±1.58 (0.03;0.09 - -1.40)	−0.02±2.40 (0.99;−1.01 - -0.97)	−0.48±1.88 (0.21;−1.26 - -0.30)		0.06

值显示为平均值±SD。吃东西表明ateNolol;IVB，Ivabradine;和Neb，Nebivolol。


参数	阿塔洛尔	Nebivolol	伊瓦布拉丁	基线值	值的差异

心率（BPM）
Baseline	60.38±1.15	60.12 ± 0.60	60.16 ± 0.62	0.26
终点	60.28 ± 1.06	60.12 ± 0.60	60.08±0.43
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	0.10 ± 0.29 (0.1; −0.02–0.22)	0.00±0.00（ - ）	0.08 ± 0.31 (0.21; −0.05–0.21)		0.30

外周收缩压(mmHg)
Baseline	134.54±13.64	130.62±13.87	130.4±15.08	0.09
终点	130.4±14.35.	128.42±12.65	129.44±10.05
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	4.14±10.17 (0.05;0.06 - -8.34)	2.20±9.38（0.25; -1.67-6.07）	0.96±10.04 (0.64;−3.19 - -5.11)		0.47

中心收缩压(mmHg)
Baseline	124.86 ± 13.18	121.38±13.48	121.24±13.93	0.10
终点	120.22±13.08	118.98±11.79	119.26±9.9
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	4.64±9.95 (0.02;0.53 - -8.75)	2.40±9.31 (0.21;−1.44 - -6.24)	1.98±9.65（0.32; -2.00-5.96）		0.50

收缩压放大（MMHG）
Baseline	9.68±2.68	9.24±3.14	9.16±2.97	0.41
终点	10.18±2.51	9.44±3.04	10.18±2.52
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	−0.50±1.53 (0.11;−1.13 - -0.13)	−0.20±1.48 (0.51;−0.81 - -0.41)	−1.02±1.44 (<0.01;(−−1.61 - 0.43))		0.14

值显示为平均值±SD。


参数	阿塔洛尔	Nebivolol	伊瓦布拉丁	基线值	值的差异

心率（BPM）
Baseline	87.00±4.48	86.88±5.59	87.04±5.00	0.97
终点	84.96±6.09	85.12±7.05	85.58 ± 6.38
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	2.04±3.77 (0.01;0.48 - -3.60)	1.76±3.55（0.02; 0.29-3.23）	1.46 ± 3.82 (0.07; −0.12–3.04)		0.83

外周收缩压(mmHg)
Baseline	136.96 ± 11.60	131.52±13.05	131.62±14.44	0.01;内布拉与ivb类似
终点	131.02±11.70.	129.26±11.66	131.38±11.07
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	5.94 ± 10.02 (<0.01; 1.80–10.08)	2.26±6.98 (0.12;−0.62 - -5.14)	0.24±9.46（0.90; -3.67-4.15）		0.047;吃的与neb相似，neb与ivb相似

中心收缩压(mmHg)
Baseline	124.84±10.95	119.76±11.70.	120.3±13.30	0.01;内布拉与ivb类似
终点	119.36±10.91.	117.62±11.00	119.44±11.15
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	5.48±9.97（0.01; 1.36-9.60）	2.14±6.41（0.11; -0.50-4.78）	0.86±8.79 (0.63;−2.77 - -4.49)		0.09

收缩压放大（MMHG）
Baseline	12.12±2.45	11.76±2.77	11.32±2.93	0.09
终点	11.66±2.11	11.64±2.07	11.94±3.13
Difference from baseline to end (价值95%置信区间）	0.46±1.78 (0.21;−0.27 - -1.19)	±1.63 (0.72;−0.55 - -0.79)	−0.62±1.65 (0.07;−1.30 - -0.06)		0.09

值显示为平均值±SD。NEB表示Nebivolol;IVB，Ivabradine;并吃了，阿替洛尔。

该试验的主要发现是，对于艾托伦，我们观察到低HR水平的SBPA统计学显着降低，表明与外周收缩BP变化相比略微较小的中央收缩压变化（平均变化0.74±1.58mmHg（95％的置信度）间隔（CI），0.09-1.40; )）. 然而，在中高HR水平下，阿替洛尔对SBPA没有显著影响（在中HR水平下，平均变化）−0.50 ± 1.53 毫米汞柱（95%置信区间，−1.13–0.13; )；在高HR水平下，平均变化0.46±1.78 mmHg（95％CI，-0.27-1.19; )）．阿替洛尔在低HR水平和中HR水平的spa变化之间有统计学意义上的差异，但我们发现在低HR水平和高HR水平之间没有这种差异(HR水平间方差分析， )．次要结果是，与阿替洛尔不同，尼比伏洛尔和伊伐布雷定在低HR水平下的spa无显著变化(尼比伏洛尔，平均变化- 0.02±2.40 mmHg (95% CI， - 1.01-0.97; )；伊伐布雷定，平均变化- 0.48±1.88 mmHg (95% CI， - 1.26-0.30; )）．SBPA在低人力资源级别的SBPA变化的间隔差异显示了我们的小批量试验中的意义（交换ANOVA， )．奈比洛尔在中等和高HR水平下的SBPA没有变化（中等HR水平，平均变化）−0.20 ± 1.48 毫米汞柱（95%置信区间，−0.81–0.41; )；在高中，平均变化0.12±1.63mmHg（95％CI，-0.55-0.79; )）．虽然伊伐布雷定在中HR水平有统计学意义上的增加，而在高HR水平没有变化，但不同HR水平之间的spa变化差异仍然不显著(在中HR水平，平均变化- 1.02±1.44 mmHg (95% CI， - 1.61 - (- 0.43); )；在高人力资源水平，平均变化为0.62 ± 1.65 毫米汞柱（95%置信区间，−1.30–0.06; )；inter-HR-level方差分析, )）．

在低HR水平下，所有药物显著且类似地降低了AIx(药间方差分析， )．Atenolol在中间或高中级别的AIX中没有产生显着变化（间歇水平Anova， )．

阿替洛尔仅在低HR水平时，Cf-PWV显著降低，与MAP显著降低一致。在中、高HR水平，相对于低HR水平，低MAP降低可能解释cf-PWV没有变化。阿替洛尔在不同HR水平之间的cf-PWV变化无差异(HR水平间方差分析， )．其他药物在任何HR水平下对cf-PWV均无影响。

4.讨论

我们研究了在急性设定中的生病窦综合征患者模型中的不同人力资源水平的ATENOLOL，NEBIVOLOL和IVABRADINE对SBPA的影响。首先，我们在低HR水平上显示了SBPA的降低，表明与外周收缩BP变化相比，中央收缩性BP变化。其次，消除含沙尔酚诱导的HR降低导致SBPA的不变化，即，在中高中水平和高中水平上没有对中枢性周围收缩性BP的差异影响。第三，用Ivabradine或Nebivolol降低药理HR在低HR水平上的降低未改变SBPA。

阿替洛尔降低中枢BP的能力低于外周BP，这是否与它的hr依赖或hr独立作用有关，或它们的联合作用有关，一直存在争论[11.- - - - - -13.］．HR降低可能导致喷射持续时间的延长，这增加了更大比例的反射波出现在晚期收缩期中的可能性，因此增加了中央收缩性BP。HR减少相关的DP / DT（早期收缩速率速率增加）可以延迟到输出波的峰值，从而在后期收缩期中与反射波的相吻合的可能性。HR减少可以改善左心室的舒张填充，并在慢性环境中增加心室卒中体积，如果喷射到较少符合稳定的主动脉（例如，在老年人）中，也可以有助于中央收缩型BP增加[14.，15.]. 在HR非依赖性机制中，轻微的血管收缩，由非对抗性α- 刺激或刺激ß-2受体阻断剂，被认为可以使反射点更靠近主动脉，从而促进中枢收缩压升高[9，12.］．

BB-或伊伐布雷定治疗的病窦综合征患者的心脏起搏器可用作机制研究BBs对血流动力学的hr依赖和hr独立作用。在我们的试验中，起搏器在低HR水平时的主要作用是确保参与者的安全。在参与者的心率保持在每分钟40次以上之前，试验性药物可以在不受起搏器限制的情况下发挥其降低心率和其他作用。使用中产和高人力资源水平的基本原理是研究药物作用的情况其药理HR-lowering能力被踱来踱去,非药物消除一个相对中立的方法在血流动力学方面,但药物的其他影响,包括HR-independent效果,对血液动力学[保存16.]. 据我们所知，通过起搏消除BB-或伊伐布拉定引起的HR降低的情况很少发生，而且其目的与我们不同[17.- - - - - -19.］．因此，我们的试验为BBs、HR和中心血流动力学的主题增加了一种新颖的机制见解。

我们发现阿替洛尔减少了少于外周收缩型BP的中央收缩压BP与急性设定中使用的先前试验，其中用于急性设定中的先前试验[11.，20.- - - - - -22.］．最近在慢性环境中完成研究数据的荟萃分析中确认了这一发现[7］．此外，VBBS（大多是Nebivolol）在该荟萃分析中产生了中央和外周收缩BP的类似减少。我们在我们的急性研究中患有Nebivolol的Nebivolol表达了相同的结果。我们发现没有急性试验评估Nebivolol对SBPA对我们的研究比较的影响。

Ivabradine是一种HR降低药物，被认为没有直接影响心脏收缩和放松，AV传导或全身血管阻力[23.，24.］．因此，它可以研究药理学HR降低对血流动力学的选择性作用。据我们所知，这是在一些小型试验中完成的，调查的大多是稳定的冠状动脉疾病患者，除一项研究外，与我们的研究相比，在更慢性的环境中[25.，26.］．Dillinger等人。据报道，IVABRADINE导致外周或中央收缩压BP无重大变化，类似于我们的研究。他们得出结论，人力资源减少本身不影响中央BP，并假设NVBBs降低下中央BP与hr无关的影响有关[9］．与此相反，Rimoldi等人认为伊伐布雷定诱导的HR降低对中枢和外周BP有负相关影响[27.］．唯一的急性研究没有报道外周收缩压数据，但在药物摄入3小时后没有发现中央收缩压变化，与我们的研究相似[26.］．

我们发现，在低心率水平下，伊伐布雷定对中枢和外周收缩压没有显著影响。在我们之前关于非药理学心率变化对血流动力学影响的试验中，我们发现了类似的现象:心脏起搏时心率从每分钟50次左右增加到60次左右时，spa没有发生显著变化[10.］．因此，它可以机械地假设，如果阿绿洛尔没有HR无关的效果，例如，在心脏收缩性或外周脉管系统上，可能不会减少比外周BP的中央BP。尼泊尔洛尔，其损害小心肌收缩性小于阿替洛尔，在SBPA中没有改变，正如我们在低人力资源水平上所示。然而，必须考虑到奈比洛尔的额外血管疗法可能导致中央收缩性BP减少，并且它在我们目前的试验中减少了低于阿托尔洛尔的人员[28.］．Furthermore, atenolol resulted in a similar reduction in peripheral and central systolic BP at the middle and high HR levels, i.e., when pharmacological HR reduction was abolished by pacing, suggesting that HR-independent effects alone could also be insufficient to prevent central systolic BP to decrease as much as peripheral systolic BP. Only at the low HR level, when both HR-dependent and HR-independent effects were combined, did we observe an inferior central vs peripheral systolic BP decrease with atenolol.

这项试验有几个局限性。这是一项在急性环境下进行的单中心小容量试验，其结果和结论需要谨慎解释。我们没有测量研究药物的血液浓度。此外，在低HR水平下，许多参与者在给药后进行了节奏测量，说明药物不能充分发挥其降低HR的作用。然而，这是出于安全原因。此外，缺乏随机分组导致首次就诊时血压和MAP升高，这可能影响阿替洛尔获得的血流动力学结果。此外，在高HR水平下，我们无法在服用BB后维持准确的药前HR值，因为在许多参与者中，由于BB诱导的房室传导阻滞，起搏率不得不降低。此外，我们用阿替洛尔和尼必洛尔获得的结果不能分别外推到与我们不同的人群，也不能分别外推到所有的非均布BBs或所有的非均布BBs，因为BBs是一种高度异质性的药物类别。伊伐布雷定除了降低HR外，对血流动力学还有多种作用，这一概念也阻碍了我们对研究结果的解释[29.，30.］．

5。结论

与其他药物相比，阿替洛尔对无并发症高血压的心血管保护作用较弱的原因之一可能是其降低中枢血压的能力不如外周血压。我们的试验结果表明，阿替洛尔的hr依赖和hr独立效应的结合，而不是单独的任何一种效应，都可以解释这种现象。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

本研究得到了机构研究资金的支持。Iut2-7（Jaan EHA），PRG435（Jaan Eha）和Iut20-42（Mihkel Zilmer）来自爱沙尼亚教育和研究。

补充材料

该文件包含三个补充表。补充表1：环境影响ß-受体阻滞剂和伊伐布雷定对低心率水平(AAI 40 bpm)的血流动力学参数的影响。补充表2:影响ß-受体阻滞剂和伊伐布雷定对中心率水平(AAI 60 bpm)的血流动力学参数的影响。补充表3:影响ß-受体阻滞剂和伊伐布雷定对高心率水平(AAI 90 bpm)血流动力学参数的影响。（补充材料）

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国际高血压杂志