Upregulation Renin-Angiotensin-Aldosterone-Ouabain系统的大脑中的核心机制的起源的所有类型的高血压

文摘

基础研究使用动物模型点的因果作用中枢神经系统原发性高血压;然而,由于临床研究技术上难以执行,此连接在人类尚未得到证实。最近,肾神经消融在人类不断降低血压在抗高血压。此外,当电刺激不断应用于颈动脉压力感受器神经的成人,他们的血压降低。这些发现促进了概念,中枢神经系统可能是参与原发性高血压的发病机制,与过量的钠摄入量密切相关。我们已经表明,内源性洋地黄过程中有着重要的作用,高血压与过量的钠摄入量通过交感神经激活的老鼠。钠浓度增加大脑内部血管紧张素-醛固酮系统激活上皮钠通道和大脑。醛固酮释放乌本苷在下丘脑室旁核神经元。血管紧张素ⅱ和醛固酮的外围起源及大脑增强交感传出。集体原发性高血压与过量的钠摄入量和肥胖有关,肾血管性高血压和原发性醛固酮增多症和pseudoaldosteronism似乎都有一个共同的事业源自中枢神经系统。

1。介绍

血压(BP)是一种生理现象如体温、呼吸、脉搏率;其失调最常导致高血压。英国石油公司监管是通过交感神经和副交感神经,以及垂体激素的释放。然而,降压药物如利尿剂、β受体阻滞剂、α-受体阻滞剂,钙通道阻滞剂(ccb),盐皮质激素受体阻滞剂(mrb)和肾素-血管紧张素系统(RAS)拮抗剂有效降低英国石油(BP)和他们的网站行动躺在外围组织。这些抗高血压治疗似乎很少或没有与中枢神经系统(CNS)英国石油公司的监管;因此,如果中央机制确实存在,其实际的监管职责被认为是最小的,而且,因此,任何这样的中央机制高血压没有得到广泛的研究。然而,来自动物模型的证据表明了交感神经系统活动的角色(SNSA)在高血压1- - - - - -3]。例如,肾脏去神经持续降低了英国石油公司在各种高血压动物模型(4- - - - - -6]。符合这个,肾脏去神经catheter-based射频消融技术已经被证明能够有效地降低BP患者抗高血压至少2年(7]。盖顿的模式8]预测肾功能排泄钠是无限的行列式高血压、去神经尿钠排泄可能是肾脏去神经的作用机制,论证SNSA外围的至关重要的作用。此外,介入激活通过连续电刺激颈动脉压力反射的植入式装置已被证明能够有效地降低BP减少SNSA抗高血压患者(9]。这些证据表明,英国石油公司监管的中央设置水平更高水平的升高是高血压患者。这两个重要的观察结果使我们考虑的角色SNSA高血压在人类的起源。

除了这些发现,其他证据证实的作用中枢神经系统在高血压的起源已经透露:小剂量的血管紧张素ⅱ(Ang II)持续管理皮下注射(SC)逐渐提升了英国石油公司,它可以被intracerebroventricular (ICV)预处理与醛固酮合酶抑制剂或MRB的老鼠(10]。与醛固酮类似的结果已经证明:SC的醛固酮和1%氯化钠盐水,饮用水在老鼠逐渐提升英国石油(BP)与一个削弱了ICV预处理Angⅱ1受体阻滞剂(ARB)或MRB [11]。这些观察表明,原发性醛固酮增多症等继发性高血压,pseudoaldosteronism,肾血管性高血压应该归类为集中诱发高血压。此外,中央废除英国石油(BP)与ARB或MRB治疗增加,表明的主要类降压药可能主要表演在一个中心站点降低BP。事实上,反射性心动过速时没有使用上述降压药治疗,表明这些药物降低BP表演在一个中心站点设置英国石油(BP)到一个较低的水平。本文讨论这些特殊点。

2。动脉高血压和SNSA

自主神经系统活动的角色在原发性高血压的发病机制进行了广泛的研究(12- - - - - -14]。去甲肾上腺素显示测量尿排泄增加SNSA高血压动物模型,如自发性高血压大鼠(15),Dahl盐敏感大鼠(16去氧皮质酮乙酸酯)和模型(DOCA)盐高血压(17],戈德布拉特肾血管性高血压[18),而肾质量减少高血压(19]。此外,有很多报告显示高尿儿茶酚胺的分泌人类[20.];然而,正常对照组之间的差异和高血压科目不高足以确立SNSA在高血压的作用。

另一方面,SNSA明显升高的年轻学科与不稳定高血压被认为是在原发性高血压的早期阶段(21]。SNSA显然是增加代谢综合征的肥胖受试者中往往是高血压和减少体重显著减少(22,23]。SNSA增强可能是由于增加了瘦素,这是由脂肪细胞分泌,刺激SNSA通过行动在下丘脑弓状核,和抑制食欲24]。当老鼠喂高脂肪的食物,它们产生抗药性抑制食欲但不抗交感神经激活导致高血压(25]。然而,SNSA不是增强高血压的动物和人类,而是几乎是正常由于抑制由BP SNSA高程由最初的增加;即SNSA收敛到一个正常水平后,英国石油(BP)一定程度的增加引起的初始SNSA增加。微妙的海拔SNSA将维持BP升高。

3所示。钠、SNSA和高血压

我们的祖先生活在石器时代的内陆像野生动物一样会食用天然食品,和钠摄入适当的最低的生存。雅诺印第安人在亚马逊的流行病学调查,巴西,,直到最近,一直生活在石器时代的人一样,显示他们的尿钠排泄只有0.9更易/天(相当于0.53克氯化钠)26]。这大概是把机器的平均钠摄入量在现代社会中,这少量的钠被证明是足够的生活。事实上,所有的脊椎动物,除了人类和家畜,只消耗自然不含钠盐的食物。雅诺印第安人的平均BP是96.0/60.6毫米汞柱,依据孩子的年龄和水平没有提升,这是现代人群的对比观察。的平均寿命的人生活在石器时代被认为是大约30年,这是过低导致动脉粥样硬化血管并发症,即使高血压存在。相反,更高的BP会更好提供足够的血液的主要器官和骨骼肌。肾血管性高血压可能是一个很好的例子:当肾血供受损是由于肾动脉狭窄,RAS激活提高BP维持足够的血液供应肾脏。因此,高血压可能是有利于在石器时代的人往往受到敌人攻击和野生动物;的人一个提示在英国石油公司可能生存和留下后代。保持高BP,需要大量的钠离子,因此,食盐过敏者会选择生存。 Those whose bodies promptly elevated the BP upon exposure to stress could succeed in genealogical history. Therefore, their offspring are the people living now, and we are salt-sensitive and prone to hypertension. Mechanisms to retain as much sodium as possible were required, the most powerful of which is the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) [27]。在那些消耗少量的钠,老城在满员,巴特综合症患者的情况。此外,增加交感神经外流加速肾小管的重吸收钠通过肾神经(28]。同样,胰岛素可以保留在肾小管钠可用;这个动作被夸大了早期的糖尿病和代谢综合征与肥胖有关。胰岛素的确切机制仍在肾小管钠是众所周知的。

在一起,强大的sodium-retaining机制是一个可取的特征和后世中选择。因此,高血压容易发展后多余的钠的摄入。这个特征是选择正确的生活方式钠的摄入量较低;因此,中风的发病率明显下降(在日本29日]。了解高血压的机制诱导后多余的钠的摄入有助于制定有效的措施来控制BP即使过多的钠摄入量。最近的一个方法来阐明这些机制表明大脑老城和内源性洋地黄基本上是参与高血压的感应。

4所示。内源性洋地黄基础连接的钠和高血压

连续的盐皮质激素导致钠积累,导致尿钠排泄在某种程度上,描述为一个逃避的现象(30.]。与尿钠排泄相关的因素包括肾脏的肾小球滤过率、醛固酮和其他因素。其他人被称为第三因素(31日]。因为众所周知,内源性洋地黄,Na的抑制剂⁺/ K⁺atp酶、循环和Na的活动组织⁺/ K⁺atp酶减少钠加载期间(32],内源性洋地黄是第三个因素最可能的候选人。地高辛已被用于治疗充血性心力衰竭患者或快速性心律失常。因为它可能会导致中毒,血清digoxin-like免疫反应性(DLI)水平进行监测,发现和显著水平的DLI科目不使用洋地黄苷(33];这表明内生地高辛的存在。事实上,地高辛在人血浆中发现了液相色谱分析和质谱(34]。此外,DLI周转率的下丘脑和血浆浓度增加而增加钠负荷(35]。这表明,地高辛可能产生在下丘脑和释放到血液循环。事实上,增加DLI发现DOCA-salt高血压大鼠的血浆浓度(36]。在人类,尿排泄DLI被发现与尿排泄物的钠或BP在体检33]。然而,DLI浓度不够高,不足以完全解释加压的机制。

另一个水溶性cardenolide乌本苷是内生的起源(37]。低剂量管理乌本苷引起持续的英国石油公司(38]。米兰高血压大鼠模型是已知突变编码adducin,增强肾Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶增加钠积累和高血压39]。在这个模型中,等离子体乌本苷水平增加。PST2238或rostafuroxin digitoxygenin的模拟,它对抗乌本苷的作用,减少英国石油(BP)在米兰高血压大鼠(40]。由于高血压引起的低剂量乌本苷被rostafloxin [41),必须直接参与乌本苷引起高血压。像米兰高血压大鼠,人类与adducin多态性循环乌本苷水平升高,和rostafuroxin被发现有效地降低BP (42]。然而,大规模的临床研究的结果并没有决定性地证明这个(43]。

免疫组织化学方法使用anti-ouabain或anti-digoxin抗体显示神经元的视上核和室旁核(PVN)(儿子)显示乌本苷或digoxin-like免疫反应性(奥利或DLI) (44- - - - - -46]。奥利和DLI都发现不仅在神经元细胞体还在其树突和静脉曲张,类似于神经内分泌激素的分布。神经纤维人口向正中隆起,subfornical器官(SFO)和工具论的vasculosum薄片terminalis (OVLT)。钠负荷增加的周转率DLI在下丘脑(35),和破坏微管的ICV注射秋水仙碱增加DLI在下丘脑(35]。因此,DLI显然是在下丘脑,PVN,和儿子,这是由钠加载所激发的。虽然我们没有关于奥利探索类似的实验,预计类似的结果。

自乌本苷低剂量注入侧脑室或老鼠的下丘脑增加了英国石油公司以及增加外围SNSA [47,48),似乎有乌本苷和内源性乌本苷作为神经递质受体增加SNSA。

不灭的N1细胞被认为是起源于PVN因为这些细胞释放抗利尿激素和催产素当刺激(49]。实验N1细胞株无血清培养系统在一个条件表明,乌本苷从这些细胞释放时间的方式;因此,必须在下丘脑乌本苷。

5。大脑老城和钠代谢(图1)

在临床环境中,BP在原发性高血压可以很容易地控制的降压药物,如利尿剂、建行,我血管紧张素转换酶抑制剂(acei), arb, mrb。BP监管网站,这些代理行为是至关重要的。特别是,acei和arb是非常有效的控制BP和预防并发症,这表明老城是高血压的发病机制的关键。high-renin患者的这些药物是有效的,但仍为降低BP即使在那些低血浆肾素活性(PRA) [50]。老城没有被认为是参与sodium-sensitive高血压因为PRA抑制钠加载。另一方面,除了renal-renin和肾上腺醛固酮系统,老城被发现存在于唾液腺和大脑等组织(51]。钠加载时,经典的老城是压制,但大脑老城被激活(52]。经典的老城通过负反馈调节钠平衡,但是大脑老城形成一个正反馈循环通过增加肾SNSA保留更多的钠。在中枢神经系统中,钠加载移植肾素的信使RNA,血管,血管紧张素ⅱ受体1 (53]。因此,ICV Angⅱ管理增强加压反应sodium-loaded老鼠。此外,醛固酮存在于大脑,及其与钠负荷水平增加,导致增加SNSA [54]。MRB的低血压的作用更大low-renin重要比正常的高血压患者肾素高血压药物(55),这可能是由于大脑的激活老城。因为Angⅱ管理到中枢神经系统增加了英国石油公司以及增加SNSA [56),增强老城钠引起的大脑中加载可能是原发性高血压的可能原因。ICV注射高渗盐水引起高度的BP和等离子DLI,可被ICV预处理与ARB [57]。因此,大脑老城增加了钠一直建议参与高血压的钠。因此,腹部SNSA、肾神经刺激的上游事件,明显增加,肾血流量的减少观察证实了使用放射性微球表明激活肾SNSA [58]。增加肾SNSA减少肾排泄钠通过减少肾血流量,增加肾小管重吸收钠(59]。因此,颅内钠浓度增加积极的电路形式保留在体内钠(图2)。

6。上皮细胞钠离子通道可能是钠浓度的传感器

机制潜在SNSA激活钠摄入量不能解释为渗透刺激,因为渗透刺激尿素不会增加英国石油公司(60]。上皮细胞钠离子通道(钠)被认为在大脑中钠作为传感器,因为这些通道感觉舌头上钠(61年]。这是证明,因为ENaC-specific抑制剂,benzamil,废除了加压反应ICV注射高渗盐水剂量依赖性的方式(61年]。王等人。62年]探索大脑乌本苷钠的连接。他们发现,ICV政府与小剂量高渗氯化钠的醛固酮引起的加压反应伴随着SNSA增加。这种反应可以废除与benzamil ICV预处理。此外,ICV预处理与Digibind抑制剂乌本苷和地高辛,封锁了加压的效果。这些发现表明,大脑中的钠钠是一种传感器,和其下游效应由醛固酮和乌本苷/地高辛释放,导致英国石油(BP)海拔。

7所示。老城和大脑中洋地黄(表之间的关系1)

如上所述,ICV预处理与ARB可以抑制加压反应和DLI释放到循环造成的ICV注射高渗盐水的老鼠。在大脑中钠加载上调RAS。MRB ICV预处理与螺内酯,块BP上升和增加奥利引起下丘脑和垂体ICV管理高渗氯化钠(63年),这表明钠负荷增加大脑中醛固酮(54]。事实上,aldosterone-like免疫反应性在老鼠的下丘脑增加钠加载。自从ICV预处理奥利安体舒通减少intrahypothalamic内容,乌本苷可能位于下游的醛固酮释放。我们最近发现,醛固酮释放存在剂量依赖的相关性引起的奥利从培养N1 PVN起源的细胞(49]。

8。外围的中心和II或醛固酮的影响

它早就知道,加压反应发生后由于增加外围SNSA Angⅱ管理通过椎动脉(64年]。ICV Angⅱ管理会导致类似的加压反应(56]。因此,Angⅱ直接作用于中枢神经系统。因为加压反应可以被与ARB ICV预处理,通过1受体介导的影响和二世(65年]。例如,这个反应是减毒subfornical organ-lesioned老鼠,这意味着一个地区Angⅱ行为是subfornical机关(65年]。SC注射低剂量和二世在英国石油公司几天导致逐渐增加在大约3天10]。ICV预处理与醛固酮合酶抑制剂废除了加压反应:它减少了BP海拔很高SC剂量引起Angⅱ的大约80%。类似的屏蔽效应可以通过eplerenone, MRB Digibind一样。类似的发现已被其他研究者报道(11MRB)表明,RU28318,废除SC注入引起的加压反应和二世。这些发现是绝对相反的经典解释Angⅱ引起高血压通过压缩动脉床和增加心脏收缩。mrb是有效地阻止Angⅱ的中心行为表明,Angⅱ产生醛固酮在大脑中。具体来说,老城在大脑中可能扮演的角色类似于它的角色在外围系统(66年]。

SC注射醛固酮除了1%生理盐水作为饮用水逐渐增加了英国石油公司约30毫米汞柱;这类似于结果Angⅱ管理(11]。水的摄入量与此同时增加石油上涨。因此,ICV irbesartan管理局、ARB RU28318、安体舒通几乎完全封锁了加压反应和水的摄入量。加压反应还可抑制ICV预处理与apocynin (NADPH氧化酶抑制剂)或tempol(活性氧清除剂);这表明该反应是由氧化应激引起的大脑中醛固酮。然而,进水口不抑制氧化应激的抑制,表明加压的机制是独立于1%的盐摄入量的回应。

因为ICV预处理MRB废除加压反应系统性管理醛固酮,醛固酮,肾上腺皮质的起源可以在一个中心站点增加英国石油公司。像Angⅱ的解释,这种独特的证据的结论是完全不同于经典的解释作用,醛固酮会导致高血压的肾小管钠重吸收增加。这部小说发现Angⅱ和醛固酮主要表现在中枢神经系统引起高血压是划时代的发现从根本上挑战经典解释(图3)。

9。所谓共同的中央机制高血压的各种模型

高血压状态意味着设置点的压力感受性反射已经转移到一个更高的水平,而敏感性降低了。因此,当与ACEI Angⅱ生产受阻,设置点降低到正常水平和敏感性复苏67年]。因此,它遵循盎二世非常参与高血压的发病机制。设置点的降低并不是次要正常化以来,英国石油公司设置点仍在降低血压水平与ACEI治疗后,即使在英国石油公司已经发展到了高血压与静脉注入去甲肾上腺素水平。这些发现表明,抑制老城完全使英国石油公司监管规范化。前面提到的证据表明,参与老城不仅是外围的起源,而且中央的起源。然而,由于血管舒缩中枢在中枢神经系统而不是存在于边缘,Angⅱ或1受体在大脑中主要参与改变压力感受性反射机制的设置点。

以前讨论的流行病学和实验证据表明,一个人住在一个环境与最低摄入的钠长时间的石器时代获得了刚性机制保留钠;这种机制主要包括老城和SNSA。与此同时,英国石油公司将是一个理想的高功能,因为人们生活在低盐条件高的英国石油公司可能会引起更快速和较低的比BP战斗更加激烈。动脉粥样硬化并不是一个问题,因为这些人活不长。然而,钠环境发生的重大变化在短时间内,和英国石油波动需要修正;因此,renal-renin和肾上腺醛固酮系统具备形成负面反馈。另一方面,大脑老城可能已经形成一个正反馈系统保留钠和英国石油公司保持在高水平。具体来说,当钠加载,反对机制可能操作在周边和中枢神经系统。因此,人类有一个倾向高血压可以很容易地提高BP与增加钠环境,这将导致sodium-sensitive原发性高血压。类似的机制可能发挥作用在肾高血压,肥胖引起的高血压、老年高血压和肾功能下降。 In renovascular hypertension, increased production of Ang II and aldosterone might be directly acting at the central site to cause hypertension. Similarly, in primary aldosteronism and pseudoaldosteronism, MR in the CNS might be mainly involved in the genesis of hypertension. Circumventricular organs surrounding the third ventricle such as SFO, OVLT, and area postrema are outside of the blood-brain barrier, are anatomically different from other brain tissues, and show dense distribution of AT-1 receptors. These areas are thought to sense information from systemic circulation. For instance, when the SFO was electrically destroyed, hypertension caused by chronic SC infusion of Ang II was suppressed [65年),这表明Angⅱ在英国严重欺诈办公室行为。此外,低血压患者的影响洛沙坦,ARB,减少,这意味着ARB实际上是代理在英国严重欺诈办公室减少英国石油公司。因此,Angⅱ和醛固酮产生血液中的可能作用在这些中央网站引起交感多动症(表2和3)。

因此,中央机制可能参与高血压的每个类型。

10。中央血管加压的机制和降压药物之间的关系(图4)

如前所述,中央级联导致高血压可能由Na⁺博命,老城,洋地黄,氧化应激,SNSA。因此,代理人在这些组件之一将是优秀的降压药。事实上,许多降压药已确定在筛查治疗高血压,漫长的历史和当前可用的降压药似乎在任何行动这个级联的组件之一。例如,利尿剂的作用是容易理解的,因为他们减少钠加载。虽然ENaC抑制剂如阿米洛利和氨苯蝶啶已知减少英国石油公司(68年),这些都不是作为一线降压药主要是因为他们的受体选择性低。目前,老城的阻滞剂如acei、arb,直接肾素抑制剂(DRIs)和mrb是最常用的代理。这些可能是代理的核心机制导致高血压,因此,是最可靠的代理人。Canrenone和rostafloxin (PST2238)洋地黄拮抗剂,也减少英国石油公司(69年,70年]。然而,仍有一些问题尤其是在他们的力量和受体选择性。抗氧化剂可能有效的降压药,因为tempol已知降低BP在高血压大鼠(71年]。中央代理阻滞交感神经的代理等肾上腺素能受体受体激动剂或咪唑啉受体受体激动剂是众所周知的减少英国石油公司(72年],但是嗜睡、口干等不良反应限制其使用。肾上腺素能受体拮抗剂也用于治疗高血压(73年),已知在中枢神经系统层面采取行动减少SNSA在老鼠74年]。建行广泛应用于临床,并导致交感中枢神经系统的抑制大鼠(75年]。尽管短效和强有力的建行压力感受性反射引起交感神经激活,逐步降低BP与动作缓慢的代理不会引起反射性心动过速(76年]。这一事实反射引起的心动过速不是代理上市之前表明至少第一和第二行抗高血压药物实际上是代理网站在中枢神经系统调节BP和设置点转移到一个较低的水平。

一般来说,血脑屏障阻碍药物进入脑组织。因此,浓度的系统管理人员,除了脂溶性药物,在大脑中是非常低的。因此,相信降压药,除了肾上腺素能受体受体激动剂,不影响大脑功能。然而,正如前面提到的,这些代理行为在circumventricular器官障碍是缺乏。

目前降压药多年筛选,可以降低BP舒适无刺激心脏,最终改善预后。这可能是因为这些代理代理在高血压的核心机制。换句话说,这些代理的共同的行动的原因是高血压。因此,它可能是可取的目标发展新的代理商选择行动在中央机制调节英国石油公司在将来的研究中。

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