受损的新兴角色自噬在脂肪肝和肝细胞癌

文摘

自噬是一种守恒的分解过程,消除不正常胞质生物分子通过vacuole-mediated封存和溶酶体降解。虽然调节自噬的分子机制并不完全理解,最近的研究表明,功能失调/受损的自噬功能相关的开发和进展的非酒精性脂肪肝病(NAFLD),酒精性脂肪肝(AFLD)和肝细胞癌(HCC)。自噬可以防止非酒精性脂肪肝和AFLD进展通过增强脂质分解代谢,降低肝脂肪变性,特点是甘油三酯的积累和增加炎症。然而,当这两种疾病进展,自噬可以成为受损导致恶化的病理条件和发展成肝癌。由于受损的自噬在这些疾病的重要性,有增加了学习的兴趣参与维持高效的自噬途径和目标函数作为潜在的治疗靶点。在这次审查中,我们总结如何自噬影响肝脏功能受损,导致非酒精性脂肪肝,AFLD, HCC进展。我们还将探索最新发现如何有效治疗这些疾病提供新的治疗的机会。

1。介绍

自噬是细胞分解代谢的过程,消除了受损细胞细胞器的蛋白质,和各种细胞内病原体通过溶酶体降解。自噬调节细胞增殖、分化、存活和凋亡,强调它的作用在维持细胞内稳态1]。在一般情况下,自噬降解长期受损的细胞内蛋白质,ubiquitin-proteasome系统相比,控制着短暂的蛋白质的降解(2]。规范自噬发起成立的一个小水泡囊称为phagophore(图1)。细胞质的phagophore包含一小部分称为自噬体形成双层膜结构。尽管还不清楚,自噬体膜产生,可能来源是内质网(ER),线粒体和高尔基体(3]。一些生理压力包括营养饥饿、缺氧,活性氧(ROS)生产、病原感染,和化疗可以触发phagophore形成。在伸长和成熟,phagophore封装受损的蛋白质和细胞的细胞器。自噬体形成后,它与溶酶体融合并创建一个结构称为自吞噬泡。溶酶体酶降解中包含的货物自吞噬泡。降解后受损的蛋白质和脂类,氨基酸和脂肪酸释放到细胞质和再生新细胞的生物合成组件或能源生产4]。

规范自噬诱导主要是控制的一种蛋白激酶/ mTOR AMPK信号通路和依赖的激活和组装两种大分子复合物,ATG1 / ULK1和第三类磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K复杂(图)1)[5]。首先,phagophore形成需要胞质囊泡成核,这发生在ATG1 / ULK1复杂,由ULK1, FIP200, ATG13, ATG101,与第三类交互PI3K复杂。BECN1、ATG14 AMBRA1、VPS34 VPS15, UVRAG蛋白质构成第三类PI3K复杂。autophagophore膜然后伸长,包含分子降解形成自噬体,它发生在两个独立的共轭反应催化由autophagy-related蛋白质(atg)。第一反应,结合ATG5和ATG7之间发生,以及ATG10 ATG12,然后绑定到ATG16L。在第二个反应,ATG7 ATG3,连同ATG12-ATG5: ATG16L复杂和microtubule-associated I / II轻链蛋白3 b(以下称为“LC3-I或LC3-II”),与脂质共轭磷脂酰乙醇胺(PE)生成LC3-II。LC3由可溶性形式LC3-I(分子量18 kDa)和一种lipidated LC3-II(分子量16 kDa)。lipidation LC-II促进其锚定在autophagosomal膜成熟(图发生自噬小体的形成1)。LC3-binding蛋白p62 (sequestosome-1:多功能适配器蛋白)结合和新兵ubiquitinated基质对蛋白酶体降解(包含在自噬体6]。最后,自噬体与溶酶体融合通过溶酶体蛋白的帮助下,如灯和RAB7形成了自吞噬泡。自溶酶体,溶酶体酸性水解酶、脂酶、核酸酶降解受损蛋白质,脂类和核酸。由此产生的降解产物如氨基酸、脂肪酸,然后核苷酸释放到细胞质(图1)。

研究人员经常研究规范自噬通量的表达式ATG蛋白质,Baclin-1, LC3-II [7]。上面描述的自噬流量代表整个动态过程包括自噬小体的形成,自噬体与溶酶体的融合,自吞噬泡货物组件的分解和释放回胞质(8]。而不在经典里的自噬过程中,非常规的自噬小体生物起源发生在一些关键自噬蛋白缺失的情况下,只使用一个子集的核心ATG机械(9]。

在哺乳动物细胞中,描述了三种类型的自噬:microautophagy女伴- - - - - -介导的自噬(CMA), macroautophagy(以下称为“自噬”)。这些被视为非特异性降解系统,一个货物展开的蛋白质、脂质、病原生物体通过自溶酶体系统退化。然而,最近的研究表明,自噬也可以降低具体目标,这一过程被称为“选择性自噬”(10]。这个过程是其具体目标,如mitophagy(线粒体货物退化)[11),aggrephagy(聚合蛋白降解)12),lipophagy(脂质降解)13),xenophagy(致病生物降解)14,15],ciliophagy(纤毛组件退化)[16]。一般来说,选择性自噬的激活依赖于特定泡走私通道,分泌通路,和额外的胞内运输过程17]。

由于自噬在监管的重要作用的基本代谢功能,这个过程的破坏会引起各种各样的疾病的发展,包括肝脏疾病(18,19]。非酒精性脂肪肝和AFLD是两个最主要的肝脏疾病在美国(20.),如果没有得到解决,这些条件可能会发展成肝细胞癌(21]。自噬可以消除受损的细胞细胞器和蛋白质,保护肝细胞免受毒性/损伤[22]。自噬不仅调节肝脏解毒,还促进了脂质降解,从而防止肝脏脂肪变性(脂肪肝),一个早期事件的非酒精性脂肪肝和AFLD [22]。抑制脂质降解时,尤其是在慢性非酒精性脂肪肝早期和AFLD,自噬缺陷主要存在。因此,受损或自噬缺陷可以导致非酒精性脂肪肝的开发和发展,AFLD和随后的肝癌。因此,适当的调制自噬可以控制liver-related疾病的发生和结果。在下一节中,我们将讨论受损/缺陷自噬的作用在非酒精性脂肪肝的开发和发展,AFLD和肝细胞癌。

2。自噬在非酒精性脂肪肝的作用

自噬在非酒精性脂肪肝病理生理学中起着核心作用[23]。非酒精性脂肪肝发展始于肝脂肪变性,肝细胞内甘油三酯积累增加(24]。据估计,15 - 30%的肝脏脂肪变性病例发展为非酒精性脂肪肝炎(纳什),一个高度肝脏的炎症状态。纳什可以随后发展为肝硬化,大约7%的肝硬化肝脏发展肝细胞癌(24]。自噬的诱导通量在与肥胖相关的非酒精性脂肪肝发展(25]。脂滴堆积在肝脏细胞,作为基质的自噬被autolysosomal降解酶(26]。最初,Ohsaki等人表明载脂蛋白B(飞机观测)与在肝细胞表面的脂质滴,由自噬降解[27]。其他报告显示,bortezomib-induced Mallory-Denk尸体在肝细胞可以通过rapamycin-induced自噬降解28),这表明自噬降解脂质和Mallory-Denk机构在肝脏,防止非酒精性脂肪肝进展。自噬也调节脂质储存在肝细胞抑制自噬通过3-Methyladenine或击倒Atg5,增加甘油三酸酯水平在这些细胞(29日]。在营养不足,抑制自噬通过自噬的调节组件如ATG5和ATG7导致培养的肝细胞和小鼠肝脏甘油三酯积累增加29日]。Hepatocyte-specific淘汰赛ATG7基因减少ATG7接合ATG5和LC3-II肝脏,导致肝细胞总胆固醇含量增加。溶酶体中胆固醇的比例也显著降低ATG7击倒,这表明最优调节自噬是脂质代谢所需29日]。

自噬还调节肝脏炎症。巨噬细胞分离ATG5基因敲除小鼠喂食高脂肪饮食(HFD)和接受低剂量脂多糖(LPS)开发的系统通过调节巨噬细胞极化肝脏炎症,由于肝自噬抑制(30.),这表明功能自噬调节肝脏特异性巨噬细胞极化,减少炎症(30.]。此外,自噬在肝脏功能受损(由多个条件)有助于倾向纳什(高肝脏炎症阶段)。纳什的患病率随着年龄的增加在老鼠和人类和可能的结果减少了自噬流量(31日]。最近,一项研究利用纳什患者样本表明,超过一半的肝脏正弦内皮细胞(LSECs)自噬空泡没有肝脂肪变性或组织学异常(32]。LSECs隔绝内皮autophagy-deficient小鼠或与高脂肪饮食的老鼠显示增加炎症通路蛋白的表达(Ccl2, Ccl5、白细胞介素6、VCAM-1),增加表达endothelial-to-mesenchymal过渡(EMT)标记(αsma、Tgfb1 Col1a2)和细胞凋亡增加,以及perisinusoidal纤维化的肝脏内皮autophagy-deficient动物暴露在四氯化碳(32]。研究得出结论,一个自噬缺陷发生在纳什的病人,和缺乏内皮细胞自噬通过增加肝脏炎症,促进肝纤维化EMT和细胞凋亡。与高脂肪饮食的老鼠(HFD)也显示抑制自噬流量导致肝脏和肾脏功能受损(33]。诱导肝脂肪变性抑制自噬在枯氏细胞导致增加炎症反应细胞暴露于内毒素(34]。诱导肝脂肪变性也促进了疾病进展通过解除对自噬功能(35)和自噬促进受损在后期人类肝脏脂肪变性36]。双重免疫荧光染色的脂肪differentiation-related蛋白质(ADRP)和LC3证明逆ADRP积极的地区和LC3积极地区之间的关系,以及colocalization ADRP和LC3的一部分小脂滴,表明自噬增加受损肝脂肪变性和调节脂滴营业额(36]。另一项研究表明,自噬流量受损肝脏的非酒精性脂肪肝和纳什的病人,和美联储非酒精性脂肪肝与高脂饮食的小鼠模型。他们观察到过量的脂肪酸导致ER应激显著增加,自噬流量的封锁,和细胞凋亡。雷帕霉素治疗,mTOR激活自噬抑制剂,减少细胞死亡和Huh7细胞ER应激,证明这个分解过程在细胞内稳态的贡献(37]。溶酶体脂质负荷增加和增加p62 / SQSTM1活动也与改变或自噬受损导致非酒精性脂肪肝活动增加。这是观察到的非酒精性脂肪肝患者与健康对照组相比,美联储在细胞和小鼠模型和高脂肪饮食(38]。

重要的是要注意的二分法在非酒精性脂肪肝发展报告关于自噬的作用。几项研究已经得出结论,自噬具有分解脂肪的和脂肪生成的功能取决于实验环境(23]。Lipophagy至关重要的脂滴的处理和预防肝损伤,特别是在早期阶段的脂肪变性(39]。抑制自噬的药理学药物或放松管制/击倒的自噬核心组件(ATG5 ATG7),增加肝细胞甘油三酯(TG)积累由于受损的脂解作用在体外和在活的有机体内(29日]。减少ATG7蛋白质含量也观察到在肥胖小鼠肝脏样本(40]。刺激肝ATG7自噬通过执行表达式的积极调节脂质代谢和抑制肝脂肪变性40]。另一方面,研究还表明,自噬也可以调节脂肪生成的机制主要是营养不足或禁食条件下。Fasting-induced C57Bl / 6小鼠肝脏样本观察脂肪变性和增加脂肪积累在人类肝脏发现禁食一段时间后36小时(41,42]。有趣的是,老鼠与自噬deficient-livers没有显示fasting-induced脂肪变性。然而,小脂滴和低数量的观察甘油三酯(TG)含量与野生型相比,这些样本在同一禁食条件下(42]。这些结果表明,自噬增强脂肪生成是在禁食条件下43]。此外,肝的淘汰赛Atg7或Atg5基因调节的生产酮体在小鼠禁食44]。肝的淘汰赛Atg7或Atg5也减少了基因表达的酶参与脂质氧化。从力学上看,核受体辅阻遏物1 (NCoR1)与PPAR交互α,抑制其transactivation和结果增加脂质氧化。交互的NCoR1 autophagosomal GABA,说唱家族蛋白质导致其通过自噬降解。自噬NCoR1积累的增加,减少PPARα活动,随后抑制脂质氧化(44]。本研究得出结论:功能自噬在禁食结果NCoR1退化,PPARα激活和调节β酮体的氧化和生产44]。

总之,这些研究表明,自噬可以调节肝脂质在不同生理条件下退化和脂质积累。值得注意的是,有证据表明,营养缺乏的条件下,自噬艾滋病在脂类的积累。不指定,但是,如果这种脂质积累瞬态,或者这可能长期影响的非酒精性脂肪肝的发展。方面仍存在许多问题关于自噬的一般作用在非酒精性脂肪肝的发展。更多的研究是必要的澄清什么分子途径影响分子参与自噬降解从脂类分解脂肪生成在不同的营养状况。

3所示。受损的自噬的分子机制和监管非酒精性脂肪肝

autophagy-related基因的表达减少,自噬体与溶酶体的融合受损,并降低水平的溶酶体酶的指标是生产缺陷/损伤自噬流量(45- - - - - -49]。ATG5所扮演的角色和其他ATG蛋白质调制的规范化,经典之中,自噬缺陷最近审查(50]。这些报告表明,ATG5自噬的一个核心组成部分,作为监护人的免疫完整性和失调ATG5受损的自噬过程的多种疾病,包括自身免疫性疾病、autoinflammatory疾病、2型糖尿病、克罗恩病、肝脏疾病(50]。在脂肪的作用和调节自噬功能受损肝脏主要研究在动物模型和人类与非酒精性脂肪肝(表1)。赵等人观察到表达式的减少后自噬标记LC3和Beclin-1人类肝脏再灌注1小时时同种异体移植物活检(51]。Downregulation吞噬的增加呈正相关,肝脂肪变性和肝移植受者的生存。这项研究证实了这一观察使用动物模型表明,ATG3的表达和ATG7减少脂肪肝由于Calpain 2高表达蛋白酶在缺血-再灌注(I / R) (51]。Calpain 2-mediated ATG3退化和ATG7敏感性增加I / R-mediated肝损伤(51]。ATG7,差别此外,对这些ATG5、Beclin1 LC3和高浓度的p62 ER应激被证明有助于增加胰岛素抵抗ob / ob老鼠(40]。一个营养过度饮食的老鼠显示肝脏氨基酸浓度增加,诱导肝脂肪变性,mTOR的激活,导致小鼠肝脏(自噬功能受损52]。与高脂肪饮食的老鼠显示增加胰岛素抵抗和高胰岛素血症的差别导致对这些autophagy-related基因的表达,从而表明高胰岛素血症可能导致自噬在糖尿病受损ob / ob老鼠(53]。Inami等人表明,脂肪变性肝细胞分离ob / ob老鼠受损autophagosomal酸化和减少在自溶酶体组织蛋白酶B和L蛋白酶的表达,从而抑制自噬蛋白水解作用[54]。p62表达的增加,自噬小体的积累,抑制降解的长寿蛋白质(自噬)受损的标志没有令人不安的自噬体与溶酶体的融合也观察到肝细胞分离从肥胖老鼠54]。这项研究进一步指出,常染色体和肝脏组织蛋白酶B和L蛋白酶活动抑制ob / ob老鼠,表明肝脂肪变性抑制自噬蛋白水解作用[差别通过autophagosomal酸化减值准备和组织蛋白酶对这些54]。此外,在非酒精性脂肪肝患者,肝脂肪变性组织蛋白酶B的表达减少,D, L蛋白酶导致抑制自噬蛋白水解作用[55]。观察自噬小泡增多的非酒精性脂肪肝和慢性丙型肝炎肝细胞的慢性肝病患者肝活检标本但无法慢性乙型肝炎和原发性胆汁性肝硬化与控制样本。聚合p62在非酒精性脂肪肝患者的65%,这是与血清丙氨酸转氨酶表达式和炎性活动表明肝脏炎症与自噬相关障碍在非酒精性脂肪肝55]。

在非酒精性脂肪肝,几个因素包括温度、ATP浓度、氨基酸浓度、钙浓度,改变autophagosome-lysosome脂质膜的组成、自噬体酸化,缺陷autophagosome-lysosome融合可以导致肝脏(自噬缺陷56]。四郎等人建议autophagosome-lysosome膜脂质成分的变化可以放松autophagosome-lysosome融合,尤其是在动物喂食高脂肪食物或肥胖动物(57]。此外,主要暴露小鼠肝细胞和小鼠正常BNL-CL2细胞或HCC-HepG2细胞与饱和棕榈脂肪酸增加表达的卢比孔河(Beclin-1-interacting负调节蛋白),增加表达p62 LC3-II,和减少autophagosome-lysosome融合,导致抑制自噬在后期58]。类似的结果也观察到在与高脂肪饮食的老鼠或非酒精性脂肪肝患者显示增加的卢比孔河的表达,从而抑制自噬过程的肝脏组织中(58]。此外,补充棕榈脂肪酸抑制肝ATP2A2 / SERCA2,一个负责ER-calcium泵,胞质钙离子的流入ER腔(59]。本ER-calcium泵由棕榈酸抑制胞质有效钙含量增加,影响自噬功能在鼠肝59]。

有缺陷的溶酶体酸化和受损的自噬也发现在非酒精性脂肪肝小鼠模型60]。这项工作表明,ER stress-mediated天冬酰胺合成酶的表达(asn)增加天门冬素在肝脏,影响钙含量和溶酶体的酸化(60]。有趣的是,研究还显示,严重的非酒精性脂肪肝和肝细胞癌患者显示减少的表达甘氨酸N-methyltransferase (GNMT)酶,导致血清水平的提高蛋氨酸及其代谢物S-adenosylmethionine [61年]。同时,治疗肝细胞与蛋氨酸和S-adenosylmethionine激活蛋白磷酸酶2 (PP2A)甲基化,导致自噬分解代谢受损,增加肝细胞脂肪变性61年]。此外,失调lipid-metabolizing酶也起着重要的作用,造成了非酒精性脂肪肝发展自噬功能受损(62年]。磷脂酶的基因消融D1 (PLD1)减少lipid-metabolizing酶的表达(Cpt1a, PPAR -α、Acat1 AcadV1),减少脂质氧化,并增加肝线粒体肿胀,导致肝脏甘油三酯含量增加,肝脏重量与高脂肪饮食的老鼠(62年]。从力学上看,Pld1^−−/肝细胞显示LC3的表达增加I / II和p62 ubiquitylated蛋白质而积累Pld1^{+ / +}肝细胞。治疗Pld1^{+ / +}肝细胞和溶酶体蛋白酶抑制剂E64D抑肽素(PepA)节目水平的提高LC3 I / II serum-fed或serum-starved细胞。然而,增加LC3-I / II表达式并没有观察到Pld1^−−/肝细胞在serum-fed /血清饥饿或E64D和PepA治疗后,建议Pld1缺乏调节自噬流量和提高受损肝脂肪变性(62年]。

自噬是由几个受损上游和下游激酶在非酒精性脂肪肝进展(图2)。与饱和脂肪acid-rich高脂肪饮食的老鼠显示的表达增加,SIRT3(烟酰胺腺嘌呤dinucleotide-dependent脱乙酰酶)63年]。AMPK1 SIRT3灭活和overactivates mTOR,抑制自噬和增加lipotoxicity在鼠肝63年]。符合这一观察,饱和脂肪酸也通过激活诱导在纳什lipotoxicity TANK-binding激酶1 (TBK1) [64年]。TBK1磷酸化p62,加强ubiquitylated蛋白质的聚合,形成大量蛋白在肝细胞内含物,和诱导lipotoxicity老鼠肝脏。有趣的是,抑制小鼠肝脏的TBK1 TBK1抑制剂BX795减少p62夹杂物,活性氧的生产,在纳什和肝纤维化。在这种背景下,TBK1可能控制自噬通量p62磷酸化和导致小鼠肝脏lipotoxicity64年]。

封锁自噬流量增加细胞内脂肪积累,在非酒精性脂肪肝患者和非酒精性脂肪肝的小鼠模型,这是与ER应激升高和有缺陷的自噬相关通量(37]。事实上,同样的研究表明,在人类的非酒精性脂肪肝(NASH患者,有水平的增加肝脏内质网(ER)压力标记如ATF4(激活转录因子4),GRP78(78年glucose-regulated蛋白质),切(C / EBP同源蛋白质),和自噬标记p62受损/ SQSTM1 (p62) [37]。与高脂肪饮食的老鼠的肝脏样本显示的激活增加ER应激信号,以及自噬缺陷通量。因此,ER应激与自噬流量导致lipid-overload受损肝细胞,促进肝细胞凋亡(37]。此外,在ER应激的表达α同种型的布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂(IBTKα),展开的蛋白质反应的一员(UPR),特别是局部ER和通过与LC3B协会,SEC16A, SEC31A蛋白质,引发phagophore开始从ER退出网站。暴露的饱和脂肪酸和IBTK自由α可拆卸的阻止肝细胞的自噬小体中间体引发积累。研究进一步表明,在ER应激,IBTK的感应α和UPR抑制自噬流量与脂肪变性纳什过渡在非酒精性脂肪肝患者(65年]。

转录因子EB (TFEB)众所周知,调节脂质代谢和溶酶体生物起源的upregulation自噬基因表达(66年]。尽管TFEB激活和调节自噬功能的作用主要是在酒精性脂肪肝(AFLD)、王等人最近发现三个药物/化合物,特别地高辛(DG) ikarugamycin (IKA)和阿来西定盐酸盐(广告),通过定量高通量细胞试验。这些化合物激活和增加的核本地化TFEB通过三个不同的Ca^{2 +}端依赖机制(67年]。研究进一步表明,小鼠暴露于这些小分子的不可知论者TFEB显示减少高脂肪食源性肝脂肪变性,这是与upregulation Ppargc1α,Ppar1α,Fgf21脂质代谢酶表达。他们也观察到改善血糖和胰岛素耐受性,减少p62 / SQSTM1积累在肝细胞,表明激活TFEB DG,广告,IKA增强自噬流量在与高脂肪饮食的老鼠67年]。TFEB在自噬功能受损的调制非酒精性脂肪肝还有待阐明。

虽然目前没有建立生物标志物批准临床使用,受损的自噬可以监控不同的标记如p62的表达增加,积累自噬小体,细胞凋亡增加,增加炎症,有缺陷的自噬体与溶酶体的融合,和减少自噬蛋白水解作用(图2)。总的来说,这些发现表明,缺陷/损伤自噬对非酒精性脂肪肝进展,和几个上游和下游激酶可以影响自噬流量在非酒精性脂肪肝。

4所示。在AFLD作用和调节自噬

急性和慢性饮酒会导致肝损伤,因为这个器官是酒精代谢的主要网站68年]。一些酶,包括乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH),细胞色素P4502E1 (CYP2E1)和过氧化氢酶(酶),对酒精的代谢,生成乙醛和乙酸(68年]。急性和慢性乙醇消费增加活性氧(ROS)生产和氧化应激和降低抗氧化水平在许多组织中,特别是在肝脏,导致损伤(69年]。过量摄入酒精会产生广泛的肝损伤最终从肝脂肪变性(脂肪沉积)肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌(70年]。酗酒或沉默饮酒诱发近90%到80的肝脂肪变性AFLD的初始阶段。这些,20到40%的肝病患者肝脂肪变性的进展。在肝病中,细胞外基质的沉积发生在肝脏导致肝纤维化,和8 - 20%的情况下积极纤维化反应发展为肝硬化(肝脏瘢痕或肝功能衰竭)。不幸的是,如果没有有效地解决肝损伤,3 - 10%的肝硬化肝脏将发展为肝癌71年]。

过度消费的酒精也会导致缺陷从肝组织脂质出口72年]。报告显示,乙醇能引起肝脏中脂滴的积累,也就是说,线粒体内稳态,这两件事非常受自噬(48]。在AFLD,急性和慢性饮酒增加氧化应激和不同调节肝自噬流量(73年]。肝自噬激活在急性乙醇消费来帮助这个分子的新陈代谢,避免在慢性肝损伤,但可以抑制或酗酒(图3)[74年,75年]。急性乙醇消费产生活性氧,激活自噬调控蛋白,自噬空泡的数量增加,并促进autophagosome-lysosomal融合(图3)。为了支持这一点,丁等人表明,急性治疗原发性肝细胞或肝细胞系与乙醇增加自噬小体的形成和诱导自噬流量(76年]。在我们的实验室中,最近,我们表明,乙醇急性接触肝癌细胞系激活自噬以及细胞脂肪变性(77年]。类似的观察是在暴乙醇饮食的老鼠的肝脏乙醇(4 - 6克/公斤体重)[73年,76年]。急性ethanol-fed老鼠肝高核转录因子EB含量(TFEB),这被认为是一个主调节器自噬相关基因的转录的进展和溶酶体生物起源(73年,78年]。此外,自噬诱导肝癌细胞的脂联素预防ethanol-mediated细胞凋亡调控AMPK / FoxO3信号和减少急性ethanol-induced肝毒性和老鼠体内的脂肪变性。这些发现表明,诱导自噬可能对急性酒精性肝损伤发挥保护作用[79年]。

急性乙醇治疗引发自噬通过ROS的产生,由ADH和CYP2E1酶的失活ATG4B蛋白(80年]。急性乙醇治疗也灭活mTOR复杂,失活的mTORC1导致下游ULK1复杂导致的激活自噬的诱导76年]。急性乙醇接触抑制AKT导致脱磷酸作用和核易位FoxO3a [81年]。启动子区域在细胞核,FoxO3a绑定到几个autophagy-related基因的表达增加,包括ATG5,ATG7,Beclin 1,ULK1,促进自噬在老鼠的肝脏81年)(图3)。此外,白藜芦醇治疗,SIRT1受体激动剂,脱去乙酰基FoxO3a,进一步增加autophagy-related老鼠肝脏基因表达诱导急性乙醇治疗(81年]。乙酰化FoxO家人减其转录活性和减少autophagy-related基因表达(82年,83年]。相反,ethanol-induced自噬增加PIASy pia家族蛋白质的表达,参与SUMO1-conjugated蛋白质的积累,和增强的丙肝病毒复制在肝癌细胞株84年]。事实上,这些发现表明,急性酒精暴露增加肝脏和自噬流量可能防止AFLD进展。然而,一个完整的理解这些观察分子机制尚不清楚。

5。机制和调节自噬在AFLD受损

自噬功能受损主要存在于慢性饮酒。慢性饮酒诱导活性氧的产生和抑制肝自噬促进肝脏脂肪变性(85年]。这个过程可以通过激活线粒体逆转醛解毒作用乙醛脱氢酶2 (ALDH2),酒精的代谢产物(85年]。急性和慢性酒精的影响intake-mediated激活或抑制自噬被发现是依赖酒精代谢的速度,ROS生产,调节autophagy-controlling上游mTORC1和AMPK等因素48]。研究表明,在慢性AFLD,自噬可以抑制了在老鼠Lieber-DeCarli饮食4周(86年]。研究表明自噬在低剂量的增加乙醇(占的卡路里摄入量的29%),并显著抑制自噬功能的小鼠肝脏美联储的高剂量乙醇(占36%的卡路里摄入)86年]。机械化,慢性酒精饮食的老鼠表现出减少核转录因子易位的EB (TFEB)在小鼠肝脏73年],TFEB表达水平降低肾上腺白质退化症患者肝脏样本还指出,在人类指示减少自噬(75年]。此外,慢性乙醇暴露在小鼠肝细胞或激活固醇调节元件结合蛋白1 (SREBP-1)调节脂肪酸合成和代谢87年]。慢性乙醇接触抑制活化蛋白激酶(AMPK)的活动,增加乙酰辅酶a羧化酶(ACC)活动,和增强丙二酰辅酶a的内容,表明抑制AMPK和下游自噬流量在小鼠肝脏乙醇促进了AFLD发展(87年]。另一方面,暴露于慢性乙醇激活mTORC1和减少TFEB-mediated溶酶体生物起源,导致抑制自噬过程在老鼠的肝脏74年]。

慢性乙醇消费不仅调节AMPK / mTOR TFEB但也会影响自噬的表达核心组件。例如,肝脏组织获得慢性乙醇的饮食喂养的老鼠显示减少的表达Beclin-1 ATG5和增加表达p62(自噬缺陷的一个标志)表明肝损伤(88年]。慢性乙醇暴露的作用,抑制lipophagy在老鼠也描述(89年]。这些研究表明,慢性乙醇treatment-induced肝脂肪变性,灭活Rab7(一个小的鸟苷三磷酸酶)和dynamin 2活动,导致受损Rab7运输到溶酶体(89年,90年)(图3)。进一步的研究表明,与慢性酒精饮食喂养的大鼠明显下降的观察值在他们的肝脏溶酶体和溶酶体的功能86年]。老鼠吃含有乙醇的流质食物显示活动下降20 - 50%的溶酶体酸性磷酸酶和苷,以及减少intralysosomal水解酶的活动。乙醇饮食管理这些酶的溶酶体转移到低密度细胞隔间。乙醇研究进一步指出,政府也增加了组织蛋白酶L前体水平(39 kDa)相比,其中级(30 kDa)或成熟产品(kDa 25日)表明乙醇导致组织蛋白原L的主要障碍在处理成熟酶,从而降低了溶酶体蛋白水解作用[91年)(表1)。在慢性AFLD,肝损伤是恶化当自噬受损,而正常的感应和自噬功能大大改善肝脏条件(86年]。Mallory-Denk身体(mdb)的发展,主要包括泛素,p62,和角蛋白的特点是慢性AFLD [92年]。研究表明,在慢性AFLD,自噬功能受损导致mdb的积累在肝脏。抑制mTOR(负调节自噬)雷帕霉素mdb的数量大大减少,表明自噬有必要明确mdb肝脏(28,92年]。

总之,上述证据表明慢性饮酒损害自噬导致酒精肝损伤。另一方面,急性酒精消费激活自噬流量预防肝损伤(表1和图3)。其他因素在美国已经过度饮酒驾驶,recent studies show that there has been an increase in alcohol consumption during the COVID-19 pandemic [93年]。必须了解如何避免长期损害肝脏功能自噬艾滋病。具体来说,更深入的研究是必要完全理解急性和慢性饮酒的影响在肝脏结构改变,诱导肝ROS水平,酒精代谢的速度,和自噬流量的调节异常,尤其是在慢性AFLD。我们还需要更多的实验证据如何恢复自噬相关治疗预防肝损伤。

6。自噬在受损肝细胞癌的法规和机制

自噬的双重角色,既是一个肿瘤抑制和催化剂,研究了在一些癌症,突出这个分解过程的重要性在致癌作用(94年,95年]。如前面部分所示,自噬功能受损会加剧非酒精性脂肪肝和AFLD可能导致肝癌的发展。然而,自噬也可以促进肿瘤细胞生存的压力(96年]。自噬功能受损会影响肝癌进展,导致氧化应激增加,线粒体损伤,抑制在DNA修复合成致命的缺陷,导致慢性组织损伤和基因突变手持电脑(肝祖细胞)96年]。失调autophagy-related蛋白质,如p62 glypican-3, atg,和Rab7报道,LC3肝癌发展的贡献和发展97年,98年]。此外,p62的表达(100%)和glypican-3(70%)被发现是调节肝细胞癌肿瘤样本,而未发现p62和glypican-3匹配控制,表明自噬流量在这些受损组肝癌样本(99年]。同样,增加表达p62和glypican-3观察肝癌哈- 7.5细胞,表明自噬流量受损,功能自噬的激活啊- 7.5细胞有效清除p62和glypican-3表达(99年]。这些结果表明p62和glypican-3表达式可能利用自噬功能肝癌特异表达的标记。此外,田等人最近表明,自噬参与hepatocarcinogenesis受损。Hepatocyte-specific淘汰赛的ATG5增加氧化应激和DNA损伤导致起始hepatocarcinogenesis [One hundred.]。这项研究进一步指出,野生型老鼠接触diethylnitrosamine,致癌物质,只开发良性肿瘤。然而,ATG5基因敲除小鼠暴露于这种化合物开发多个肝细胞癌肿瘤,表明自噬功能受损负调节肿瘤抑制基因p53蛋白和自噬的主要驱动力是受损肝细胞癌肿瘤发生的起始One hundred.]。

基本的自噬基因的失调,如ATG7,ATG5,或Beclin 1起着关键作用,在肝细胞癌的发生和发展,但确切的机制备受争议。的表达需要p62肝癌诱导小鼠和复发,导致Nrf2活性,mTOR, cMyc HCC-initiating保护细胞免受氧化应激死亡(101年]。高表达p62(一个受损的自噬标记)在肝细胞癌组织,及其与胎儿的表达的表达呈正相关标记甲胎蛋白(AFP)和干细胞标记delta-like 1同族体(DLK1) [102年]。转基因的表达中p62动物模型显示了积极的表型和易感性增加染色体畸变在肝细胞癌肿瘤(102年]。过度的观察p62癌变前的肝脏疾病和肝细胞癌(102年]。另一份报告表明,人工抗原R增加mRNA的表达ATG5,ATG12,ATG16自噬体形成的,因此作为一个关键调节器(103年]。R和atg可以有效地增加人类的表达抗原导致肝癌细胞自噬缺陷(103年]。此外,自噬缺陷造成的受损ATG5和ATG7小鼠基因导致良性肝腺瘤(104年]。删除ATG5和ATG7,p62表达增加,线粒体肿胀,氧化应激,基因在原发性肝细胞损害和删除的p62基因减少肿瘤大小ATG7缺乏肝肿瘤(104年]。自噬调节基因的删除Beclin 1导致小鼠自发性肿瘤的发病率更高,包括肝细胞癌(105年]。Beclin-1促进的互动protooncogene禽myelocytomatosis病毒致癌基因细胞(cMyc)及其同系物磷酸酶PP2A,导致原癌基因的去磷酸化和退化,导致细胞分裂和癌症细胞增殖下降(106年]。放松管制的原癌基因与增加肿瘤发生在Beclin-1有缺陷的系统中,这表明Beclin-1充当haploinsufficiency癌症肿瘤抑制基因(106年)(表1)。此外,自噬监管者BECN1和PIK3C3与UVRAG(紫外线辐射resistance-associated)和UVRAG泛素化K517和K559残留物和促进自噬小体的成熟以及溶酶体降解的表皮生长因子受体(EGFR),导致肝癌细胞生长的抑制作用107年]。

自噬和即使伴娘自噬(CMA)是两个截然不同的和主要的溶酶体降解过程,弥补彼此促进肝癌细胞生存(108年]。肝硬化与肝癌肝脏显示p62表达的增加(84%)和glypican-3(78%),而相邻nontumorous肝细胞显示减少的这些蛋白质的表达,表明自噬流量存在于肝硬化与肝癌肝脏受损。本研究进一步指出,改变表达LAMP-2A观察到95%的肝癌与感应的CMA (108年]。同时,抑制溶酶体降解p53和细胞凋亡增加,而激活自噬抑制mTOR促进肝细胞增长,表明CMA补偿受损的自噬促进肝癌生存在肝硬化肝脏108年]。

自噬也被证明提高癌细胞生存在暴露于抗肿瘤的药物或其他压力。与抗肿瘤药治疗肝癌细胞的酪氨酸激酶抑制剂药物索拉非尼灭活mTORC1导致自噬小体的积累增加,LC3B二世和自噬流量,而ATG7可拆卸的敏化肝癌细胞索拉非尼(109年]。此外,索拉非尼自噬流量增加Huh7异种移植肿瘤裸鼠实验证明了增加LC3B II激活。有趣的是,抑制自噬流量的氯喹和随后的索拉非尼治疗抑制肿瘤的生长与索拉非尼独自暴露相比,表明索拉非尼治疗肝细胞自噬流量增加,让这些细胞的生存优势,可以导致肿瘤复发。另一方面,失活的自噬抑制肝细胞癌肿瘤的生长与索拉非尼治疗,强调这种分解过程的重要的角色在这个恶性肿瘤(109年]。

河马通路,调节细胞增殖的高度保守的途径,干细胞更新,和细胞生存,扮演着一个重要的角色在肝癌抑制通过限制Yap激活,组织过度生长,和致癌作用110年]。最近的一项研究表明,河马通路效应蛋白Yap通过自噬降解[111年]。李等人证明hepatocyte-specific删除ATG7促进肝脏大小、纤维化、祖细胞扩张,并通过Yap hepatocarcinogenesis稳定。击倒的狂吠ATG7基因敲除小鼠导致减少肝肿大,改变肝脏组织架构,和减少hepatocarcinogenesis ATG7相比,基因敲除小鼠,这表明Yap退化和自噬功能受损可以破坏肝细胞癌进展(111年]。此外,LC3的高表达与血管侵犯、淋巴结转移显著相关的肝细胞癌患者中,表明自噬可以促进恶性进展(112年]。同时,肝癌病例的荟萃分析显示,增加LC3表达与肿瘤,肿瘤大小,肝硬化,TNM阶段,血管侵犯,组织学分级,甲胎蛋白的表达,HBsAg [113年]。自噬的双重角色,既是一个肿瘤抑制肿瘤的催化剂,是总结表1。总的来说,这些研究表明,自噬参与HCC进展受损。

7所示。选择性自噬和肝脏疾病

虽然自噬先前被认为是一个监管的细胞分解代谢的过程,它已经被证明是一个高度管制的过程与生理上不同功能。选择性自噬的作用在肝脏生理的调制,肝损伤,包括非酒精性脂肪肝,脂肪肝疾病AFLD,病毒性肝炎、肝癌最近审查(22]。Aggrephagy、lipophagy mitophagy, xenophagy可以同时发生在肝脏疾病,和他们的活动主要是依赖于特定的病理条件下,包括压力、饥饿、和肝损伤(17,114年- - - - - -117年]。早期的研究表明选择性aggrephagy控制细胞内大分子的营业额,氨基酸和胰岛素不足导致自噬降解蛋白质和RNA分子的灌注大鼠肝脏样本(118年]。水解酶的降解溶酶体也观察到大鼠肝脏动物饥饿24 h时,表明自噬功能可以控制高分子营业额的差别,对这些ubiquitin-proteasomal通路(115年]。Mallory-Denk身体退化(mdb) (119年,120年),脂滴26,29日),过氧化物酶体121年- - - - - -123年),线粒体(124年,125年),ER (40,126年通过选择性自噬都被报道。受损lipophagy增加了非酒精性脂肪肝活动评分(NAS)和纤维化与高脂肪饮食的老鼠和非酒精性脂肪肝患者(38]。Mitophagy主要存在于“肾上腺脑白质退化症”,和消费酒精可以抑制线粒体呼吸复杂蛋白质的合成导致线粒体功能障碍(127年]。乙醇氧化磷酸化降低,活性氧产量的增加,线粒体DNA损伤(128年],受损mitophagy [129年,130年]。这导致无法降解受损的线粒体,促进ALD发病机理(129年,130年]。动物模型研究表明,化合物槲皮素和wolfberry-derived玉米黄质dipalmitate可以恢复mitophagy ALD和预防肝损伤(131年,132年]。此外,肝xenophagy已知调节乙肝病毒和丙肝病毒感染,和早前的研究也表明,HCV-H77(基因型1)感染诱导自噬空泡在人类肝细胞永生化(133年]。丙肝病毒RNA复制人类肝癌自噬小体的形成和Huh7受损细胞,因此也许自噬流量(134年]。此外,研究表明,非结构化(NS)蛋白质的丙肝病毒NS4B, NS5B与自噬核心组件ATG5促进丙肝病毒复制(135年]。此外,autophagosomal膜提供了一个平台,丙肝病毒复制(136年,137年),这表明病毒感染丙肝病毒激活自噬在病毒复制。有趣的是,其他报告表明HCV-induced自噬泡形成不允许病毒蛋白质或RNA的殖民化,表明病毒infection-mediated诱导的自噬泡形成病毒RNA复制(可能不提供一个平台138年,139年]。事实上,选择性自噬中扮演一个重要的角色在代谢途径的规定,以及消除受损的细胞器,保护肝细胞免受损伤。选择性自噬的损伤导致增加肝脏毒性和非酒精性脂肪肝,AFLD, HCC进展。

8。自噬抑制剂/激活和肝脏疾病

因为功能自噬,自噬在NAFLD扮演角色,受损AFLD,肝癌的开发和发展,针对这种分解过程可能代表一个新的治疗策略来改善疾病预后。几个自噬抑制剂,如印度国家银行- 0206965、MRT68921,和MRT67307(主要目标ULK1酶参与薄膜成核,自噬)的初始阶段,已经成功被利用在体外减少自噬功能。然而,目前还没有报道的利用或有效性体内模型(140年,141年]。常见的自噬抑制剂,如3 -甲基腺嘌呤(3-MA) LY294002 [2 - (4-morpholinyl)盐酸8-phenyl-4h-1-benzopyran-4-one],目标类和渥曼青霉素,三世PI3K和Vps34复合物导致减少自噬体的形成142年]。抑制溶酶体酸化也抑制自吞噬泡形成,蛋白酶抑制剂E64d灭活抑肽素和组织蛋白酶活性,抑制自噬功能在后期143年]。同样,氯喹和羟氯喹有效抑制溶酶体酸化溶酶体(内pH值增加142年,144年]。

治疗政权的发展结合抑制剂或诱导自噬被探索的疾病,如癌症,最近看过的刘et al。145年]。等药物氯喹和羟氯喹是最近在I / II期临床试验,利用自噬抑制剂在各种类型的癌症患者。氯喹和抑制ATG5短发卡RNA激活p53和增加p53-mediated myc诱发模型中细胞凋亡的淋巴瘤细胞产生源自p53 (TAM) / p53 (TAM)老鼠146年]。自噬抑制剂氯喹和羟氯喹的作用在临床前和临床开发最近总结(147年]。酪氨酸激酶抑制剂等药物linifanib或细胞毒性药物如阿霉素结合自噬抑制剂如氯喹、羟氯喹或3-MA也一直在探索治疗肝细胞癌(145年]。因此,利用自噬抑制剂结合化疗药物可能是一种有效的治疗策略,以改善病人预后在这个阶段因为这些代理可能限制癌细胞生长的能力在这些极端条件下(148年]。然而,额外的研究利用这些自噬抑制剂结合当前抗肿瘤的机制用于治疗晚期癌症患者在不同组患者仍需要确定他们的安全性和有效性。

自噬缺陷或受损的自噬与广泛的医学疾病,包括炎性疾病、感染性疾病、神经退行性疾病,癌症和非酒精性脂肪肝和AFLD代谢疾病。近年来,已研制出的一种新概念,提出利用化合物诱导自噬可能发挥重要作用在某些疾病的预防和治疗条件下(149年]。整体的方法,比如一个健康的生活方式,一个营养的饮食,和锻炼,可以促进健康福利通过自噬途径的调制。同时,几个fda批准的药物已被证明加强自噬功能。因此,autophagy-inducing药物和化合物可能具有效用的临床意义(149年]。

自噬主要存在于受损严重的非酒精性脂肪肝、慢性AFLD和肝细胞癌。正常的自噬功能的调整可以补充当前和新颖的治疗方案治疗这些肝脏疾病150年]。提高自噬功能可能是有益的对非酒精性脂肪肝和“肾上腺脑白质退化症”的病人,和早期的研究表明,autophagy-enhancing药理学药物和营养补充剂降低的风险在肾上腺白质退化症患者在非酒精性脂肪肝和肝损伤小鼠模型(48]。的第一个临床前研究探索autophagy-inducing药物的有效性,表明自噬诱导卡马西平和雷帕霉素小鼠肾上腺白质退化症患者病理改善非酒精性脂肪肝,86年]。老鼠和HFD或慢性乙醇注射卡马西平和雷帕霉素降低肝脂肪变性和胰岛素抵抗在老鼠身上。然而,氯喹单独增加脂肪变性,肝损伤在这些动物,证明药理操纵自噬是有效减少肝损伤(86年]。低剂量的渥曼青霉素(PI3K-AKT通路抑制剂)降低甘油三酸酯水平在急性治疗小鼠肝脏乙醇。然而,肝脏中甘油三酯水平增加小鼠给予高剂量的乙醇,(151年]表明渥曼青霉素不同调节自噬功能取决于AFLD[酒精暴露水平的151年]。其他几个mTOR rapalogs Rottlerin等,通润,Z1001, PP242, XL388, AZD3147, AP23573,已知RAD001诱导自噬,但没有检测这些药物临床使用(152年]。营养补充剂包括维生素D,视黄酸,咖啡因,白藜芦醇,glycycoumarin诱导肝自噬和减少在鼠肝脂肪变性153年- - - - - -155年]。维生素D ATG16L1 HFD-mediated触觉脂肪变性增加表达降低,自噬的核心组成部分,而glycycoumarin抑制lipoapoptosis受损的自噬的激活(155年,156年),这表明自噬诱导物药物/化合物可以改善盛名病理学。最后,诱导自噬可能使用一些药理代理人针对自噬功能治疗疾病目前正在探索在I / II期临床试验。例如,rilmenidine诱发mTOR-independent自噬显示改善亨廷顿疾病临床模型(157年,158年]。rilmenidine管理局,一个临床实验的小分子,减少水平的小鼠疾病模型中的突变杭丁顿蛋白片段(157年),也减少了营水平在疾病的细胞模型158年]。rilmenidine在减少肝脂肪变性的作用曾报道(159年]。Rilmenidine调节细胞内钙离子激活的张咪唑啉受体增加磷酸化p38的表达的核受体farnesoid X受体(FXR),导致降低的小鼠的肝脂肪变性和细胞脂肪变性HepG2肝癌细胞(159年]。rilmenidine测试的盛名和肝癌临床试验尚未进行。

恢复适当的自噬功能,尤其是在非酒精性脂肪肝、慢性AFLD,肝癌,可能是一个有效的策略来阻止这些肝脏疾病的进展。努力测试这些想法,如临床试验NCT01988441(如中确定http://clinicaltrial.gov;目前自噬的作用,探索pathway-related基因多态性在发展中先进的肝脏疾病(AdLD)。另一个试验中,NCT03037437,是探索索拉非尼的组合效率/羟氯喹治疗晚期肝癌。然而,据我们所知,临床试验专门探索药物的利用率,从而诱导或抑制自噬尚未测试的非酒精性脂肪肝或AFLD。更多的研究是必要的开发靶向治疗预防和恢复自噬缺陷,证明方法的有效性在临床设置。

9。结论和未来的角度

在当前的审查中,我们总结了受损的自噬在肝脏疾病的作用。受损自噬过程与发展密切相关的各种人类疾病如帕金森病、克罗恩病、自身免疫性疾病,糖尿病和癌症160年]。在这里,我们主要集中在/缺陷自噬功能受损如何影响非酒精性脂肪肝,AFLD,肝细胞癌(图发展4)。自噬缺陷无法降低肝脏中脂滴,导致肝脂肪变性的感应,在非酒精性脂肪肝或AFLD早期事件。自噬影响非酒精性脂肪肝和AFLD受损肝细胞癌进展和整体增加这些疾病的严重性(图4)。有缺陷的自噬过程的根本原因包括(1)失调upstream-cell信号级联(AMPK,第三类PI3CK3 mTOR, ULK1复杂),(2)失调自噬的核心蛋白质(atg和Beclin),(3)抑制lipidation LC3的(atg)由于抑制或氧化,(4)变更自噬体与溶酶体膜组成的(导致受损的自噬体与溶酶体的融合),和(5)抑制蛋白质水解的自溶酶体自吞噬泡(由于酸化改造)。在非酒精性脂肪肝,自噬体与溶酶体融合被观察到的缺陷主要是由于肝细胞脂质积累过多。另一方面,在慢性AFLD,过量的活性氧产量抑制自噬小体的发展以及自噬体与溶酶体的融合。由于没有明确的药理治疗纳什,有效的治疗方法的发展,针对自噬将是一个重大的发展。增加肝脏自噬可以作为一个潜在的治疗目标治疗纳什。减少细胞氧化应激,更好的线粒体受损ER和周转率,减少细胞内甘油三酯和胆固醇水平,改善胰岛素的体内平衡,会逐渐减少非酒精性脂肪肝的可能性,AFLD、肝脏恶性肿瘤发展(161年]。

研究自噬的作用在这些条件是有限的,没有精确的方法来确定精确的非酒精性脂肪肝患者的自噬水平(162年]。量化的数字自噬小体,或自噬标记表达式的分析(atg, LC3 Beclin1),并不是一个可靠的因素监测自噬功能,因为蛋白酶体降解也增加,当这些autophagy-related蛋白的表达较高。

解决条件包括受损的肝脏疾病,自噬和相关风险的识别autophagy-related特异表达基因/蛋白质标记(SQSTM1 / p62 Rab7和灯蛋白质,自噬体积累,和有缺陷的溶酶体功能)是重要的有效恢复功能的自噬过程(图4)。识别合适的方法,识别受损自噬在早期生物标志物来评估自噬流量,自噬生物标记和识别的特定光谱的肝脏疾病在活的有机体内也是重要的步骤autophagy-targeting发展的策略。AFLD自非酒精性脂肪肝,肝细胞癌的进展阶段,自噬/受损的疾病进展过程中自噬的水平不同,一个合适的方法是需要监测和量化的水平自噬流量在疾病进展受损。一般来说,在肝脏疾病的早期阶段,自噬可能是有益的控制脂质积累。自噬缺陷的发生可能会增加肝脏疾病进展和有助于增加病理条件。促进受损的自噬的功能自噬和失活特定抑制剂控制肝脂肪变性肝细胞癌转移(至关重要163年,164年]。基于矢量的自噬调控蛋白的表达或治疗特定剂量的autophagy-targeted药物也可以用来管理和规范化的自噬过程的初始阶段肝脏疾病。重要的是,因为自噬也可以提高细胞生存条件极端细胞压力,如化疗,一个适当的分层的病人“自噬地位”这个途径来有效地目标是重要的。在这种背景下,损害自噬与羟氯喹等药物可能有利于病人,可能代表了一种新的治疗策略。

总之,自噬的研究代表了一个相对未开发的前沿发展的疾病生物标志物和替代治疗政权。然而,由于疾病的双重角色,特定的标记,能有效区分是否功能受损的自噬是疾病进展的司机仍然需要为临床开发利用率。

缩写

盛名:	脂肪肝
非酒精性脂肪肝:	非酒精性脂肪肝病
AFLD:	酒精性脂肪肝疾病
肝细胞癌:	肝细胞癌
ROS:	活性氧
一种蛋白激酶:	蛋白激酶B
mTOR:	哺乳动物雷帕霉素靶
呃:	内质网
AMPK:	活化蛋白激酶
atg:	Autophagy-related基因
ULK1:	Unc-51像自噬激活激酶:FIP200: FAK家庭kinase-interacting 200 kDa的蛋白质
PI3K:	磷脂酰肌醇3-kinase
AMBRA1:	自噬和Beclin1调节器1
VPS34:	空泡的蛋白分类34
VPS15:	空泡的蛋白分类15
UVRAG:	紫外线辐射resistance-associated基因
LC3:	Microtubule-associated蛋白质1 a / b光链3
体育:	磷脂酰乙醇胺
灯:	Lysosomal-associated膜蛋白
Rab7:	Ras-related蛋白质Rab-7
SIRT1:	Sirtuin蛋白1
FoxO3:	Forkhead盒蛋白质O3
丙肝病毒:	丙型肝炎病毒
辅酶a:	辅酶A
PP2A:	蛋白磷酸酶2
ERK / MAPK:	增殖蛋白激酶
好处:	蛋白激酶激酶类似内质网
p62 / SQSTM-1:	Sequestosome 1
PI3P:	3 -磷酸磷脂酰肌醇
SMURF1:	Smad泛素调节因子1
cMyc:	禽myelocytomatosis病毒致癌基因细胞相同器官
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
asn:	天冬酰胺合成酶(glutamine-hydrolyzing)
飞机观测:	载脂蛋白B
纳什:	非酒精性脂肪肝炎
HFD:	高脂肪饮食
S6K1:	mTOR / S6激酶
IRS1:	胰岛素受体底物
GNMT:	甘氨酸N-methyltransferase
PLD1:	磷脂酶D1
美国:	饱和脂肪酸
TFEB:	转录因子EB
CYP2E1:	细胞色素p450 2 e1
抗利尿激素:	乙醇脱氢酶
ALDH:	醛脱氢酶
EMT:	Epithelial-mesenchymal过渡
CaMKK -β:	Ca2 +/ calmodulin-dependent激酶激酶-β。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

SN和安排的文章中写道。SN、ML、QQ设计并画出数据;电感电容电阻测量和JM编辑文本和安排。DK监督提供方向和写论文。所有作者批判性阅读和批准最后的手稿。

确认

我们也感谢实验室所有成员在手稿准备为他们的帮助和建议。我们感激地承认赠款U01CA194730 U54MD012392, DK R01MD012767来自美国国立卫生研究院。

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