治疗对血糖控制的直接代理抗病毒药物的影响与丙型肝炎和糖尿病患者

抽象

目的。为了评估血糖控制的患者同时合并糖尿病（DM）治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的直接作用抗病毒药物（的DAA）的效果。方法。我们在路易斯安那州什里夫波特的病毒性肝炎门诊进行了回顾性病例对照研究，时间为2014年1月11日至2017年12月31日。所有临床患者年龄均为18岁及以上，均为未经治疗/活检证实的慢性丙型肝炎和糖尿病( )谁是符合治疗被纳入研究。118周这样的患者中，有59人口服的DAA治疗8-12周以期实现持续病毒学应答（SVR）的目标。59例对照组没有为他们的丙肝接受治疗，并随后在诊所。对照组患者未接受治疗或者是由于保险问题或丙型肝炎治疗的拒绝。结果。在接受DAAs治疗的59例患者中，有55例(93%)实现了SVR。治疗完成后六个月，他们的 糖化血红蛋白水平下降 ( )。接受DAAs治疗的59例患者中有4例没有达到SVR。患者治疗结束后6个月平均糖化血红蛋白升高 。此外，随着时间的推移，未治疗组的糖化血红蛋白水平没有改善(平均糖化血红蛋白升高， ; 与治疗组，其中有一个平均糖化血红蛋白下降 )。结论。本对照研究表明，在同时存在糖尿病的患者中，应用DAAs治疗慢性丙型肝炎可使糖化血红蛋白水平显著降低。

1.简介

糖尿病（DM）是强烈的慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染有关。据估计，治疗慢性丙型肝炎病毒感染的30％以上具有血糖异常，特别空腹血糖受损或公开DM [1]。队列研究表明，使用目前可用的直接作用抗病毒药物(DAAs)成功治疗慢性丙肝感染可改善这些糖尿病患者的血糖控制[2- - - - - -11]。我们进行了一项回顾性研究，以路易斯安那州什里夫波特病毒性肝炎诊所的一组显性糖尿病丙肝患者为对象，评估DAAs对慢性丙肝治疗的持续病毒应答(SVR)对血糖控制的影响。一组未经治疗的慢性丙型肝炎患者作为对照组。

2.方法

2.1。研究人群

所有成年患者（ 岁）治疗初治，活检证实的慢性丙型肝炎和伴随的DM（ (12)， 2014年11月1日至2017年12月31日在路易斯安那州什里夫波特的一家病毒性肝炎诊所就诊，符合纳入研究的条件。临床慢性丙型肝炎和糖尿病患者分别采用ICD-10-CM编码B18.2和E11.9进行识别。我们总共包括118糖尿病患者hcv感染(51名男性和67名女性),59人随后被他们的诊所医生DAAs和59控制不治疗丙型肝炎(因为保险或拒绝丙型肝炎治疗)和随访的诊所。使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素治疗的临床患者被排除在研究之外。所有患者均进行肝细胞癌筛查，均未发现肝癌。我们记录了基线特征，包括年龄、性别和种族。我们还使用METAVIR系统记录肝活检的纤维化阶段，该系统在开始治疗前一个月完成[13,14];糖化血红蛋白、体重指数(BMI)和糖尿病药物和剂量(s)的名单记录在一个月内预处理(基线/索引)和六个月postcompletion治疗丙肝的治疗组,治疗组,上述特征测量时肝脏活组织检查(基线/索引),然后9个月后肝脏活检。在丙型肝炎治疗的第4、8和12周以及完成抗病毒治疗后的第6个月检测丙型肝炎病毒RNA。SVR12被认为是一种治愈标记。

在SVR组，6例患者对胰岛素，9例患者在口服抗糖尿病药物治疗，25名患者是在胰岛素和口服抗糖尿病药物治疗，和15例患者饮食修改。非SVR组中的所有四个是在口服抗糖尿病药。在对照组中，19例患者对胰岛素，33人在口服抗糖尿病药物，和7名患者在胰岛素和口服抗糖尿病药。有在研究期间，在降糖药物没有变化和剂量。患者两组表进行比较1。用的DAA治疗的患者，平均比未治疗的对照年长5年（ 由集团 -测试)。在基线HbA1c水平，性别和种族分布，或基线体重指数（BMI）无显著差异。同样地，在基线病毒载量和血清转氨酶水平没有显著差异。虽然大多数的患者在两组患者HCV基因型1（表1），有在基因型分布处理的和未经治疗的患者之间的差异显著（基因型1与非1， )。

肝活检组织样本由资深病理学家分析。肝脏炎症程度分为A0(无炎症)、A1(轻度炎症)、A2(中度炎症)、A3(重度慢性肝炎)。纤维化分为F0(无纤维化)、F1(轻度纤维化)、F2(显著纤维化)、F3(重度纤维化)和F4(肝硬化)。METAVIR评分系统用于评估肝炎症和纤维化的程度。活动评分分级是基于坏死炎性组织病变的强度(A0 =没有活动,A1 =轻度活动,A2 =适度活动,和A3 =严重活动),和纤维化评分评估五分制(F0 =没有纤维化,F1 =门户纤维化没有隔膜,F2 =几隔膜,F3 =无数隔膜没有肝硬化,和F4 =肝硬化)(13,14]。

治疗组与未治疗组的基线肝炎症或纤维化程度无显著差异(表2)1)。基于索非布韦疗法被用于治疗丙型肝炎病毒感染的59名治疗的患者51。的剩余的8例七接收Zepatier（elbasvir / grazoprevir）;其他接收到的Viekira朴（ombitasvir，paritaprevir，和利托那韦; dasabuvir）。患者根据AASLD-IDSA指南[为8至12周治疗15]。SVR被定义为在完成治疗后12周或更长时间血液中检测不到HCV。

2017年8月23日，一个机构审查委员会批准了这项研究。

2.2。统计分析

统计分析进行了使用IBM SPSS 20版软件程序（IBM®SPSS®统计，纽约州Armonk）。我们进行 -测试，以确定是否有连续的变元的平均结果之间的差异显著。对于分类变元，使用费雪精确检验。我们还进行多元回归分析，以确定在何种程度上独立的协变量影响血液HbA1c水平。双面值<0.05被认为是显著。

3.结果

在接受DAAs治疗的59例患者中，55例患者达到了SVR(93%)。四名没有接受SVR治疗的患者的HCV基因型为1 ( )或2 ( )。

如图所示1, HbA1c水平随着时间的推移，治疗组在下降，从下降 来 ( 通过配对 -测试)。相比之下，未治疗组的平均糖化血红蛋白水平略有上升 来 在相同的时间帧。治疗组的平均治疗后HbA1c水平比未处理组的最后的HbA1C水平降低显著（ 由集团 -测试)。同样, 从基线到研究完成的血红蛋白水平的变化 在接受治疗的病人和 在未经治疗的患者（ 由集团 -测试)。

如图所示2，糖化血红蛋白平均较上一个月下降0.9% 来 在55名接受SVR治疗的患者的亚组中( 通过配对 -测试)。四十三这些患者有在糖化血红蛋白的降低（31例有一个大于减少0.5％），2无变化，和10具有在0.1至1.5％的HbA1C其水平增加。最大的个人糖化血红蛋白下降幅度从13.6％到8.1％。所有4名治疗的患者谁没有达到SVR在他们的糖化血红蛋白水平，平均增长 (图2)。4例患者个体糖化血红蛋白升高幅度最大，分别为7.1% ~ 8.2%。

基线与最终平均BMI在两组患者中均无显著差异，两组之间也无显著差异。BMI改变了 和 公斤/米²在治疗和未治疗的患者，分别为（ )。年龄，性别，种族，基线BMI，病毒载量，HCV基因型，基线血清ALT或AST，和基线肝脏炎症：单因素分析，有下列情形的与在118例患者血液中糖化血红蛋白水平的显著改善随着时间的推移关联或纤维化。要尝试使用所有协变量包括丙肝治疗本身预测随着时间的HbA1c水平的改进​​，进行了logistic回归模型（表2)。模型具有统计学意义( )解释了糖化血红蛋白随时间变化的47%的方差，正确分类了77%的病例。DAAs治疗组糖化血红蛋白改善的几率是未治疗组的29.3倍(95% CI, 8.1到106.2; )。糖化血红蛋白的其它改进统计显著但更弱的预测因素包括较高的基线血清ALT水平，较低的基线血清AST水平和年龄较大（表3.)。

在SVR亚组中( ),我们检测了基线肝纤维化的数量是否影响了成功治疗后血红蛋白a水平的下降。在基线无纤维化或轻度/显著纤维化(F0-F2)的30例患者中，平均糖化血红蛋白水平下降 一个SVR后，而在25例患者在基线（F3-F4）或者严重纤维化或肝硬化，平均HbA1C的下降 ( ;F0-F2与F3-F4）。

4。讨论

丙型肝炎病毒感染对葡萄糖代谢有负面影响，并增加胰岛素抵抗，尽管其机制尚不清楚。松井等人在体外证明丙型肝炎病毒复制抑制GLUT2表达，因此细胞葡萄糖摄取，通过降解这样做并下调肝细胞核因子1α(16]。相反，一直存在猜测，胰岛素抵抗和高血糖促进丙型肝炎病毒复制，并与较差的临床预后有关[17,18]。

十多年前的观察研究表明，干扰素和利巴韦林联合应用于慢性丙型肝炎患者的SVR可改善血糖控制和胰岛素敏感性[19]并且甚至可能防止DM [20]。然而，这些研究被用于实现SVR的药物的副作用所混淆，包括利巴韦林引起的溶血性贫血，它可以错误地降低HbA1C水平，以及干扰素介导的恶心、厌食和/或体重减轻，可以降低胰岛素抵抗和改善血糖[21,22]。

少数队列研究评估了使用直接作用抗病毒药物(DAAs)治疗丙肝病毒感染对并存糖尿病(DM)严重程度的影响[2- - - - - -6]。在最大规模的研究，坎等。研究超过2,000退伍军人（98％男性）谁了2型糖尿病和后行干扰素自由 - 自由利巴韦林DAA-基于抗病毒治疗他们的HCV感染[2]。他们发现SVR可以改善血糖控制，降低糖化血红蛋白水平(平均降低1%)，减少胰岛素需求[4]。与SVR相关联的血HbA1c水平甲显著下降仅见于退伍军人而不严重肝纤维化或肝硬化[2]。相反，在我们的妇女和男子的人数大致相等的研究中，有〜在患者有无严重的肝纤维化/肝硬化的平均HbA1c水平1％递减。

我们的研究不同于大多数以前的HCV治疗研究的糖尿病患者，我们用未经处理的HCV阳性对照的DAA，而早期研究只招收具有的DAA治疗的患者治疗，并比较了更大的SVR亚组与更小非还比较患者-svR群[2- - - - - -6]。在我们的研究中治疗结束6个月后成功的丙肝治疗血液HbA1c水平的约1％的绝对减量并没有出现在未经处理的控制或少数患者没有实现与种DAA一个SVR。这些改善血糖控制SVR后可能最终转化为较少的糖尿病相关的并发症。与此相反，以改善糖化血红蛋白与DAA的治疗，一些作者报道HbA1c水平与DAA治疗丙肝[无显著变化23,24,25]。Chaudhury等人进行了一项前瞻性研究，他们发现SVR的效果并不会导致糖化血红蛋白的改善[24]。其他研究报告显示短暂的改善，但没有长期的血糖控制[26]。李等人。研究是类似于我们的研究，但他们遵循了在一个较长时期的研究人口和发现的有益效果是短暂的。与此相反，吉拉德等。报道称，有利的影响是持续超过15年的随访[中27]。有几项研究报道了糖化血红蛋白改善后胰岛素使用减少[2,4,5,28]。在我们的研究中，我们尽量避免糖尿病方案改变等可能影响糖化血红蛋白水平的混杂因素，因此在研究期间没有改变糖尿病方案。我们没有在研究期结束后跟踪所有患者。然而，一些患者的抗糖尿病方案后来由于糖化血红蛋白水平的降低而降低。

按实际使用量付费,因为慢性丙型肝炎患者治疗在我们的研究中并没有经历任何显著的体重变化或调整他们的糖尿病方案完成后6个月的期间和抗病毒治疗,很可能降低血糖(糖化血红蛋白水平),我们观察到的结果的丙肝病毒消灭。临床医生使用DAAs治疗hcv感染的糖尿病患者时，应注意血糖可能会改善，低血糖可能会发生，特别是当患者正在接受胰岛素、磺脲类药物或美格列酮治疗时，需要在家和诊所仔细监测血糖。然而，在糖尿病患者应用降糖药物治疗丙型肝炎的研究中，低血糖并没有被普遍报道，在我们的临床人群中也没有发现低血糖的问题。我们还分析了10例SVR术后糖化血红蛋白未改善患者的特点，并与SVR术后糖化血红蛋白改善的患者进行了比较。我们没有发现年龄、病毒载量、BMI、基因型或基线糖化血红蛋白在这两个亚组中有显著差异。

总之，在本对照研究中，预测HCV感染的糖尿病患者血糖控制改善的最重要因素是DAAs治疗。这种对血红蛋白A1C水平的有益影响在有和无进展性纤维化/肝硬化的患者中都有发现，并且仅限于在DAAs上达到SVR的患者。

数据可用性

用于支持本研究结果的表格中的数据包含在文章中。

利益冲突

所有作者均声明没有经济/潜在的个人利益冲突。

作者的贡献

这项工作的一部分作为海报在2018年IDSA大会[29]。普拉迪普·库马尔·玛达，穆罕默德·阿拉姆，马克费尔德曼和约翰国王忙于手稿的概念和研究的设计和起草或修订。普拉迪普·库马尔·玛达，马修ē海棠，阿尔文Parvathaneni，丙辰，加布里埃尔卡斯塔诺，沙龙Adley，莫琳·穆尔和Michinari Hieda参与产生，收集，汇编，分析，和/或数据的解释。马克Feldman和约翰国王都参与了稿件的最终版本的批准。

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