非甾体类抗炎药物的肝毒性:随机对照试验的系统评价

文摘

背景。非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是使用最广泛的药物在几个国家,包括泰国。非甾体抗炎药与肝有关的副作用;然而,这些副作用的频率是不确定的。审核的目的。文献发表的系统综述随机、对照试验,评估临床明显的肝毒性的风险与非甾体抗炎药有关。方法。书目数据库的搜索EMBASE, PubMed和Cochrane图书馆进行到7月30日,2016年,确定随机对照试验的布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康,meloxicam,甲灭酸,吲哚美辛,塞来昔布,etoricoxib成年人与任何疾病,对肝毒性结果提供信息。结果。在698年的研究中,18个研究满足选择条件。然而,只有8研究关于三个非甾体抗炎药(塞来昔布、etoricoxib和双氯芬酸)演示了临床上显著的肝毒素的证据标准基于肝毒性的理由。所有的肝毒性事件发现从上述三个非甾体抗炎药,双氯芬酸比例最高,范围从0.015到4.3 (×10⁻²),其次是塞来昔布,范围从0.13到0.38 (×10⁻²),etoricoxib,范围从0.005到0.930 (×10⁻²)。结论。双氯芬酸有较高的肝毒素的证据与其他非甾体抗炎药。肝毒素的主要证据证明是转氨酶升高,而liver-related住院治疗或中止很低。

1。介绍

非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是使用最广泛的药物在几个国家,包括泰国、用于治疗疼痛和炎症的症状,如骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA) (1,2]。据报道,12.1%的美国人服用非甾体消炎药,每周至少三次超过3个月(3]。在泰国,医生和规定的非甾体抗炎药被广泛用于在药店购买非处方没有医生的处方。

根据泰国食品和药物管理局的数据(1984 - 2016年期间泰国FDA),药物用于肌肉骨骼系统疾病的药物不良事件的第二大常见原因(正面),导致14%的医疗报告。布洛芬和双氯芬酸的前15名药物导致正面(4]。而非甾体抗炎药的主要不良反应,如胃肠道粘膜损伤是众所周知的,非甾体抗炎药也已与肝有关的副作用从无症状的海拔与黄疸和肝炎血清转氨酶水平暴发性肝衰竭和死亡(5]。2008年,患者在几个国家撤出市场,主要是由于其可能引起严重的肝衰竭(6),这是属于一种类型的肝毒性。

药物引起的肝毒性导致肝功能异常或肝功能异常。海拔ALT、高山或共轭胆红素被确认为“> 2×ULN”根据CIOMS标准(7,8]。目前,阈值和ALT的短裤已经修改;5×ULN被建议在最近的先进的国际专家写的论文(9]。

肝毒性是经常发现在上市后研究,或甚至更晚。这是由于略低发病率与肝毒性相关的非甾体抗炎药(5,10,11]。上市销售以前的研究的样本量,用来评估非甾体抗炎药的功效和安全性可能不足以提供真正的肝毒性发生率。尽管临床上明显的肝损伤的非甾体抗炎药是罕见的每100000处方(~ 1 - 10例)(5),非甾体抗炎药在全球大量消耗;因此,尽管非甾体消炎药诱发的肝毒性的总体发病率较低,被广泛使用使他们药物引起的肝损伤的一个重要原因。

2005年,Rostom et al。12)进行了系统回顾的随机对照试验(RCT)双氯芬酸、萘普生、布洛芬、塞来昔布,万络,valdecoxib, meloxicam关节炎患者。作者定义的肝毒性,转氨酶海拔> 3×ULN, liver-related药物停药,严重的肝不良事件,liver-related住院,liver-related死亡。他们得出的结论是,双氯芬酸和万有较高的转氨酶,三倍ULN相比与安慰剂或其他非甾体抗炎药。然而,这些研究发现高水平的严重肝不良事件,住院治疗或死亡。这些结果一致结果报告的鲁宾斯坦和莱恩11)评估发病率和严重liver-related非甾体抗炎药毒性的风险使用出版文学以人群为基础的观察性研究(病例对照、控制队列和单队列人群为基础的研究)。他们发现肝毒性的发生率与住院的3.1 (-23.4/100000。肝毒性的发生率与非甾体抗炎药,也从一个回顾性研究,被发现在1.4 (-9/10000013- - - - - -15]。

因此,随机,对照试验评估临床上明显的肝毒性的风险与非甾体抗炎药,常用的系统总结了在泰国。这些非甾体抗炎药包括布洛芬、萘普生、双氯芬酸吡罗昔康,meloxicam,甲灭酸,吲哚美辛,塞来昔布,etoricoxib。

2。方法

2.1。搜索方法的识别研究

相关文章被确定通过搜索以下数据库数据到7月30日,2016:Cochrane图书馆、EMBASE, PubMed。执行一个全面的搜索系统,搜索仅限于英语。总结了电子搜索词补充1。手动搜索相关出版物中提取文章也执行。

2.2。研究选择

总共9中常用的非甾体抗炎药泰国被选出。有布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康meloxicam,甲灭酸,吲哚美辛,塞来昔布,etoricoxib。与之前的一项研究[12),其中包括至少4周的随机对照试验,本研究没有限制研究随机对照试验的持续时间。这是因为几乎所有非甾体类抗炎药引起的表观机制肝脏损伤是特质,而不是内在的毒性(对乙酰氨基酚、阿司匹林除外)。因此,时间在一周内出现肝损伤随几个月后开始任何药物(34]。药物引起的肝损伤的标准被认为是本研究海拔转氨酶(丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶)> 3×ULN或高山> 2×ULN阈值作为一个重要的高度,因为它是最常用的初始屏幕对肝脏损伤35]。因此,随机对照试验的成年人(年龄≥18年)与任何疾病包括数据提取如果描述的研究(1)的至少一个非甾体抗炎药:布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康,meloxicam,甲灭酸,吲哚美辛,塞来昔布,etoricoxib和(2)肝毒性结果报告为事件的数量与至少一个以下结果:海拔天冬氨酸转氨酶(AST) > 3×ULN,海拔ALT > 3×ULN,海拔ALT, AST或两者> 3×ULN,海拔高山> 2×ULN, Hy的案件(ALT > 3×ULN和总胆红素> 1.5×ULN), liver-related治疗停药和liver-related住院治疗。

资格评估进行独立选取标准化地由两个审稿人(PS和BS)来识别潜在的相关文章。评论者之间的分歧解决了共识。所有重复研究和nonrelevant文章被排除在外。然后进行数据提取和质量评估纳入研究的特征(图1)。

2.3。数据提取和质量评估

综述了包括全文的文章和数据相关的研究特点和安全提取结果。然后,所有提取的数据进入一个标准化的表做好了准备。

从每个提取的数据包括研究根据以下标准:(1)试验参与者的特征(包括性别、年龄、疾病、饮酒和非甾体抗炎药的迹象);(2)类型的干预(包括类型、剂量、持续时间和频率的非甾体抗炎药);与安慰剂,或者与另一个非甾体抗炎药;和(3)类型的安全测量结果,如海拔AST和ALT < 3×ULN,海拔AST和ALT > 3×ULN,总胆红素升高> 2×ULN,海拔高山> 2×ULN,血清ALT海拔> 3×ULN伴随着血清胆红素海拔> 2×ULN (Hy的案件),liver-related中止治疗,住院治疗由于肝引起急性肝衰竭,移植,或死亡。

确定合格的有效性相关的,包括研究的方法学质量是由两个独立评估评论者(Pajaree Sriuttha和Buntitabhon Sirichanchuen)使用Jadad评分[36]。Jadad评分由以下问题:(1)充足的随机化和分配隐藏;(2)致盲的患者、卫生保健提供者,数据收集器,和结果评估;(3)追踪损失的严重程度(即。,proportion of patients in whom the investigators were not able to ascertain outcomes). Conflicts were resolved by consensus.

2.4。分析

包括研究的特点详细描述。肝毒素的结果确定了基于本研究的“上面”标准。肝毒素的事件的百分比计算和分类的研究和个人药品。的估计肝毒素的事件也显示为图表连接池。

3所示。结果

共有698项研究的Medline、EMBASE,和Cochrane图书馆,有644后删除重复的研究。其中644篇文章,613被丢弃的由于他们的不满意研究入选标准,和6研究是全文的删除将不可用。

其余25引用的全文检索,更详细地检查了。发现7研究未能满足描述的研究入选标准。因此,18个研究终于为数据分析,包括如图1。

3.1。包括研究的特点

表1礼物所包含的所有研究的特点。18包括研究,2研究提出了其他研究的汇总分析,剩下的16个人个随机对照试验研究。四个研究安慰剂对照试验(21,23,24,29日),剩下的14个研究主动控制试验。双氯芬酸被报道是发现了11个研究[19- - - - - -25,27,28,32,33];萘普生5研究[17- - - - - -19,26,30.];塞来昔布4研究[23,28,29日,31日];布洛芬、吡罗昔康和消炎痛只有1研究[16,19,24];和etoricoxib 1研究[27]。在这项研究中,所有列出的非甾体抗炎药没有甲灭酸被发现的研究。两个试验的形式提出了多项研究的汇总分析(18,27]。18研究样品的总数是45705。非甾体抗炎药的使用在大多数的研究表明在骨关节炎研究(13)或类风湿性关节炎研究(2),或(2)的研究,除了一个审判与下腰痛(30.]。发现14试验报告更多的女性患者比男性患者,而其他的试验没有性别报告(18,19,30.,31日]。病人的年龄在18 - 90的范围。大多数患者的年龄> 50年。所有的研究提供数据超过非甾体抗炎药的使用。干预4周的持续时间或少4研究(22.2%),6周1研究(5.6%),12周6研究(33.3%),和7研究16周或更长时间(38.9%)。Jadad方法学质量评价得分范围从2到5。两项研究(11.1%)2分和7研究(38.8%)5分。


数量	研究	研究设计	干预(剂量/天)	病人的特点				持续时间(周)	Jadad评分
				数量的样品	女(%)	年龄(平均±标准差) (年)	指示

1	巴克斯顿et al . 197816]	双盲交叉,两个周期4周治疗的研究	吲哚美辛75毫克	20.	70.0	64年	办公自动化	2周fenbufen 2周的安慰剂 2周吲哚美辛	3
			Fenbufen 600毫克	20.

2	维尔布鲁根et al ., 198217]	一个交叉,双盲研究	萘普生500毫克	11	90.0	66(中位数)	办公自动化	2	3
			Nabumetone 1000毫克	10	64.0	62.5(中位数)

3	特纳198818]	两个随机、双盲研究	萘普生750毫克	286年	N /一个	52.3(所有)	类风湿性关节炎	24	3
			萘普生1500毫克	300年

4	Eversmeyer et al . 199319]	一项随机、非盲、多中心研究	双氯芬酸100 - 200毫克	296年	N /一个	N /年龄> 18岁	OA和风湿性关节炎	12	2
			Nabumetone 1500 - 2000毫克	3315年
			萘普生500 - 1500毫克	279年
			布洛芬1200 - 3200	296年
			吡罗昔康10 - 20毫克	286年

5	肯尼迪et al . 199420.]	一个随机、双盲、平行,多中心研究	双氯芬酸150毫克	121年	70.0	64.6±9.7	办公自动化	16	5
			Ketoprofen ER 200毫克	118年	70.0	63.3±10.8

6	施密特et al . 199921]	一个随机、双盲、多中心研究	双氯芬酸,肠衣150毫克	112年	98.9	60±9	办公自动化	12	5
			双氯芬酸双释放胶囊150毫克	111年	82.9	61±9
			双氯芬酸胶囊75毫克	114年	85.1	61±10
			安慰剂	56	82.1	62±9

7	摩根et al . 2001 (22]	一个随机、双盲、平行,多中心研究	双氯芬酸100 - 150毫克	168年	70.0	72±6	办公自动化	12周	3
			Nabumetone 1000 - 2000毫克	167年	71.0	72±6

8	麦肯纳et al . 200123]	一个安慰剂对照、随机、双盲比较研究	塞来昔布200毫克	201年	68.0	61.9	办公自动化	6周	4
			双氯芬酸150毫克	199年	62.0	62.7
			安慰剂	200年	66.0	60.4

9	福斯特et al . 200224]	一项随机、双盲、double-dummy平行研究	双氯芬酸150毫克	181年	77.9	54.7±12.8	类风湿性关节炎	12周	4
			Meloxicam 7.5毫克	175年	78.9	56.3±11.5
			Meloxicam 15毫克	184年	75.5	55.6±12.1
			Meloxicam 22.5毫克	177年	73.4	56.7±11.8
			安慰剂	177年	75.1	56.0±12.1

10	特格韦尔et al . 200425]	一项随机、双盲、double-dummy等价的研究	双氯芬酸150毫克	311年	57.0	63±10	办公自动化	12周	5
			局部双氯芬酸1.5% w / w 1.55毫升	311年	57.0	64±10

11	脾气et al . 200626]	一个随机、双盲、single-dummy、控制并行、多中心研究	萘普生750毫克	组1,239;和组2,52岁	71.8	59.5	办公自动化	组1,52周;和组2,42周	5
			对乙酰氨基酚4 g	组1,237;和组2,53岁	66.6	59.1

12	莱恩et al . 200927]	三个随机、双盲研究:研究奖章,二边学习,边学习	双氯芬酸150毫克	17289年	74.2	63.2±8.5	OA和风湿性关节炎	72年	3
			Etoricoxib 60或90毫克	17412年	74.2	63.2±8.5

13	Dahlberg et al . 200928]	一个随机、双盲、平行,多中心研究	塞来昔布200毫克	463年	68.0	71年	办公自动化	52	5
			双氯芬酸100毫克	462年	69.0	71年

14	Sampalis和布劳内尔2012年29日]	一项随机、双盲、安慰剂和活跃的比较器控制的初步研究	塞来昔布200毫克	15	67.0	57.6±12.6	办公自动化	12	4
			UP446 250毫克	15	67.0	62.8±10.8
			UP446 500毫克	15	60.0	54.6±14.8
			安慰剂	15	67.0	55.3±14.3

15	壳牌et al . 201230.]	一个随机、双盲、对照研究	萘普生250毫克	42		18 - 75	腰痛	4	3
			仅医疗食品	43
			医疗食品和萘普生	44

16	Chopra et al . 201331日]	一个随机、双盲、平行,多中心研究	塞来昔布200毫克	110年	NA	56.6	办公自动化	24	5
			SGCG & SCG	220年		55.5
			葡萄糖胺2 g	110年		55.3

17	奥特曼et al . 201532]	一个非盲、多中心研究	低剂量SoluMatrix双氯芬酸75 - 105毫克	601年	59.7	61.9	办公自动化	52	2

18	Pinsornsak et al . 201533]	一个随机、双盲、对照研究	双氯芬酸75毫克	33	90.3	58.2	办公自动化	4	5
			Sahastara (SHT) 3000毫克	33	90.0	60.4

3.2。结果

所有的18项研究报告安全评估临床实验室检测结果和临床症状的不良事件在不同时间点。生物标记最常用的报告是AST和ALT 88.9%和83.3%,分别。碱性磷酸酶在9(50.0%)和总胆红素的研究被报道在7研究(38.9%)。(11.1%)的两项研究报道肝功能测试而不指定任何生物化学标记。结合实验室检测是用来证实药物引起的肝损伤(肝细胞、淤胆型或混合型)9研究(50.0%)、AST和ALT用来证实时相同的6个研究(33.3%),如表所示2(见补充2和表1详情)。


实验室测试筛选肝毒性	许多研究	%

个人实验室测试
AST	16	88.9
ALT	15	83.3
高山	9	50.0
总胆红素	7	38.9
肝功能测试报告	2	11.1
结合室内试验
AST和ALT	6	33.3
AST和高山和总胆红素	1	5.5
AST和ALT和高山	3	16.7
AST和ALT和总胆红素	1	5.5
AST和ALT和高山和总胆红素	5	27.8
肝毒性的证据
没有证据,或没有临床意义	10	55.6
报道,证据与临床意义	8	44.4

18为监测肝脏测试时间点的研究大多是在不同时间点的预处理阶段的研究。在五个研究中,研究的时间范围从2到12周和监控做了预处理阶段和研究结束的(17,23,25,29日,30.]。

发现各种标准用于肝毒性评估各种纳入研究的特征。八个研究没有提到的标准方法,2表示的标准研究”从基线明显改变,”和5研究使用2 - 3×ULN转氨酶的切割点。只有3研究的结合使用转氨酶海拔> 2 - 3×ULN与高山> 1.5 - 2×ULN或总胆红素> 2×ULN减少点来证明和评估肝功能的异常。

3.3。肝毒性的证据

临床上明显的肝毒性的证据被发现在8研究[16,20.,23,25,27,28,31日,32),占44.4%。发现,几乎所有的研究报道AST和ALT,这表明肝毒性。根据这项研究中采用的标准为肝毒性,7 8(87.5%)研究证明AST和ALT的升高,或两种酶,> 3×ULN在研究期间(16,20.,23,25,27,31日,32)(表3和补充3;表2完整信息)。没有一项研究报告的大小AST和ALT升高酶但报道liver-related中止(28]。一项研究评估肝损伤使用AST和高山地区(16]。双氯芬酸和etoricoxib > 5×ULN转氨酶的海拔。此外,2双氯芬酸的研究已有报道的情况下27,32]。发现大多数研究使用高剂量的双氯芬酸,约100 - 150毫克,除了1研究使用低剂量,在SoluMatrix剂型32]。在3的研究中,发现双氯芬酸用户停用药物由于liver-related受伤27,28,32]。


数量	研究	干预(剂量/天)	的患者数量包括	肝毒素的结果数量的事件(事件)的百分比
数量	研究	干预(剂量/天)	的患者数量包括	AST > 3 ULN	ALT > 3 ULN	ALT, AST,或两者ULN > 3	高山> 2 ULN	重的情况下	Liver-related中止	Liver-related住院

1	巴克斯顿et al . 197816]	Fenbufen 600毫克	20.	2 (10.0)			3 (15。0)

5	肯尼迪et al . 199420.]	双氯芬酸150毫克	121年			14 (12.0) 5 (4.1)

8	麦肯纳et al . 200123]	双氯芬酸150毫克	199年	2 (1.0)	5 (2.5)

10	特格韦尔et al . 200425]	双氯芬酸150毫克	311年	4 (1.4)	13 (4.7)
10	特格韦尔et al . 200425]	局部双氯芬酸1.5% w / w 1.55毫升	311年	1 (0.4)	3 (1.1)

12	莱恩et al . 200927]	双氯芬酸150毫克	17289年	246 (1.4) 104 (0.6) 31 (0.2)	511 (3.0) 228 (1.3) 83 (0.5)			2 (0.012)	461 (2.7)	4 (0.023)
12	莱恩et al . 200927]	Etoricoxib 60毫克或90毫克	17412年			116 (0.7) 38 (0.2) 8 (0.05)		1 (0.006)	57 (0.3)

13	Dahlberg et al . 200928]	双氯芬酸100毫克	462年						8 (1.7)
13	Dahlberg et al . 200928]	塞来昔布200毫克	463年						1 (0.2)

16	Chopra et al . 201331日]	塞来昔布200毫克	110年		2 (1.9)
16	Chopra et al . 201331日]	SGCG & SCG	220年		10 (4.5)				7 (3.2)

17	奥特曼et al . 201532]	低剂量SoluMatrix双氯芬酸75 - 105毫克	601年	8 (1.4)	24 (4.1)		16 (2.7)	1 (0.2)	23日(3.8)

备注。的情况下:为什么ALT > 3 ULN,胆红素≥2 ULN;超过3 - 6 ULN;超过5 ULN;超过8 ULN;超过10 ULN;超过1.5 ULN。

与临床显著的肝毒性(表8的研究3),导致肝毒性的药物1研究没有在我们的兴趣fenbufen [16]。其余7研究引起肝毒性的药物双氯芬酸(6)研究,塞来昔布(2)研究,和etoricoxib(1)学习。

共有789名患者接受塞来昔布,从4研究[23,28,29日,31日),仅2例(0.002%)有ALT > 3×ULN和1个病人(0.0013%)有liver-related中止。因此,肝毒性事件范围从0.13到0.38 (×10⁻²)。只有1个研究报告从etoricoxib肝中毒事件,这是在0.005 - -0.930(×10的范围⁻²)。17412年的总样本,162名患者(0.009%)有转氨酶海拔> 3×ULN, 1例(0.00005%)的情况下,为什么和57例(0.0032%)有liver-related停用。与上述2药物相比,双氯芬酸的比例最高肝毒素的事件范围从0.015到4.3 (×10⁻²)。AST升高患者> 3×ULN被发现在395/19998 (0.02%)、ALT海拔> 3×ULN在864/19998 (0.04%)、AST / ALT海拔> 3×ULN在19/19998(0.001%),和已有的案例在3/19998(0.0002%),除了liver-related中止和住院在492/19998(0.024%)和4/19998(0.0002%),分别为(表4和图2)。


药物	数量的试验包括	包括病人的总数	的事件数量							范围的肝毒素的事件	范围的比例 (×10⁻²)
药物	数量的试验包括	包括病人的总数	AST > 3 ULN	ALT > 3 ULN	ALT, AST,或两者ULN > 3	高山> 2 ULN	Hy定律	Liver-related中止	Liver-related住院	范围的肝毒素的事件	范围的比例 (×10⁻²)

塞来昔布	4	789年	- - - - - -	2	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	1	1 - 2	0.13 - -0.38
双氯芬酸	11	19998年	395年	864年	19	- - - - - -	3	492年	4	3 - 864	0.015 - -4.3
Etoricoxib	1	17412年	- - - - - -	- - - - - -	162年	0	1	57	- - - - - -	1 - 162	0.005 - -0.930

备注。Hy定律:ALT > 3 ULN,胆红素≥2 ULN;计算最小的事件和事件的患者由于重叠的可能性最大。

4所示。讨论

由于临床明显的肝损伤的非甾体抗炎药是罕见的,很难发现在上市销售以前的研究,本研究进行了系统综述相关的非甾体抗炎药,这明显的肝毒性的风险评估。三个电子数据库(PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆)搜索从开始到7月30日,2016年。

从PubMed整体698项研究发现(185年,488年从EMBASE,从Cochrane图书馆和25)。只有18研究满足选择条件。这些18包括研究有几个问题需要讨论。

第一个是使用非甾体抗炎药的迹象。的18个研究,13个研究摒弃了骨关节炎(OA)的迹象,虽然5研究用于类风湿性关节炎(RA)。RA和OA是不同的潜在疾病的病理学。OA的炎症是不同于RA。OA是慢性、相对低级的、主要由先天免疫系统介导的(37]。因此,使用非甾体抗炎药的剂量在OA小于RA。因此,OA的非甾体抗炎药的使用是不太可能影响肝毒性的发展。

第二个是治疗持续时间。我们发现大多数研究长期使用非甾体抗炎药(> 12周)。非甾体抗炎药的使用时间不是与毒品有关的危险因素的药物引起的肝损伤(帝力)因为这种机制可能会导致在任何时候帝力。在帝力的出现,高亲油性和高剂量与帝力(38]。重要性是适当的病人应定期监测。

第三个是肝毒性相关的事件。我们发现所有的肝毒性肝细胞类型的事件可能会根据肝脏损伤的分类模式(肝细胞、淤胆型和混合hepatocellular-cholestatic),定义了基于酶海拔的模式(7,39]。这可能是由于以下几个原因。首先,生物标记使用的数量被认为是不够的。例如,研究报告只AST和ALT;它没有高山的报告。因此,肝毒性损伤的模式可能是肝细胞的类型。然而,这两个生物标志物(ALT和AST)可能是适合评估双氯芬酸是最受伤的报道类型的模式的肝细胞类型。然而,只有上面两个生物标志物(ALT和AST)不足以证实肝毒性损伤的其他两种模式(淤胆型和混合hepatocellular-cholestatic)发生从塞来昔布40- - - - - -42)或其他非甾体抗炎药如萘普生和吡罗昔康(39,43]。评估肝脏安全数据不仅需要考虑经典安全等生物标志物的标准肝脏测试ALT, AST,高山,和总胆红素还患者人口统计学,医学历史,不良事件,伴随药物(44]。接下来,使用的生物标志物是不够具体定义肝脏损伤。例如,没有ALT AST使用生物标志物。血清ALT比AST(肝脏特异性39]。可以用来代替ALT AST只有当后者不可用,当没有已知的肌肉病理驾驶AST的上升。此外,为监测肝脏测试时间点应该定期因为药物引起的肝损伤的延迟各不相同。例如,双氯芬酸的时间到出现在一周内不同药物[开始后的一年多39,43,45]。此外,血液测试的时间是至关重要的在确定酶高度精确的模式。在某些情况下,一种模式,它最初是肝细胞可以演变成一个混合甚至淤胆型模式。血液样本,采取早期损伤过程中更有可能显示肝细胞的损伤模式,而样本晚黄疸例药物引起的肝损伤过程中更有可能显示出淤胆型模式(39]。发现几乎所有的包括18个研究有几个监测时间点的预处理阶段的研究。

第四个标准来证明显著的肝毒性有关的事件。本研究的肝毒性标准非常严格(海拔ALT、AST > 3×ULN或总胆红素升高> 2×ULN,和高山> 2次阈值作为一个重要的高度;肝毒素的事件也被定义为法律的情况下,为什么liver-related中止治疗,住院治疗由于肝引起急性肝衰竭,移植,或死亡)。然而,包括研究中使用的各种标准,这些标准可能不是刚性足够的与本研究的标准。因此,这些研究可能识别肝毒性事件,但是,与此同时,可能不符合本研究的标准。目前,共识标准帝力截止的ALT水平高度增加到5×ULN。因此,它更有可能排除临床重要和自限性的与毒品有关的事件以及非酒精性脂肪肝炎与帝力(9]。如果这些更新的标准选择,这将是仅有的两个研究报告ALT海拔> 5×ULN [20.,27]。

第五是用于非甾体抗炎药的剂量。肝损伤的机制从非甾体抗炎药不是很好理解,它提出了酸性的那一部分的非甾体抗炎药或非甾体抗炎药代谢产物的活性加合物可能与宿主蛋白质结合,导致细胞损伤易感个体(45]。Aithal和天46)提出了一种多步理论diclofenac-induced肝损伤;肝脏损伤存在剂量依赖的相关性,主要在150毫克的剂量或更高。此外,Rostom et al。12)发现,增加剂量似乎增加了与双氯芬酸转氨酶水平升高的风险。这项研究的结果支持这一内容,因为每天150毫克的剂量在8 11双氯芬酸的研究报道。

我们的研究结果表明,从18岁的研究中,只有8研究3非甾体抗炎药(塞来昔布、etoricoxib和双氯芬酸)报道临床明显的肝毒性肝毒性的基础上依据标准(16,20.,23,25,27,28,31日,32]。所有的肝毒性事件发现的3个非甾体抗炎药,双氯芬酸最高比例在0.015 - -4.3的范围(×10⁻²),其次是塞来昔布在0.13 - -0.38(×10的范围⁻²),etoricoxib在0.005 - -0.930(×10的范围⁻²)。另一方面,没有发现有研究报道从甲灭酸肝毒性。这可能是由于人们很少使用甲灭酸的慢性疾病。

我们的研究结果并不符合系统回顾由鲁宾斯坦和莱恩(11从双氯芬酸)表示没有肝毒性。这可能是由于不同的研究设计相关的和观察性研究)和测量在这个研究结果(海拔转氨酶、总胆红素、高山,已有的法律情况下,liver-related中止治疗,住院治疗由于肝引起急性肝衰竭,移植,或死亡)比鲁宾斯坦的研究(住院和死亡)。相关的另一个系统回顾由Rostom et al。12]报道肝毒性与双氯芬酸为海拔转氨酶(ALT、AST),同意本研究的发现。然而,Rostom et al。12从双氯芬酸)没有发现任何住院,这与本研究的发现。

塞来昔布和etoricoxib似乎与较小的肝损伤的风险虽然可用数据的质量定义的准确性不足发生率(47]。索尼等。48]证实肝毒性的发生率低池41相关的结果。此外,在西尔弗斯坦等人进行的一项研究。49),塞来昔布的个随机对照试验,与其他非甾体抗炎药相比,显示转氨酶酶的增加0.6%的样本,其中0.02% ALT升高> 3×ULN。这些证据是符合本研究的结果显示临床肝毒素的重大事件的比例非常低(0.0013 - -0.003)。

至于etoricoxib,没有被批准在美国,1研究报告在这个系统综述肝毒性。直到现在,任何情况下etoricoxib-induced严重的肝毒性已经发表在PubMed。这个明显低的etoricoxib引起的肝损伤是由于这样的事实,大多数研究分析这种药物是动力不足,以发现临床事件(47]。然而,警告潜在的肝毒性是写在产品汇总。

总之,肝脏安全评估报告从随机对照试验,研究应该统一的要求;例如,必要条件,如精确定义和报告结果应该明确指定。中我们发现,9非甾体抗炎药双氯芬酸肝毒素的事件的比例最高,低liver-related住院治疗。最小化潜在风险来自非甾体抗炎药的肝毒性,特别是双氯芬酸,建议最低有效剂量,避免分配这些非甾体抗炎药作为一线药物是否有其他可用的安全的非甾体抗炎药。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

补充材料

补充1。文件1:术语的列表用于搜索系统综述。

补充2。文件2:生物化学标记用于监测肝毒性的研究。

补充3。文件3:完整信息的结果在系统综述研究表明肝毒性。

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国际肝脏病学杂志

文摘