高氨血症与肝硬化和肝性脑病的严重程度增加有关

摘要

背景．由慢性肝病(CLD)引起的高氨血症可能会挑战和损害身体的任何器官系统，特别是大脑。然而，血清氨对肝过性脑病的诊断或预后价值仍存在一些争议，特别是在急性合并慢性或慢性肝功能衰竭的情况下。此外，血清氨与肝硬化Child-Pugh分级恶化的关系尚未研究。客观的．本研究旨在解决高氨血症与肝硬化，特别是慢性肝功能衰竭肝性脑病之间关系的争议。材料和方法．在这项研究中，171名肝硬化患者测定了他们的血清氨并用SPSS版本16进行了分析。采用卡方检验和单因素方差分析。结果．这项研究有110名男性和61名女性参与者。所有参与者的平均年龄是．慢性肝病的平均病程(年)为Child-Pugh (CP)平均得分为．仅慢性病毒性肝炎就占71.3%。此外，86.5%的参与者患有肝性脑病(HE)。高氨血症发生率为67.3%，男性多见(，-score = 2.4，和)多于女性(，-score = 2.4，和)，与肝硬化CP分级增加有统计学意义(= 27.46,， = 0.40，和)．肝性脑病患者血清氨水平高于无肝性脑病患者;．结论．高氨血症与肝硬化的Child-Pugh分级增加和肝性脑病有关。

1.介绍

慢性肝病(CLD)和肝硬化是临床病理定义的疾病实体。肝硬化的主要原因包括病毒制剂(乙型和丙型肝炎病毒)的慢性感染，以及代谢性毒性/药物诱导和自身免疫性原因，导致持续性炎症和进行性纤维化。事实上，伤口愈合反应的慢性激活是细胞外基质(ECM)成分逐渐积累的主要驱动力，最终导致肝硬化和肝衰竭[1］．

与慢性肝病相关的症状取决于肝脏本身的变性程度。早期往往是无症状的，只能通过特定的医学检查，如肝功能检查和腹部超声检测。然而，肝病进展到慢性阶段可被识别为精神错乱、严重黄疸、凝血功能障碍等[2］．

正常的血氨浓度小于35μmol / L。正常情况下，血氨来自肠道细菌对尿素和其他含氮化合物的水解，骨骼肌中的嘌呤核苷酸循环和氨基酸转胺作用，以及肾脏和肝脏中的其他代谢过程[3.，4］．

1922年，马修斯提出了高氨血症和精神错乱之间的联系[5］．同样，进一步的研究表明，高氨血症在肝昏迷的原因中也有作用[6，7］．然而，高氨血症并不一定是引起肝性脑病的唯一原因，有时肝性昏迷患者的血氨水平可能正常，反之亦然[8- - - - - -10］．

本研究的基本原理是记录高氨血症和肝性脑病之间的关系，以及血清氨与儿童- pugh评分/分级恶化之间的关系。

2.材料和方法

该描述性横断面研究于2016年2月至8月在巴基斯坦白沙瓦开伯尔教学医院医学部进行。共有250名患者被评估了他们在研究中的适用性。然而，只有171例患者满足纳入和排除标准并被纳入最终研究。

纳入标准:(1)所有已确诊的慢性肝病(CLD)合并或不合并肝性脑病(CLD是根据任何临床特征诊断的，如指杵状指、手掌红斑、蜘蛛痣、脾肿大、肝肿大或肝萎缩，或肝酶，即谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转氨酶(GGT)持续升高超过6个月，再加上腹部超声阳性，肝缘不规则，肝外观粗糙，门静脉扩张13 - 15mm及以上)，(2)男女，(3)年龄在18 - 70岁之间。

排除标准包括:(1)已诊断为遗传性尿素循环缺陷的患者，(2)患有慢性肾病的患者，(3)高血压患者，(4)父母营养或高蛋白饮食的患者，(5)服用酒精、巴比妥类、利尿剂、丙戊酸盐、麻醉剂和吸烟者的患者。

本研究经医院伦理审查委员会批准。每个参与者都获得了知情的书面同意。所有数据都记录在一份结构化问卷中，包括人口统计信息、慢性肝病持续时间和血清氨水平。过夜禁食6小时后，每位受试者抽取静脉血3 mL。血清氨的测定由我院实验室同一技术人员进行。血清氨浓度大于35 umol/L者为高氨血症。

数据通过SPSS Version 16统计程序进行存储和分析。对年龄、血氨浓度、病程等定量变量进行均值±标准差分析。计算性别、高氨血症、肝硬化Child-Pugh (CP)分级等定性变量的频率和百分比。采用卡方检验，将高氨血症按年龄、性别、疾病严重程度(CP级)、肝性脑病分级(HE级)等进行分层，观察效果是否改善。为了观察血清氨与CP和HE评分之间的关系，进行了单因素方差分析． 以小于0.05的值为标准。

3.结果

所有参与者的平均年龄是．最低年龄26岁，最高年龄54岁。慢性肝病的平均病程为10.15年()．研究组男性110例(64.3%)，女性61例(35.7%)。75%的病人是巴基斯坦人()，而25%的阿富汗人()．

慢性肝病最常见的病因是慢性病毒性肝炎或慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎或两者兼有。慢性肝病的代谢原因，即威尔逊氏病、血色素沉着病和α -1抗胰蛋白酶缺乏症等是最不常见的病因(见表)1)．Child-Pugh的平均分为(表2)．

所有患者均有脾肿大。腹部超声测量脾脏大小，以厘米计(SD = 1.86%)。值得一提的是，32%的患者有呕血，并被送往医院，而68%的患者没有呕血的证据。腹水是我们大多数患者报告的另一个问题(图)1)．在我们的患者中，慢性肝病的其他临床特征包括手掌红斑(45%)、白斑(50%)、蜘蛛痣(33%)、黄疸(86%)、恶病质(15%)、紫癜和瘀斑(49%)、肝臭(7%)和扑动性震颤(43%)。肝病相关并发症也很常见(见表)3.)．超声检查结果如下(表)4)．

所有参与者中，86.5%患有肝性脑病(HE)。采用West-Haven分类法将HE患者分为不同的组(表)5)．血清氨水平平均值为．血氨最小值为25μmol/L的最大值为99μmol / L。67.3%的受试者出现高氨血症。高氨血症与不同等级HE的关系见下表6)．

为了了解血清氨与肝性脑病之间的关系，使用了单因素方差分析。对方差齐性假设进行了检验，结果显示了违例和列文．然而，稳健的均数检验(Welch和Brown-Forsythe)具有统计学意义．方差分析结果显示，高级别HE患者血清氨水平较高，即3级和4级(，,和，,而低级别HE，即1级和2级(，,。、职责)。无HE症状的患者血氨水平最低(，,)．因此，单因素方差分析显示各组间血清氨水平差异有统计学意义;，的平方= 0.85。因此，可以推测，肝昏迷程度越高，血氨水平越高。

必须指出的是，通过Tukey HSD进行的后期分析显示，3级和4级HE患者与未昏迷或1级或2级昏迷患者有显著差异;．但1级昏迷患者与2级昏迷患者之间差异无统计学意义;．1级或2级昏迷患者与无昏迷患者之间差异不大，但有统计学意义;和,分别。

用卡方检验对高氨血症进行性别分层。结果显示，高氨血症在男性中更为普遍(和-评分= 2.4)，女性(和-score = 2.4)在统计学显著水平(和)．效应大小同样是显著的;= 0.18．

最后试验用于评估高氨血症与肝硬化服用不同等级之间的相关性作为判据标准。结果显示，46.1%的患者()， Child-Pugh C级肝硬化患者高氨血症有统计学意义(-score = 4.3 and)．相比之下，50% (A级肝硬化患者无高氨血症(-score = 4.6 and)．B级患者中，37.4% () hyperammonemia;但在统计上无显著性差异(-score = 0.0 and)．总体卡方检验结果显示，高氨血症与肝硬化严重程度的增加有很强的相关性(Child-Pugh级);和．效应大小也具有统计学意义;= 0.40和．

4.讨论

2013年，肝硬化导致120万人死亡，而1990年的死亡人数不到100万[11］．慢性病毒性肝炎是肝硬化的罪魁祸首。在生命的第五个十年中，仅丙型肝炎病毒感染的男性多于女性，并且在药物滥用者和输血依赖患者中更为常见[12- - - - - -15］．我们的结果可与这些统计数据相比较。

高氨血症与肝性脑病和肝臭有关[16］．类似地，Iwasa等人进行了一项研究，以澄清心理测量测试结果、血清氨(NH3)水平、电解质紊乱和炎症程度之间的关系以及它们与肝性脑病(HE)发展的相关性。他们得出结论，肝昏迷患者的血清氨水平显著升高[17］．我们的结果可与这些观察结果相比较。

由于肠道微生物在产生氨的过程中非常重要，用某些不可吸收的抗生素(如利福昔明)消除肠道微生物是治疗肝昏迷的主要手段。研究表明，乳果糖和利福昔明的有益作用可能是由于微生物代谢功能的改变，导致细菌生存不利，并通过直接根除改善生态失调[18，19］．我们的研究进一步支持了这一数据，因为大多数患者对利福昔明和乳果糖治疗表现出显著的反应。

值得注意的是，我们研究组15%的患者是恶痢。这与其他研究相反，在肝硬化患者中肌肉萎缩的比例高达40-50%。这需要通过定期锻炼和营养支持来治疗[20.，21］．由于氨吸入已被证明可引起血管舒张，因此可以假定肝肺综合征的动静脉分流甚至食管静脉曲张的发生部分是由高氨血症引起的[22，23］．我们的研究结果支持这些发现，在我们的研究组中，超过三分之二的患者同时存在高氨血症和伴有食管静脉曲张。

目前，肝硬化患者的高氨血症可用泻药(乳果糖)、利福昔明和/或新霉素等抗生素和支链氨基酸(BCAAs)等治疗。然而，在Kosenko等人的一项实验研究中，小鼠获得的红细胞被载入谷氨酰胺合成酶，称为氨细胞，并注入高氨血症小鼠。结果是例外的，高氨血症小鼠的氨水平下降了50%。研究人员观察到，氨细胞能够保持其完整性、正常的能量代谢和插入的谷氨酰胺合成酶活性[24］．

我们的研究结果符合作者的预期，但我们建议进一步研究，包括更大的样本量，以澄清氨与肝性脑病和肝硬化严重程度之间的真正联系。

5.结论

可以得出结论，慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎都是我们地区肝硬化的主要原因。此外，氨在肝硬化中与肝性脑病和Child-Pugh分级呈正相关。

相互竞争的利益

作者声明，本手稿的出版不存在利益冲突。

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