促血小板生成素受体受体激动剂的使用前校正血小板减少症的慢性肝脏疾病的选择:回顾当前的证据

文摘

慢性肝病患者(CLD)接受侵入性治疗,在临床的一生中。各种止血异常经常发现在周期性检查;包括血小板减少。肝硬化的血小板减少症是多因子的来源,减少促血小板生成素活性已被确认是一个主要原因。肝脏是一个重要的促血小板生成素的生产和其在肝硬化患者的水平下降。严重的血小板减少症(血小板计数< 60 - 75000 /µL)与与侵入性程序增加出血的风险。近年来,与促血小板生成素受体激动剂活性化合物研究了CLD的治疗选项来提高血小板计数。我们回顾了利用Eltrombopag、Romiplostim Avatrombopag CLD患者之前各种侵入性程序。似乎这些代理承诺提高血小板计数选择性过程导致血小板减少输血前,他们也使更多的病人接受程序。然而,这些研究没有主要针对出血事件组间比较。使用这些代理了一些不良后果,重要的是门静脉血栓形成的发生。综述强调了需要进一步的研究来确定可靠安全的方法减少了CLD出血风险与血小板减少症。

1。介绍

血小板减少症的患病率在慢性肝病(CLD)是6%,发现高达70%的肝硬化患者(1]。血小板减少的程度与肝病的严重程度相关,门静脉高压的程度2]。多个理论提出了建议CLD的血小板减少的病因。相信有增加血小板的封存发生由于脾肿大的脾脏(3),通常在肝硬化和门脉高压患者。酒精的毒性作用[4),viral-induced血小板病(5),和骨髓抑制也导致血小板减少。治疗乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染干扰素引起的骨髓抑制,随后,血小板减少症等患者CLD [6]。自身抗体已确定在丙肝病毒感染,人们认为这些抗体增强血小板的切除脾脏和肝脏网状内皮系统(7]。促血小板生成素(TPO),也被称为巨核细胞生长和发育因素(MGDF)或c-MpL配体,是一种激素在人体肝脏内合成,并调节居多megakaryocytopoiesis[的过程8]。房产申诉专员署作用于c-MpL受体表面的巨核细胞,刺激骨髓内的各种血小板生产步骤(9]。TPO生成反过来由血小板的速度骑车(生产和破坏),以及肝脏的合成功能(10]。一些研究认为这个多因子的相对多数影响血小板减少的病因CLD [11]。

血小板在止血发挥至关重要的作用;然而,血小板减少肝硬化并不显著增加自发出血的风险(12]。尽管循环血小板减少的数量,有一个增加endothelium-derived血管性血友病因子的表达,更使血小板附着内皮和维护网站的主要止血出血(13]。由参与凝血酶生成血小板也影响二级止血与凝血系统。在体外研究中,凝血酶生成被发现在正常范围内,尽管轻度至中度肝硬化的血小板减少症(14]。60000 /的阈值μL血小板能够安全的凝血酶生成的值等于正常范围的下限14]。体内的证据来自于事后分析丙型肝炎抗病毒治疗肝硬化(HALT-C)长期试验。并发症率在2740年的肝活检,在桥接纤维化和肝硬化患者由于慢性丙肝病毒感染进行了评估15]。只有与出血的并发症16例报道;出血率较高的患者血小板计数低于60000 /μL (15]。这个观察导致普遍接受血小板计数高于50 - 60000 /μL范围被认为是安全的之前最侵入性治疗,肝硬化患者。

周期性出血是一种常见的临床风险管理CLD的场景。CLD病人经常需要侵入性的诊断和治疗过程,如肝活检,静脉曲张的乐队结扎,或经皮肝细胞癌(HCC)的程序。传统上,血小板减少症的治疗方案CLD血小板输血,脾动脉栓塞,脾切除术,Transjugular肝内门体静脉的支架(TIPS)位置(16- - - - - -19]。传真照片及其受体识别以来,一直追求发展的药物纠正CLD的血小板减少症。房产申诉专员署受体受体激动剂似乎是一个不错的选择,通常用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP),但他们使用的治疗前血小板减少侵入性程序CLD病人是相对近期的(20.]。

综述了目前只有4个临床研究报道,评估房产申诉专员署受体受体激动剂的校正血小板减少选择性程序之前CLD的病人。表1总结这些研究细节和结果。

2。理由CLD的使用传真照片受体激动剂

在Koruk等人在2002年的一项研究[21),结果表明:血清TPO水平降低肝硬化进展的程度。本研究包括与慢性肝炎感染18例,肝硬化48,27日控制没有肝病患者。血清TPO水平测量这三个军团。平均血清TPO水平在慢性肝炎组100.9 pg / mL,这非常类似于意味着TPO水平对照组(97.6 pg / mL)。然而,肝硬化组平均TPO水平被发现69.6 pg / mL,这是与其他两组相比明显降低。此外,随着肝硬化进展的程度(以儿童得分),血清TPO水平较低。血小板减少症被认为更常见的肝硬化组(65%)。因此得出结论,受损的生产传真照片可能导致血小板减少症的发展晚期肝脏疾病(21]。

这些发现导致代理行为的调查TPO受体为了在各种临床情况下正确的血小板减少症。在重组传真照片受体激动剂在人类已经开发使用,Eltrombopag, Romiplostim(第一代),和Avatrombopag(第一和第二代)显示增加血小板在人类生产。这些代理行为通过c-MpL配体介导的激活JAK-STAT和MAP激酶通路(22,23]。

3所示。经验的房产申诉专员署CLD患者的受体激动剂的使用

Eltrombopag小nonpeptide分子口服,导致持续增加血小板计数与跨膜域交互的人类房产申诉专员署受体,以及启动信号级联,从而诱导骨髓祖细胞增殖和分化。人类使用的经验Eltrombopag CLD病人之后其利用率在慢性难治性ITP人口(28]。治疗血小板减少症的疗效和安全性CLD患者第一次评估是在大型的随机、双盲、安慰剂对照试验,启动和维护Eltrombopag干扰素抗病毒治疗受益对象与肝炎有关肝病(启用1和启用2),它被用于提高丙肝病毒治疗前血小板减少的患者的血小板计数与基于干扰素疗法(29日]。使用Eltrombopag患者血小板数量增加血小板减少性丙肝病毒和先进的肝纤维化、肝硬化,因此允许否则资格或边际开始和维持病人抗病毒治疗,并导致显著增加的丙肝病毒治疗。中位数时间达到目标血小板大约是2周,95%的病人能够启动抗病毒治疗。Eltrombopag患者绝大多数(76%)保持血小板数大于或等于50000 /μL为19%安慰剂。也是一个大比例的患者Eltrombopag不需要任何抗病毒药物剂量减少与安慰剂相比(45%比27%)(29日]。SVR的差异可以归因于暴露于更大的干扰素Eltrombopag臂为研究人员被要求根据产品标签而不是低剂量干扰素的临床判断。然而,这项研究证实Eltrombopag强有力的血小板刺激影响人类的肝脏疾病。

Romiplostim是重组融合TPO模拟蛋白质通过静脉或皮下注射给药,导致剂量依赖性增加血小板计数。通过绑定和TPO受体的激活,激活细胞内转录途径,导致血小板增加生产。多数Romiplostim经验来自临床研究在慢性ITP人口(30.]。只有零星的病例报告是关于其效用在CLD患者血小板减少症(31日]。

Avatrombopag是一个口头管理,小型nonpeptide传真照片受体受体激动剂的生物效应模拟显示传真照片在体外和体内32]。它被用于临床试验包括慢性ITP患者(33在CLD)和(NCT01972529)[34]。

3.1。Eltrombopag

Eltrombopag被证明安全增加血小板计数的血小板减少症和肝硬化患者由于慢性丙肝病毒感染在第二阶段的研究35]。Afdhal et al。24)进行了一次国际,第三阶段,双盲、随机、安慰剂对照的临床试验(Eltrombopag评估的能力克服血小板减少,使程序,提升)的效用评估Eltrombopag增加血小板计数和减少血小板输血患者的血小板减少症和CLD接受手术是选修。292只成年受试者参加2008年6月至2009年9月,其中有252(86%)临床或活检证实肝硬化(有10%的儿童C分数10 - 12和终末期肝病模型,融合,分数≤24)与血小板计数低于50000 /μl .所需的所有受试者否则血小板输血过程之前,据当地指南在每个站点上。排除标准包括怀孕,腹部成像的证据门户静脉血栓形成(PVT) 3个月内登记之前,存在的风险因素或历史的动脉或静脉血栓形成之前,任何条件与世界卫生组织(世卫组织)3或4级出血,或一个活跃的感染。受试者随机1:1接受Eltrombopag(每天75毫克口服)或安慰剂14天,血小板计数测量8天,15天。侵入性程序安排病人后5天内收到Eltrombopag最后的剂量。当天手术,患者的血小板计数超过80000 /μ我没有收到一个血小板输血和血小板计数低于50000 /μ我收到了血小板输血前的过程。50000 /之间的主题与血小板计数μL和80000 /μL在各自中心接受输血/协议。主要终点是受试者的数量不需要血小板输血前,中,后7天的过程。在第一天的研究中,94%的受试者在安慰剂组和92%的那些接受Eltrombopag血小板计数低于50000 /μl . 15天,59%的受试者接受Eltrombopag(与之相比,安慰剂组5%)/血小板数超过80000人μl .绝大多数科目的双臂接受各种侵入性的程序具有类似出血风险概况。主要终点(避免血小板输血)达到了72%(104/145)的受试者接受Eltrombopag,与之相比,安慰剂组19% (28/147)()。最常见的不良反应是头痛、发热、腹痛,观察同样的治疗和安慰剂组。八个受试者10血栓事件:6受试者治疗组和2安慰剂组的受试者。九的10个事件涉及门户静脉系统(PVT)和所有的事件发生在治疗。6受试者Eltrombopag组PVT, 5 /血小板计数高于200000人μl之间的观察无显著差异(23%)(17%)和安慰剂治疗组的出血事件的2级或更高。血小板数的中位数单位管理病人在每次输血集低Eltrombopag组与安慰剂组相比(3.0和4.0,分别地)。的出血率为非无意义的安慰剂组(23%,17%,研究小组)。因此,每日使用75毫克口服Eltrombopag 14天提高血小板计数和明显降低患者的比例需要血小板输血前选举过程。次要疗效终点的分析表明,血小板减少单位在Eltrombopag输血组比安慰剂组,观察出血Eltrombopag组在统计学上一系列的安慰剂。值得注意的是,这种做法对血小板输血的使用血小板减少症并不是标准化的跨中心在这项研究中对于那些preprocedure血小板计数低于80000 /μl .总的来说,20%的CLD血小板减少症患者2级或更高程度的发现出血,和Eltrombopag不会降低事件尽管提高血小板数量。约4%的病人Eltrombopag被发现和作者认为持续增加血小板计数和诱发的损伤过程导致血栓形成的发展。然而,应该注意的是,多普勒超声的腹部不是先决条件检查期间,因此可以预计,一些患者在研究进入了亚临床部分PVT或低流状态,这可能有助于开发或持久性的血栓形成研究。事后分析,增加血小板数到200000 /μL或更高版本与血栓事件的风险增加有关24]。在临床实践中,使用不同的给药方案(减少剂量,剂量较少,或者更短的时间剂量)可以减少患者血小板计数的比例为200000 /μL或更高,从而减少与Eltrombopag PVT的风险。

3.2。Romiplostim

穆萨和Mowafy25)进行单臂、开放标签研究评估Romiplostim在丙肝肝硬化患者的疗效和血小板减少未能正确应对标准治疗血小板减少症之前选修程序招收患者从2009年3月至2010年3月在一个单一的中心。所有的35包括受试者记录与肝硬化,慢性丙肝病毒归类为儿童得分C,血小板计数低于50000 /μL,没有标准治疗(如血小板输血,抗氧化剂,和/或叶酸)。所有的受试者nonemergent手术安排计划。那些存在骨髓纤维化,急性白血病,脊髓发育不良,或血栓栓塞史条件被排除在研究之外。所有实验对象都接受固定剂量的2μ克/公斤皮下注射(SC)每周最多连续4周或直到2血小板计数超过70000 /μL观察。这项研究的主要终点被定义为对象实现血小板的数量超过70000 /μL;血小板是评估在0天,每3天为90天。快速反应Romiplostim治疗观察,科目取得了血小板计数超过70000 / 33/35μL(大多在12和18天),因此,手术没有任何出血并发症。七35受试者Romiplostim经历积极的长期影响,定义为血小板计数剩余50000 /以上μL结束后血小板计数峰值(42天)。虽然没有严重不良事件观察在这项研究中,接受安慰剂的病人头痛被报道和研究药物。所有的患者血栓栓塞事件,由超声评估和门户双成像。重要的是,没有一个病人术后出血事件。因此,结果表明,治疗与Romiplostim校正严重的血小板减少症患者的肝硬化导致增加血小板水平所需的这些患者;因此,他们能够接受nonemergent过程没有任何重大的并发症(25]。Romiplostim产品标签建议一个初始剂量的1μ克/公斤体重,增加增量为1μ最多10克/公斤μg / kg,表示警惕使用CLD,患者的血小板计数高于正常范围或其他血栓栓塞事件的风险因素。更保守治疗的给药方案是本研究和管理,因此,没有严重不良事件报告没有任何的术后出血。此外,没有一个病人经历了血栓性的事件。超过90%的患者达到一个合适的血小板对他们进行选择性外科手术。此外,结果表明,使用Romiplostim成本约500 - 600美元的成本相比,血小板输血(25]。

3.3。Romiplostim与Eltrombopag与血小板输血

Basu et al。26)进行了单中心、前瞻性、随机、双盲研究中,65名受试者CLD和血小板减少症(基线血小板计数< 60000 /μL)收到了传真照片受体激动剂或血小板输血前接受经皮肝脏活检。研究评价的单一使用Romiplostim前两周肝活检过程与Eltrombopag和血小板输血中心协议。这项研究的所有受试者在肝硬化(意味着MELD评分20)继发于丙肝病毒(57%)、乙型肝炎病毒(15%)、纳什、酒精或原发性胆汁性肝硬化。排除标准如下:ITP患者,药物诱发的血小板减少症,艾滋病毒、肝癌、肝血管瘤、自身免疫性血小板减少,使用类固醇,和/或骨髓增生异常综合征。随机化是表现如下:A组和18个受试者接受7的血小板前池夜过程前,B组与23个学科获得一剂SC Romiplostim 500 mcg手术前两周,和C组24受试者接受口服Eltrombopag每天75毫克每日手术前2周。所有的受试者基线是指血小板计数低于60000 /μ入学前L。血小板计数是重复的日子活组织检查和术后4周。在A组中,prebiopsy血小板输血后183800 /μL和回到基线在4周后活检。在B组,prebiopsy血小板上升至232000 /μL(明显高于A组和C组)和保持显著升高4周后在366200 /过程μL (对A组和C组)。在C组,prebiopsy血小板计数增加到189900 /μL (A组)相比无统计学差异;然而,手术后4周,显著高于173600 /μL A组相比。Romiplostim的单剂量是最便宜的方法,花费2284美元,而7500美元的血小板输血和2991美元Eltrombopag管理。在这项研究中观察到的不良反应是接受网站红斑(39%)、关节痛(15%)、头痛(13%)、和/或恶心(8.8%)。此外,没有指出postbiopsy出血或血肿。尽管发生PVT,肝代谢失调和死亡没有可用的初步研究报告,结果表明,单一使用500微克的SC Romiplostim是有效的,具有成本效益,以最小的副作用和安全相比,肝硬化患者血小板输血和Eltrombopag和血小板减少需要肝脏活检。

3.4。Avatrombopag

Terrault et al。27)进行了一次国际二期,随机安慰剂对照,双盲试验,以评估的效用Avatrombopag 130年在校正血小板减少肝硬化学科选修前程序。包括主体与慢性肝病主要是病毒性肝炎(80%),纳什,或酒精性肝病;和他们的MELD分数不到24。所有的受试者临床证明包括肝硬化和13%的受试者疾病儿童C。都有2个独立基线血小板计数从10到58000 /μL和进行了选择性手术完成后1 - 4天剂量Avatrombopag明细表或安慰剂。那些主要的血液紊乱,ITP的原因,和/或动脉或静脉血栓形成的历史被排除在外。受试者将经历各种各样的程序包括结肠镜检查有或没有息肉切除术,esophagogastroduodenoscopy有或没有条带,支气管镜检查,牙科手术、肝动脉化疗,右心导管术,肝癌射频消融术,肝活检,穿刺术,建议放置和疝修补术。受试者被随机分配到两个控制臂连同Avatrombopag在两个干预组群(4武器)接受安慰剂或1的3种不同剂量的第一代口服Avatrombopag配方(100毫克负荷剂量其次是20,40岁或80毫克/日天2 - 7日)和B组(3武器)接受安慰剂或1 2的第二代口服Avatrombopag配方不同剂量(80毫克负荷剂量紧随其后10毫克/天天2 - 7日或20天2 - 4毫克/天)。在第一阶段的研究中,第二代配方生产的1.6倍接触相对于第一代配方。因此,剂量调整的研究武器。研究的主要终点是定义为一个由20000 /增加血小板计数μL以上的基线和至少一个血小板50000 /μ从天4到8 L。这是通过49%的受试者在人群(对照组)相比,6.3%和47.6%在B组(对照组)相比,9.5%。扣除100/40毫克挽队列(),每个Avatrombopag subcohorts有很高比例的反应(对象实现血小板计数> 75000 /μL或> 100000 /μL至少一次在几天内4 - 8)与各自对照组相比()。恶心、疲劳和头痛是最常见的副作用,在治疗和安慰剂组。严重不良事件发生在10.8%的安慰剂,17.9%的Avatrombopag治疗组();这些事件大多是潜在的肝硬化的并发症,如腹水和肝性脑病。肝代谢失调主要构成了严重的不利影响,并结合研究(17.9%)和安慰剂相似(10.8%)组()[27]。有1例死亡后计划过程在B组(80/10毫克手臂);死亡被认为是可能与研究药物相关,但病人也有既存的心肺疾病。单一的PVT被认定在队列(100/80毫克臂),被诊断为研究34天。这PVT当时成功地管理与门静脉血栓切除术,其次是华法林抗凝。流血事件作为一个过程相关的不良事件没有在本研究评估;然而,只有4集胃肠道出血的观察。因此,这项研究表明,使用Avatrombopag取得显著增加血小板计数3 - 7天治疗后大约有50%的受试者和高达75%的那些接受最高剂量,因此提出一个潜在的治疗血小板减少症患者的先进CLD择期侵入性治疗,在一个星期的时间。前剂量依赖性增加血小板计数过程没有标记的评价降低出血的风险。本研究开始使用第一代Avatrombopag随后的配方包括一个单独的队列和给药方案使用第二代制定这个传真照片代理(因此完成第二阶段分析与第二代Avatrombopag)正在进行第三阶段的研究。 The patient who developed a PVT had peak platelet count reaching 199,000/μL,血小板计数在55000 /诊断μL和多普勒超声扫描执行三个月前研究条目显示门静脉流量很低的证据。本研究用多普勒扫描和/或MRI和CT成像只有在群体B,因此PVT患者在筛选。值得注意的是,血小板输血并不是标准化的或评估在这项研究作为一个终点27]。第三阶段研究将利用Avatrombopag评估血小板输血率作为主要终点为了证实的修正和扩展这一发现肝硬化患者血小板减少程序之前。

4所示。结论

血小板减少症患者经常出现在CLD谁需要一个侵入性程序作为他们的日常临床护理。在这项研究评估患者出血风险严重的血小板减少症(血小板低于75000 /μL),发现31%的患者出血并发症相关的程序(36]。血小板输血通常用来增加病人的血小板数减少出血的风险预期,前设置一个程序或一个选择性外科手术。此外,血小板输血开始之前经常做的干扰素治疗丙肝病毒和血小板减少症患者尽量减少剂量调整或治疗中断。血小板输血有很多缺点,包括输血反应,短的功效,和难治性血小板减少症的发展由于抗血小板抗体的发展从接收多个输血。房产申诉专员署受体激动剂的使用似乎已经避免输血相关并发症和显示的优点相对有效性改善血小板计数在各种临床场景(CLD29日,35]。迄今为止,有限的数据用于研究使用这些代理提高血小板数量,从而减少出血并发症与侵入性程序CLD的病人。

分析大型第三阶段提升试验(24)描述需要进一步体验使用Eltrombopag治疗和评估风险因素发展的PVT小心病人的选择。直到执行进一步的研究,临床使用不推荐Eltrombopag CLD选修手术前患者血小板减少症。基于穆萨和Mowafy[提供的证据25]关于Romiplostim治疗,还需要进一步的更大规模的研究有更长的随访期间定义一个最佳剂量的时间表。更持久的临床结果的数据前需要利用这个代理在临床实践中。此外,巴苏et al。26)表明,单一Romiplostim是有效的,具有成本效益,以最小的副作用和安全相比,血小板输血和Eltrombopag肝硬化患者进行肝脏活检血小板低于60000 /μl .然而,对于死亡率数据,肝代谢失调,血栓事件在本研究初步报告中遗漏了。最近的临床试验完成Terrault et al。27]阐明口腔Avatrombopag增加血小板计数通常剂量依赖性的方式在肝硬化患者血小板减少;然而,这种影响并不是评估与血小板输血或减少出血的风险。至少2临床试验正在进行中,将评估的有效性Avatrombopag减少参与者的比例需要血小板输血或救援疗法降低出血风险选修手术前后患者肝硬化。

附加分

关键信息。(1)严重的血小板减少症是一种常见的止血异常出现在慢性肝病患者和与侵入性程序与出血风险增加有关。(2)受损促血小板生成素的生产被认为导致血小板减少症在慢性肝病的发展。(3)血小板输血,脾动脉栓塞,脾切除术,Transjugular肝内门体静脉的支架位置侵入性方法纠正慢性肝病患者的血小板减少症。(4)初步研究表明促血小板生成素受体受体激动剂是有益的在这些患者特别改善血小板计数之前选修侵入性程序。需要更多的研究来评估促血小板生成素受体受体激动剂的功效来纠正慢性肝病患者的血小板减少症,特别是关于减少出血风险入侵过程和减少相关并发症(如门静脉血栓形成)在不同的代理。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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