Quantile-Dependent表现性的血清尿酸浓度

文摘

客观的。“Quantile-dependent表现性”发生在一个基因变异的影响大小取决于是否表型(如血清尿酸)是高或低相对于其分布。分析测试是否quantile-specific血清尿酸遗传,这是否可以解释一些报道基因-环境相互作用。方法。血清尿酸浓度进行了分析从2151年血亲关系和12068 offspring-parent对弗雷明汉心脏研究。从offspring-parent回归斜坡Quantile-specific遗传( )和full-sib回归斜率( )是强劲的分位数回归估计的非参数意义从1000年引导样本分配。结果。Quantile-specific(±SE)增加而增加百分位数的后代的性别,年龄调整时尿酸分布估计 在10^th, 在25^th, 在50^th, 在75年的^th, 在90年的^th百分位,当估计 。这是符合更大的遗传效应(1)的大小SLC2A9rs11722228痛风患者的多态性与控制,(2)ABCG2rs2231142多态性在男性和女性,(3)SLC2A9rs13113918多态性在肥胖病人减肥手术前与后两年的时间均29公斤体重,(4)ABCG2rs6855911多态性在肥胖和nonobese女性,(5)LRP2rs2544390多态性在重饮酒者与戒酒者。Quantile-dependent表达能力也可以解释更大的遗传效应的大小SLC2A9/PKD2/ABCG2单体型高与低酒精的摄入量,鸡,或加工肉类。结论。quantile-specific遗传性血清尿酸浓度。

1。介绍

血清尿酸浓度反映肾清除率之间的平衡和内源性尿酸产生休嘌呤(1]。高尿酸血,定义为尿酸 或> 417μmol / L(> 6.8或> 7 mg / dL) (2),当不足或肾脏排泄尿酸是过度生产,例如,由于过度摄入含糖饮料和purine-rich食品(2]。分泌不足主要是由于肾近端小管重吸收过滤尿酸盐的高(3]。高尿酸血可导致痛风。,an inflammatory response within joints and tissues due to the deposition of urate crystals [2]。年龄、男性、肥胖、饮酒、和胰岛素抵抗也与高尿酸血和痛风的风险增加有关2]。高尿酸血是糖尿病的一个危险因素,高血压、心血管疾病、慢性肾脏疾病(2]。

个体的血清尿酸浓度变化是部分遗传,遗传可能性估计的双胞胎和家庭研究从25%到73%不等4- - - - - -9]。28个位点,全基因组意义确定到目前为止约占7%的个人间尿酸浓度的变化,其中两个,葡萄糖转运体类型9 (SLC2A92()和磷酸腺苷盒式亚G成员ABCG2),约占一半的遗传方差解释(10]。SLC2A9染色体4 p16 9 - 15.3编码葡萄糖转运体(GLUT9)就能够尿酸在肾小管11]。ABCG2在染色体4的时候编码磷酸腺苷盒式亚G成员2 (ABCG2),降低了运输活动,导致高尿酸血(11]。日本的全基因组关联研究显示高尿酸浓度的rs2544390 T-allele基因内区1LRP2在2号染色体q24-31编码低密度脂蛋白受体相关蛋白2 (megalin) [12]。megalin如何影响尿酸盐代谢不是目前已知。

“Quantile-dependent表现性”推测基因变异对表型的影响可能取决于表型(如尿酸浓度)是高或低相对于其分布(13]。肥胖症的遗传13,14];血浆甘油三酯浓度(13,15),总胆固醇(16),高密度脂蛋白(13,17,18),瘦素(19),脂联素(20.)、纤溶酶原激活物抑制剂1型(21],c反应蛋白浓度(22];餐后脂血(23];肺功能(24];和酒精的摄入25和咖啡26]quantile-dependent,而高度和其他营养素的摄入量不13,14,25]。quantile-dependent表现力的一个重要结果是选择对象的特征,区分高与低的表现型值将产生不同的遗传效应(18]。传统上,这些被解释为基因-环境的相互作用,环境条件修改的易感性基因或基因型影响修改表型对环境(18]。然而,许多报道gene-drug gene-diet,基因-环境的相互作用已被证明可能全部或部分归因于quantile-dependent表现性的肥胖(56交互的例子(14]),餐后脂血(64例[23)、血清甘油三酯(76例[15)、总胆固醇(22例(16]),高密度脂蛋白胆固醇(88例[17,18]),脂联素(15例(20.瘦素(16例子[]),19]),纤溶酶原激活物抑制剂1型(21例(21(50))和c反应蛋白浓度的例子(22])。

精密医学试图识别遗传标记来识别病人最有可能从治疗中获益。当quantile-dependent表现性变化当表型遗传效应大小增加或减少,并行genotype-specific表型的变化不能移动(13- - - - - -15]。在这种情况下,遗传标记可能只是追踪遗传的变化与高与低表型值而不是揭示生理原因治疗反应的个体差异。

尚不清楚是否尿酸遗传quantile-dependent也不在于它的一些基因-环境交互作用可能归因于quantile-dependent表现性当受试者选择区分高与低的表现型值为条件。因此,分位数回归(27,28)是应用于尿酸浓度的血亲关系和offspring-parent对弗雷明汉心脏研究(29日- - - - - -31日狭义)估计遗传((32)在不同分位数的尿酸分布。讨论了几个传说中的交互涉及尿酸浓度可能更简单的解释为quantile-dependent表现性。

2。方法

弗雷明汉的研究数据来自美国国立卫生研究院FRAMCOHORT, GEN3, FRAMOFFSPRING研究资料来自国家心脏,肺和血液研究所(NHLBI)生物标本和数据存储库信息协调中心。假设没有考虑测试的一部分初始弗雷明汉的研究设计和探索性。我们分析这些数据的劳伦斯伯克利国家实验室人体试验委员会批准(HSC)协议“基因-环境相互作用与quantile-dependent外显率的单核苷酸多态性(107 h021)“劳伦斯认为人类研究保护联邦办公室宽保证号码澳洲公平工作委员会00006253,批准文号:107 h021-13mr20。所有的数据收集在弗雷明汉心脏研究的方向进行人类使用委员会的指导方针,从所有参与者签署知情同意或母公司和/或法定监护人如果< 18岁。

尿酸浓度测定对于考试1,2,3,4,和13个原始弗雷明汉心脏研究的队列,检查1和2的后代群体,和考试1第三代群体。Nonfasting血清尿酸浓度从原始队列被雅各布森(测量所述33]。空腹血清尿酸浓度的后代和第三代军团测量在一个自动分析器使用磷钨酸试剂(34]。意味着军团由于空腹状态和方法论的差异应该被消灭的程序计算年龄,sex-adjusted残差与每个队列。结果给出了μmol / L ( )。

2.1。统计数据

主要的假设是尿酸盐是否遗传quantile-dependent。使用的统计方法已经详细描述(14- - - - - -26]。短暂,调整年龄和性别进行了使用标准最小二乘回归在每个组分别与性别、年龄、年龄², ,和 作为独立的变量。获得的个人主题尿酸浓度平均调整浓度在所有可用的考试。Offspring-parent回归斜率( )计算使用最初的父母和他们的子女参加了后代群体和使用后代群体和他们的子女的父母参加了第三代群体。从第三代血亲关系确定了,后代群体。全同胞回归斜率( )形成了吗sibpair组合的兄弟姐妹在兄弟姊妹每个兄弟姐妹如前所述和分配相等的重量(35]。同时进行分位数回归使用sqreg命令占据(版本。11 StataCorp大学城,TX),引导重采样是用来估计方差和协方差,和正交多项式被用来测试线性,二次,三次的趋势之间的回归斜率5^th和95年^th百分位数的后代或sib尿酸分布36]。狭义的遗传( )计算了 ,在哪里是配偶关系, 在特定的限制性假设条件下(32]。“Quantile-specific遗传”是指遗传统计,而“quantile-dependent表现性”是指quantile-dependent性状表达的生物现象。给出的结果 。

发表的一些研究的结果从的角度重新解释quantile-dependent表现性。这样做是使用genotype-specific意味着尿酸浓度呈现在原始文章或通过提取使用微软ppt格式从出版图调色板(微软公司,微软,WA)如前所述[23]。单核苷酸多态性的位置提出了补充表1。他们的解释不一定是那些最初的文章。

3所示。结果

正如所料,表1显示平均尿酸浓度明显高于男性比女性( )。

3.1。传统家庭和谐和遗传可能性的估计

配偶尿酸浓度显著但弱相关( )。offspring-parent回归斜率( ),从2318年与一个父母和后代4875年计算的后代有两个父母, ,对应于一个遗传( )的 。估计在男性和女性的后代(类似 vs。 )。full-sib回归斜率( )计算了从5761年的2151全同胞兄弟姊妹,驯鹰人的公式对应于遗传的吗 ,没有显著的性别差异( vs。 )。

3.2。Quantile-Dependent表现性

在10 offspring-parent回归斜坡^th,25^th,50^th,75年^th,90^th百分位数后代的尿酸分布呈现在图1(a),以及相应的遗传可能性的估计。回归斜率增加而增加尿酸分布的百分位数。遗传在90年^th百分比是47%大于10的遗传^th百分位( :0.49和0.34, )。图1(b)礼物这些斜坡与其他5之间的百分位数^th和95年^th百分位数。这表明遗传线性增加(例如, 对于每一个百分比增加, )随着百分位数后代的分布。没有统计上显著的非线性的证据(例如, )。单独,quantile-specific遗传估计是重要的( )为所有5之间的百分位数^th和95年^th百分位数后代的分布。如果遗传常数随着所有分位数通常假定,然后线段将并行图1(一)和数字1(b)显示一个平面与零斜率。图2显示了分位数回归分析从full-sib回归斜率估计( )。full-sib回归斜率增加 ,和遗传可能性增加 每增加百分之一尿酸分布( )。

3.3。复制

额外的支持是通过分析offspring-parent quantile-dependent表达能力和full-sib分位数回归的第一代(后代群体和他们的后代最初父母)和第二代(第三代的后代群体及其后代群体父母)家庭分别设置。配偶的相关性( )最初是0.1335,0.0728的后代群体。遗传可能性增加而增加后代时估计分布的百分位数 从2 nd-generation队列,当估计 1 st-generation队列。

4所示。讨论

我们分析offspring-parent和full-sib对弗雷明汉心脏研究表明,血清尿酸浓度展览quantile-dependent表现性。具体来说,而基因分析传统上认为在表型分布效应值是恒定的,我们的分析表明,遗传在90年^th百分位的后代分布比在10大47%^th百分比估计从offspring-parent回归和大53%当full-sib回归斜率的估计。结果通常是复制在第一和第二代家庭组(稍弱的结果,最初可能是由于父母nonfasting样本和不同的尿酸盐试验相对于他们的后代)。

Quantile-dependent表现性可以解释一些所谓的基因-环境的相互作用涉及尿酸。具体地说,在quantile-dependent表现性,主题的选择特征区分高与低尿酸浓度料将显示不同的遗传效应(18]。这些差异通常归因于基因-环境相互作用由于生物基因产物之间的相互作用和环境条件。没有考虑环境条件之间的平均尿酸水平差异的解释。Quantile-dependent表现性可能源于基因突变影响尿酸的浓度影响生产,重吸收,或间隙。报道示例遵循代表交互符合quantile-dependent表现性,因为他们表现出更大的遗传效应值更高的平均血清浓度。

4.1。痛风

我们不知道任何出版的比较遗传效应的大小与尿酸浓度。然而,Das Gupta et al。(37报告在新诊断男性痛风患者尿酸水平和控制。痛风性关节炎是由于单钠尿酸盐结晶,当血清尿酸的浓度超过正常范围200 - 400μmol / L的男性和150 - 350μmol / L的女性(2]。图的直方图3(一)检查是否控制rs11722228基因型不同的差异SLC2A9基因编码GLUT9蛋白质,高亲和性尿酸转运体,主要负责尿酸再吸收,和遗传变异的解释大约3%的方差在尿酸浓度(38]。他们的数据表明,痛风的作用rs11722228 CC比如尿酸浓度显著( )但不是运营商T-allele ( )。

相应的线图如图3(一)评估是否quantile-dependent基因型差异,即。,whether the genetic effect depended upon whether uric acid concentrations were high (patients) or low (controls). In fact, the line graph shows a greater difference between the CC homozygotes and T-allele carriers ( )在更高的平均浓度由痛风患者( μmol / L)相对较小的基因型差异( μmol / L, )健康对照组的平均浓度较低( μmol / L)。这个解释是符合quantile-specific遗传性血清尿酸浓度显示在数字1和2。

4.2。性

rs2231142 (Q141K)多态性产生Glu141Lys氨基酸替换的外显子5ABCG2基因(39]。多个报告(10,40,41)显示,尿酸盐增加的影响ABCG2rs2231142基因多态性是男性比女性更大。Kottgen et al。(1016.1]GWAS超过140000欧洲人显示μ男性和10.8 mol / L增加μ女性mol / L。在汉族,杨et al。42报道的重大性和相互作用ABCG2rs2231142多态性( )作为显示在图3(b)。男女的区别在TT比如尿酸浓度是最大的,在TG杂合的中间,至少在GG该等位。线图显示,这可能归因于基因型之间的更大差异,男性比女性的平均血清浓度越高。在另一项研究的主要是汉族血统,林等。43rs2231142]报道重大性的基因相互作用( )和rs13120819位于5的ABCG2( )在 年的年龄。数据的直方图3(c)和3(d)基因型表现出明显的性别差异,线形图将属性的更大的遗传效应意味着尿酸浓度的男性高于女性。作者认为雌激素的影响衰减效应常染色体遗传效应,而quantile-dependent表现性表明雌激素减少尿酸浓度,降低血清浓度的基因的影响较小。

4.3。肥胖

高尿酸浓度与更多相关内脏脂肪可能是由于增加产量和可怜的排泄和间隙44]。更大的血浆游离脂肪酸进入肝门静脉和肝可能刺激肝脏甘油三酯的合成,进而促进尿酸生产(45,46]。此外,减肥可以改善肾尿酸间隙因为高胰岛素血症和胰岛素抵抗是减少。

减肥手术降低血清尿酸浓度。Sarzynski et al。47)报道,尿酸降低减肥手术后受到影响SLC2A9rs13113918编码SNP,产生一个同义替换(Leu79Leu)。具体来说,图的直方图3从图(e)(估计2)表明,rs13113918小(A)等位基因的数量显著影响两年减少尿酸浓度后29公斤体重( )。从quantile-dependent表现性,图的线图3(e)表明,手术前的基因型之间的差异,当平均尿酸浓度高(326μmol / L),显著降低了两年时间均在平均尿酸浓度较低(281μmol / L)。

横向比较,数据由程et al。48]表明,肥胖和尿酸区别nonobese女性也显著大于比CC纯合体的等位基因携带者ABCG2rs2231142多态性(图3(f)直方图, )。另外,基因型线图表明一个更大的区别在肥胖与nonobese浓度越高意味着女性。另一篇论文,通过Brandstatter et al。49)报道,BMI放大的尿酸基因型之间的差异SLC2A9rs6855911 ( ),rs7442295 ( ),rs6449213 ( ),和rs12510549 ( )多态性,符合quantile-dependent表现性和进步的尿酸浓度增加BMI的< 30、30至40和> 40公斤/米²(cf。1)。

4.4。饮酒

饮酒会增加痛风的风险,特别是当消费啤酒,而不是葡萄酒(50]。酒精会影响肾尿酸盐转运蛋白直接和尿酸排泄3]。杨et al。51)报道,酒精摄入量显著改良血清尿酸浓度之间的关系和单体型SLC2A9rs3733591,PKD2rs2725220,ABCG2rs2231142韩国成年人( )。他们的单体型分类主要(0小等位基因),杂合子(1 - 2小等位基因)和次要(3 - 4小等位基因)等位基因。图4(一)(来自他们的图2)显示,尿酸区别朝鲜在10 g / d的酒精消费和减少从最小的增加主要的单体型,中间为杂合子单体型,最大的小单体型。另外,随行线图属性直方图的单体型较大的横向差异更高的平均重饮酒者的尿酸浓度。

Hamajima et al。52)报道,该基因编码的低密度脂蛋白受体相关蛋白2 (LRP2)在基因内区1 (rs2544390)在日本男人和尿酸浓度显著相关( ),尿酸TT的提高效果比如被酒精摄入量(强调 )。图的直方图4(b)显示了更大的区别喝> 5次/周与禁欲T-allele运营商与非携带者,而线图强调饮酒者更大的基因型差异。

4.5。饮食

高摄入红肉、海鲜和fructose-containing食物包括软饮料和低摄入的乳制品、咖啡因、维生素C与痛风和高尿酸血有关的风险。杨et al。51)报道,鸡肉和加工肉类消费大幅修改的血清尿酸浓度之间的关系和他们提到的SLC2A9/PKD2/ABCG2单体型( 和 ,分别)。数据的直方图4(c)和4(d)显示,尿酸区别韩国消费超过6.3 g / d的鸡肉或3.0 g / d加工肉类和更少的小单体型最大的。另外,伴随线图显示了另一种解释,在更高的平均最大横断面差异单体型尿酸的浓度较重的消费者。

4.6。限制

Quantile-dependent表现性是一个新颖的概念,因为这个原因,大多数文章不提供所需的信息来评估其适用性,即genotype-specific尿酸浓度分层的特征影响总体平均浓度。我们依赖简单的公式 估计遗传(32)不太可能体现真正的尿酸继承的复杂性。解读的结果由Das Gupta et al。37),杨et al。42,51林,et al。43),Sarzynski et al。47程),et al。48),Brandstatter et al。49),和Hamajima和他的同事们52]不反驳他们最初的解释,而是建议另一种解读,值得考虑。

总之,quantile-dependent表现性可能提供了一个通用原则基础大量发表gene-drug和基因-环境相互作用。当前的分析扩展这一现象尿酸浓度。基因-环境交互引用上面的例子可能归因于quantile-dependent表现性。

缩写

ABCG2:	磷酸腺苷盒式亚科2 G的成员
:	Full-sib回归斜率
:
:	Offspring-parent回归斜率
体重指数:	身体质量指数
GLUT9:	葡萄糖转运体9
GWAS:	全基因组关联研究
:	狭义的遗传
LRP2:	低密度脂蛋白受体相关蛋白2
NHLBI:	国家心脏、肺和血液研究所
PKD2:	Polycystin 2,瞬时受体电位阳离子通道
SLC2A9:	葡萄糖转运体类型9
SD:	标准偏差
SE:	标准错误
SNP:	单核苷酸多态性。

数据可用性

数据没有被依法公布数据使用协议国家卫生研究院的国家心脏,肺和血液研究所和劳伦斯伯克利国家实验室。然而,数据支持本研究的发现可以从美国国立卫生研究院国家心脏,肺和血液研究所生物标本和数据存储库信息协调中心直接通过网站https://biolincc.nhlbi.nih.gov/my/submitted/request/。适用于这些数据的可用性的限制,在许可用于这项研究。那些希望数据集的副本应接触血液研究所生物标本和数据存储库信息协调中心在上述网站,在那里他们可以找到信息对人类使用审批和数据使用协议要求签字的一位官员签字权的研究所。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究由国家环境卫生科学研究所授予/奖号码:ES020700。

补充材料

补充表1给出了snp的位置提出了讨论。(补充材料)

引用

1. a . k .所以和f·玛蒂农”,在痛风炎症:机制和治疗的目标。”自然评论风湿病学,13卷,不。11日,第647 - 639页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. d·卡纳j·d·菲茨杰拉德p·p·卡纳et al .,“2012年美国风湿病学院痛风管理指南。第1部分:系统nonpharmacologic和药物治疗方法高尿酸血。”关节炎治疗与研究,卷64,不。10日,1431 - 1446年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m·a·《r·j·约翰逊h .宫崎骏和h . Endou“尿酸盐转运的分子生理学,”生理学,20卷,不。2、125 - 133年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. d . c . Rao p . m . Laskarzewski j·a·莫里森·库利k .凯利和c·j·格鲁伊克推测,“临床脂质研究诊所家庭研究:家族血浆尿酸的决定因素,”人类遗传学,60卷,不。3、257 - 261年,1982页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. j·b·维特菲尔德和n·g·马丁,”继承和酒精影响血浆尿酸水平的因素,”该论文Gemellologiae,32卷,不。2、117 - 126年,1983页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. y y弗里德兰德,j·d·卡克斯坦,“家族相似性耶路撒冷样本血清尿酸的家庭,”人类遗传学,卷79,不。1,58 - 63、1988页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. t .大米、g . p . Vogler t·s·佩里,p . m . Laskarzewski m . a .省和d . c . Rao“异质性家族聚集性的空腹血清尿酸水平五个北美人口:脂质研究诊所家庭研究中,“美国医学遗传学》杂志上,36卷,不。2、219 - 225年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. t .大米,p . m . Laskarzewski t·s·佩里和d . c . Rao,“混合和分离分析血清尿酸的五个北美人口:脂质研究诊所家庭研究中,“人类遗传学,卷90,不。1 - 2、133 - 138年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j·b·Wilk l . Djousse i Borecki et al .,“隔离分析血清尿酸NHLBI家族心脏研究,“人类遗传学,卷106,不。3、355 - 359年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 生命线队列研究,心电图财团,图财团et al .,“全基因组关联分析确定18个新位点与血清尿酸盐浓度有关,”自然遗传学,45卷,不。2、145 - 154年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a .谷口和n . Kamatani”控制肾尿酸排泄和痛风,”当前舆论风湿病学,20卷,不。2、192 - 197年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. y y Kamatani k松田,冈田克也et al .,“血液和生化性状的全基因组关联研究日本的人口,”自然遗传学,42卷,不。3、210 - 215年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. p·t·威廉姆斯,“Quantile-specific基因的外显率影响脂蛋白,肥胖和高度,“《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。1,文章e28764, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. p·t·威廉姆斯,“Quantile-dependent遗传的计算机断层扫描,利用双能x线骨密度仪、人体测量、肥胖和生物电的措施,”国际肥胖期刊,44卷,不。10日,2101 - 2112年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p·t·威廉姆斯,“基因-环境相互作用由于quantile-specific遗传的甘油三酸酯和VLDL浓度,”科学报告,10卷,不。1,p。4486年,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. p·t·威廉姆斯,“Quantile-specific总胆固醇的遗传及其药理遗传学和nutrigenetic影响,”国际心脏病学杂志,327卷,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. p·t·威廉姆斯,“Quantile-specific遗传对精密医学、高密度脂蛋白的影响”临床Lipidology杂志,14卷,不。4、448 - 458页。2020年e0。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. p·t·威廉姆斯,“Quantile-dependent表现性和gene-lifestyle交互包括高密度脂蛋白胆固醇,“生活方式的基因组学,14卷,不。1 - 2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. p·t·威廉姆斯,“Quantile-specific遗传的兄弟瘦素浓度及其对基因-环境交互作用的影响,“科学报告,10卷,不。1,p。22152年,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. p·t·威廉姆斯,“Quantile-dependent表现性的血浆脂联素浓度可以解释其性别遗传,基因-环境相互作用,和餐后脂血genotype-specific反应,”PeerJe10099条,卷。8日,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. p·t·威廉姆斯,“Quantile-specific遗传的纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1,即SERPINE1)和其他止血因素,”血栓和止血法杂志》上,1-13,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. p·t·威廉姆斯,“Quantile-dependent表现性家庭组的血清c反应蛋白浓度”PeerJe10914条,卷。9日,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. p·t·威廉姆斯,“Quantile-dependent餐后脂血的表达能力。”《公共科学图书馆•综合》,15卷,不。2篇文章e0229495 2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. p·t·威廉姆斯,“肺量测定的特征显示quantile-dependent遗传,这可能导致他们的基因-环境相互作用与吸烟和污染,”PeerJe9145条,卷。8日,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. p·t·威廉姆斯,“Quantile-specific遗传的酒精而不是其他营养素的摄入,”行为遗传学,50卷,不。5,332 - 345年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. p·t·威廉姆斯,“Quantile-specific遗传可能占基因-环境的相互作用涉及饮用咖啡,”行为遗传学,50卷,不。2、119 - 126年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r . Koenker和k·f·哈洛克”,分位数回归。”《经济视角,15卷,不。4、143 - 156年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. w·w·古尔德,“分位数回归引导标准错误,”占据技术通报卷。9日,19日,1992页。视图:谷歌学术搜索
29. t·r·Dawber g . f . tommeador一路和f·e·摩尔Jr .)“心脏病的流行病学方法:弗雷明汉的研究中,“美国公共卫生杂志》和国家的健康第41卷。。3、279 - 286年,1951页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. w·b·有m . Feinleib p . m .麦克纳马拉r . j .驻军和w·p·卡斯泰利”调查冠心病的家庭。弗雷明汉的后代研究”,美国流行病学杂志》卷,110年,第290 - 281页,2006年。视图:谷歌学术搜索
31. g . l . Splansky d·科里,杨问:et al .,“第三代的国家心脏、肺、血液研究所的弗雷明汉心脏研究:设计、招聘、和初始检查,”美国流行病学杂志》,卷165,不。11日,第1335 - 1328页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. d . s .驯鹰人,t·f·c·麦凯数量遗传学导论郎曼书屋绿色,哈洛,埃塞克斯,英国第四患儿版,1996年。
33. b·m·雅各布森,”导致的一篇文章一个周年体积为约瑟夫·赫西普拉特医生”内科医学年鉴,11卷,不。7,1277 - 1295年,1938页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. l·克罗利诉“尿酸测定,”临床化学,10卷,不。9日,第844 - 838页,1964年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 美国卡琳·e·c·卡梅伦和p·t·威廉姆斯,“兄弟姐妹和父母,子女与变量相关性估计家庭规模,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷78,不。5,2664 - 2668年,1981页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. b·j·维纳·d·r·布朗和k·m·米歇尔,统计实验设计的原则麦格劳-希尔,纽约,1991年第三版版。视图:出版商的网站
37. Das Gupta, r . Sakthiswary s·l·李,s . f . Wong h·侯赛因和s . c .枪,“临床意义SLC2A9 / GLUT9 rs11722228多态性在痛风,”风湿性疾病的国际期刊,21卷,不。3、705 - 709年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. n . Dalbeth l . k .邮票,t·r·梅里曼“痛风的基因:向个人化药物?”BMC医学,15卷,不。1,p。108年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. o·m·伍德沃德a . Kottgen j . Coresh e . Boerwinkle w·b·Guggino和m . Kottgen”ABCG2尿酸盐转运体的识别,一个共同的功能多态性导致痛风,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。25日,第10342 - 10338页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. m . Kolz t·约翰逊,美国桑娜et al .,“荟萃分析的28141人在五新识别常见变异位点影响尿酸浓度,”公共科学图书馆遗传学,5卷,不。6篇文章e1000504 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a . Dehghan a . Kottgen问:杨et al .,”协会三个基因位点与尿酸浓度和患痛风病的风险:一个全基因组关联研究”《柳叶刀》,卷372,不。9654年,第1961 - 1953页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 杨,z, c .吴et al .,“全基因组关联研究识别常见变异影响血清尿酸浓度在中国人口,”BMC医学基因组学,7卷,不。1,p。2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. y l . w . y .林,c . c . Chan, a·c·杨s . j .蔡和p h .郭“性别在26个人类复杂的特征,常染色体遗传效应”人类分子遗传学卷,29号7,1218 - 1228年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 中村f .松浦晃一郎山下式,t . et al .,“内脏脂肪积累对尿酸代谢的影响在男性肥胖受试者:内脏脂肪肥胖是联系更紧密的生产过剩的尿酸比皮下脂肪肥胖,”新陈代谢卷,47号8,929 - 933年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. i . h·福克斯,“嘌呤核苷酸代谢的基础疾病恶化。”新陈代谢,30卷,不。6,616 - 634年,1981页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. 即Fabregat、e·里维拉和a . Machado”短期控制的戊糖磷酸循环胰岛素可以NADPHNADP比例调制的大鼠脂肪细胞和肝细胞,”生物化学和生物物理研究通信,卷146,不。2、920 - 925年,1987页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. m·a·Sarzynski p·雅各布森,t . Rankinen et al .,“尿酸水平变化与变异SLC2A9减肥手术后不相关在瑞典肥胖受试者的研究中,“《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。12篇文章e51658 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. s t, s . Wu c·w·苏m . s .腾,洛杉矶Hsu)和y l . Ko,”协会_ABCG2_ rs2231142-A等位基因和血清尿酸水平在男性与肥胖个体在台湾汉族人口,”台湾的医学协会杂志》上,卷116,不。1、18 - 23,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. a . Brandstatter s Kiechl b Kollerits et al .,“性别协会的假定的果糖运输车SLC2A9变异与尿酸水平由BMI改性,”糖尿病护理没有,卷。31日。8,1662 - 1667年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 崔h·k·k·阿特金森的e·w·卡尔森,w·威利•卡兰医师g .,“男性饮酒和痛风的风险事件:一个前瞻性研究,“《柳叶刀》,卷363,不。9417年,第1281 - 1277页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. m·j·h·j·杨,m . Liu Kim的单体型和美国公园。SLC2A9_rs3733591,PKD2_rs2725220和ABCG2_rs2231142增加高尿酸血风险和酒精,鸡肉和加工肉类的摄入量和吸烟与它的风险,”国际食品科学与营养杂志》上,卷72,不。3、391 - 401年,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. n . Hamajima m . Naito r·冈田克也et al .,“重要的相互作用LRP2rs2544390在基因内区1和饮酒对血清尿酸水平在日本的人口中,“基因,卷503,不。1,第136 - 131页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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