文摘
尽管最近的新颖的治疗方法和治疗的进步改变了治疗多发性骨髓瘤的景观,它仍然是一个不可救药的浆细胞恶性肿瘤。不断增长的知识表达的基因组和基因组信息描述了多发性骨髓瘤的生物行为继续积累。然而,翻译和整合大量分子的理解复杂的肿瘤生物学提供个性化和精确治疗治疗多发性骨髓瘤迄今为止尚未成功。我们综述现有的证据和骨髓瘤的理解生物学的上下文中描述基因组和分子改变。我们还讨论未来临床应用的基因和分子的知识,和更多的转化研究需要我们的骨髓瘤患者受益。
1。介绍
多发性骨髓瘤仍然是一个不可救药的终末分化B细胞恶性肿瘤。我们早就知道多发性骨髓瘤的发展从一个终末分化B细胞的癌变前的条件。很多,如果不是全部,骨髓瘤患者被认为存在一个癌变前的单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战),最终发展到冒烟或无症状多发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤症状需要治疗(1]。这种“症状”阈值特征的恶化骨髓瘤相关multiorgan障碍和可能与改变相关的基因图谱2- - - - - -4]。多发性骨髓瘤的典型症状表现包括高钙血症、肾功能衰竭、贫血和骨损伤(即。溶解性损伤)和/或骨折,统称为“蟹。“最近的爆炸可用antimyeloma代理商针对特定通路或抗原包括各种蛋白酶体抑制剂(如bortezomib carfilzomib和ixazomib),免疫调节,pan-histone脱乙酰酶抑制剂,anti-CS1 anti-CD38单克隆抗体,以及广泛适应高剂量化疗随后自体造血细胞移植(HCT)导致了日益增长的乐观情绪治疗骨髓瘤实际上显示的整体改善治疗前景和生存1,5]。尽管有这些成果显著,长期控制骨髓瘤只能在少数的患者部分由于不可避免的克隆进化和治疗抵抗的发展源于许多因素包括影响基因组的压力疗法和骨髓瘤细胞和骨髓微环境的相互作用中环境介导的耐药性(EMDR) [6,7]。克隆在遗传型的动态演化的结果,因此,动态骨髓瘤细胞分群与治疗不同的敏感性。因此,有一个关键的需要能够描述分子方面的疾病诊断(预测)和整个课程疾病最好的分配可用antimyeloma的关心和理解的最佳使用代理来控制这种异质性疾病。
过去的十年中已经观察到快速增长的知识与基因组和分子特性的多发性骨髓瘤由于技术进步成为可能。骨髓瘤描述已经从传统的显微镜检查和传统基因组分析流式细胞仪使用方法的基因表达分析(GEP),蛋白质组学和超越。大多数临床风险分层依赖于标准的核型分析和荧光原位杂交(鱼),包括大量的高风险定义但新兴数据存在实施数据合并到骨髓瘤的预言。在本文中,我们专注于当前知识的回顾与危险分层和实施,进一步整合基因组和分子信息未来的骨髓瘤治疗策略。
2。已知的基因改变与高风险的骨髓瘤
在这十年里,我们已经开发出不同的分子工具来描述一组经典的myeloma-related基因改变涉及到奇数编号的染色体的复制,易位的免疫球蛋白重链(本)增强子和致癌基因,和删除的肿瘤抑制在预后危险分层,援助我们。病人的异常帮助解析为低收入和高风险阶段/分类。的完整和全面的描述在多发性骨髓瘤细胞遗传学改变了其他地方,这是超出了这简短回顾的范围8]。风险的二分法规定标准(低风险)定义风险的存在超二倍性(奇数编号的染色体的多个副本)和易位涉及本增强剂与d型细胞周期蛋白(t(6; 14)和t (11、14))。在这里,我们专注于一些代表高风险多发性骨髓瘤中常见染色体改变,疾病状态还有待骨髓瘤治疗的克星。t (4; 14) (p16;问)已被证明是与贫穷有关生存(9,10]。这种易位导致表达的增加纤维母细胞生长因子受体3 (FGFR3)和多发性骨髓瘤组(MMSET)域11,12]。易位涉及加少数的基因已经被发现骨髓瘤和这些来自本重组位点的染色体16日最常见的t(14、16)(问;q23处)。t(14、16)或其他16问异常可能发生与13号染色体缺失,另一个常见的基因改变在多发性骨髓瘤预示风险增加(9]。一项研究显示删除13问85%的骨髓瘤患者t(4, 14)和92%的t(14、16)建议删除13 q和14问重组之间强烈的相关性(13]。这些染色体变化涉及4和16被认为是主要高危基因事件(14]。此外,研究还表明,染色体16和/或损失的增加FOPNL基因在16岁p13骨髓瘤(可能与贫穷的结果15]。
此外,monoallelic删除17 p13,肿瘤抑制基因的位点p53,带来积极的临床过程,骨髓疾病,伪劣生存(10,14]。多数的1号染色体异常包括重组位于pericentromeric地区和1号染色体异常相对最近添加到重大负面包括transplant-eligible骨髓瘤患者的预后因子(16- - - - - -18]。1 q获得(或1放大对方篮里)和1 p损失可能发生染色体异常。基因表达特征为高风险的疾病也丰富了不成比例的基因位于染色体1支持1号染色体异常的风险分层的重要性(16]。1号染色体异常的生物和遗传基础讨论但一些初步研究认为可能的协会CKS1B(19]。13号染色体缺失或13问当遇到常规核型分析(但不是鱼)也被认为是高风险的。
这些复发高危细胞遗传学变化可能与其他细胞遗传学改变共存,这些特性的组合可能调节风险状态。例如,预断的染色体3和5除了已知的高风险细胞遗传学可能降低整体意义和称5月21号染色体三体恶化结果(20.,21]。这些代表具体的例子;然而,随着我们的成长能力分子描述基因组和基因组表达我们预料我们可以提供更好的危险分层,即使面对同时共存的复杂的分子变化,个性化的背景和可能决定治疗(22]。
3所示。当前的危险分层和多发性骨髓瘤的临床分期
预后的骨髓瘤一直局限于实验室的评估值(白蛋白和beta 2微球蛋白)所定义的国际分期系统(ISS) (23]。平行分层风险基于myelomatous分子变化和识别的重要性在预示骨髓瘤患者的风险,这些因素共同国际骨髓瘤工作组(IMWG)发表了他们的共识声明骨髓瘤风险分类和报道,(a) ISS结合二期或三期和(b) t(4, 14)或删除17 p13会被视为高风险骨髓瘤的基础上有限的总生存期(OS)大约2年(24]。此外,类似公司的分子高风险分类用于建立Revised-ISS (R-ISS)的t(14、16)以及高乳酸脱氢酶(LDH)和那些R-ISS III期预计骨髓瘤位OS的43个月强调某些基因改变的重大不利影响在骨髓瘤的简单线性的测量肿瘤负荷随着疾病阶段(25]。IMWG也提出了治疗问题的高危人群通过询问研究团体研究新的治疗策略如同种异体造血细胞移植或免疫疗法改善结果24]。
4所示。在骨髓瘤基因表达分析
高通量基因组工具如GEP近年来进行了广泛的调查预测病人的结果。开拓性的努力在多发性骨髓瘤创业计划是由该组织在阿肯色大学医学科学(解决),他们发现了一个初始70 -基因签名允许新定义的高风险骨髓瘤治疗下实施平台的总治疗II是紧随其后的是减少数量的17-gene模型提供预后信息(16]。值得注意的是,这种高风险的基因档案似乎丰富基因位于染色体1。最近的一个逻辑回归分析70 -基因的分数使用数据从UAMS总治疗II和III Laar凡等人表明,70个预后相关基因风险评分不断与5年复发和死亡的风险增加相关的确认了这个基因的重要性评分(26]。Intergroupe法语du Myelome (IFM)还发现了15个基因,将预测在多发性骨髓瘤预后不良27]。GEP研究表明有可能多达8个不同的分子亚型在多发性骨髓瘤,打开我们的眼睛的分子特性的复杂性和困难骨髓瘤(28,29日]。的确,还有其他几个GEP-based预后签名,开发包括中心体指数(30.),基因纯合缺失(31日与il - 6],人类骨髓瘤细胞系刺激(32),增殖指数(33),和其他(34,35]。有趣的是,这些个人创业计划签名证明最小重叠在他们;然而,这可能是预期每个GEP签名可能与不同的但重要的骨髓瘤相关肿瘤生物学(如扩散)相关基因因此这样的最小数量的基因将会在每一个签名。尽管每个GEP签名使用不同的独立的数据集进行验证,没有统一的《全球经济展望》签名协议(s)被认为是一个高风险的黄金标准定义为每一个实施签名是在不同的治疗和开发的基线风险上下文。
基因表达微阵列已经成为最常用的技术在肿瘤基因组调查也健壮且具有良好的多个实验室的协议36]。有越来越多的医学临床应用使用实施更多的细化分类之前不可能的肿瘤或治疗决策;然而,后者落后可能由于许多未解决的问题。例如,有几个GEP签名上面报道为多发性骨髓瘤和这些不同的签名不一定彼此关联。一些调查人员报告他们试图实施信息合并到临床实践,目的是提供一个精确在多发性骨髓瘤病人护理。Meißner等人建立了GEP-report (GEP-R)使用一个开源软件开发的R使用Affymetrix微阵列(37]。GEP-R集成GEP-based (UAMS和IFM-scores)和传统的预后因素,如增殖,ISS阶段,t(4, 14),预后目标基因的表达(AURKA,IGF1R)和发展一个风险分层称为HM-metascore [37]。HM-metascore杰出的3种不同风险组,低风险、中等风险和高风险的六年存活率为89.3%,60.6%,和18.6%,分别。这个系统允许自动解释Affymetrix U133 + 2.0基因表达谱也已经使用在一些欧洲中心的日常临床实践和临床试验。更大的问题可能与这一事实有关高风险GEP签名尚未与特定的治疗方案。例如,软管等人识别不同频率的aurora-A和aurora-B表达骨髓瘤样品使用Affymetrix DNA微阵列和aurora-A表达式与劣质风平浪静和操作系统(38];然而,极光激酶抑制剂没有商用这一发现转化为临床实践。此外,它仍然是有可能的,小说《全球经济展望》中定义签名确认或未来可能感兴趣的临床预测特定小说尤其是免疫治疗治疗干预方法和我们预计的景观高风险骨髓瘤GEP签名会随时间而变化。到目前为止,《没有促进全球经济展望》的理由选择antimyeloma代理和RNA序列可能取代芯片在未来实施。更全面的分析微分RNA拼接和同种型表达式将通知骨髓瘤表征。
5。朝着Risk-Adapted治疗骨髓瘤利用基因组信息的方法
尽管危险分层通常执行,目前没有被广泛接受的共识risk-adapted方法多发性骨髓瘤治疗基于基因组信息。国家综合癌症网络(机构)多发性骨髓瘤指南提供的列表可能结合化疗治疗策略的选择,但他们不建议修改基于风险状态(39]。组调查人员在梅奥诊所发表骨髓瘤治疗指南建议利用骨髓瘤危险分层生成risk-adapted治疗方法称为mSMART (https://www.msmart.org/)[40]。mSMART 2.0版本分类删除17 p t(14、16)和t(14; 20)作为高风险和t(4, 14)和1 q获得中间危险骨髓瘤。他们建议考虑carfilzomib / lenalidomide /地塞米松诱导transplant-eligible高危人口骨髓瘤。Bortezomib-based维护被认为是后自体HCT中间——和高危人群考虑carfilzomib-based维护在高风险的骨髓瘤。
有更多antimyeloma代理在过去的几年里,数据存在考虑微分的使用目标特定的治疗方法将随时间而变化。一些研究表明bortezomib-based方案可能废除或减少消极的生存影响t(4; 14)和t(14、16)或删除17 p [41- - - - - -44]。此外,至少2报告建议合并自体前后HCT血液病中的作用可能克服一些穷人的预后意义构成的删除17 p13 [45,46]。值得注意的是,尽管萨力多胺失宠后维持治疗lenalidomide的可用性,英国医学研究理事会(MRC)第九研究表明,高风险的疾病患者(包括获得1 q,删除1第9 - t (4, 14), t(14、16)和t(14; 20),和删除17 p)与萨力多胺更糟糕的操作系统维护(47]。等新兴证据表明新antimyeloma代理carfilzomib pomalidomide可能优先改善结果在高危骨髓瘤患者(48- - - - - -50]。
只有有限的数据从随机对照研究可用于通知risk-adapted普遍共识治疗策略的发展,危险分层的模式可以作为有用的框架设计合理的发展和治疗选择特定的骨髓瘤治疗的临床试验。例如,骨髓移植临床试验网络(BMT卡通)设计了一个多中心随机安慰剂对照试验评价小说同种异体HCT临床试验使用氟达拉滨,美法仑,bortezomib调节和ixazomib维护专门针对高风险骨髓瘤患者(具有重要的意义https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02440464)。约翰霍普金斯的研究者同时还推出了2期临床试验评估骨髓浸润淋巴细胞的作用(千)在高危骨髓瘤的大剂量美法仑和自体HCT (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01858558)[51]。虽然不是普遍接受作为一个高风险的定义,一些临床试验使用商用GEP研究的签名作为一个合格标准进行高风险的骨髓瘤。预计今后新型免疫治疗的方法包括嵌合抗原受体(汽车)T细胞疗法使用风险分层设计克服不良整体状况在高危骨髓瘤患者。
6。越来越多的知识在骨髓瘤描述基因组和分子信息
各种基于dna的高通量技术(也称为下一代测序(上天))包括全基因组测序(WGS)和whole-exome测序(韦斯)开发并已成为常见的基因工具来评估癌症细胞的起源和演化在过去的2年。这些技术也被应用于扩大和更好地理解生物学的多发性骨髓瘤。查普曼等人进行的初步研究WGS 38骨髓瘤患者(52]这是紧随其后的是至少3其他大规模挥动骨髓瘤研究来评估突变景观(53,54]。查普曼等人的研究显示,10个统计上显著的蛋白编码基因突变的错误发现率≤0.10包括国家管制当局方面,喀斯特,FAM46C,DIS3,TP53,CCND1,PNRC1,ALOX12B,抗原,MAGED1但频率较低(52]。值得注意的是,BRAF突变(G469A K601N, V600E)骨髓瘤发现尽管在低频率(7 161例= 4%)(52]。沃克等人执行韦斯在400多骨髓瘤患者骨髓瘤XI试验和报告有所重叠的重要基因突变在15 (55]。综上所述,基因增殖蛋白激酶(MAPK)等途径国家管制当局方面,喀斯特,BRAFRAS途径(43%)和核转录因子(NF)κB通路(17%)在骨髓瘤循环地变异,这些可能是重要的司机myelomagenesis [55]。
这些研究表明各种突变不同频率和单个基因突变与生存的意义的结果可能很难辨别由于复杂subclonal混合物在一个病人。然而,在一项研究中,一个复杂subclonal subclonal变异的结构和集群与高风险的复发和死亡的(53]。研究还发现新的候选基因包括截断SP140,LTB,ROBO1和集群错义突变EGR1(53]。在另一项研究中,存在TP53,自动取款机,ATR,CCND1突变与劣质操作系统在多变量分析55]。可想而知,新兴突变和分子信息可能被纳入骨髓瘤患者的危险分层和预测未来。
转战个性化治疗决策,这种突变分析指导治疗的选择在未来越来越多的可用antimyeloma代理或nonmyeloma具体但通路特定的药物。接受研究的133名患者复发骨髓瘤治疗单bortezomib, 41个小组的目标序列已知的致癌基因和肿瘤抑制基因(执行56]。相互排斥的突变BRAF和拉被认为接近一半的病人和突变的国家管制当局方面(但不喀斯特)降低反应率bortezomib (56]。另一方面,突变IRF4这被认为是下游免疫调节药物的目标cereblon似乎与更好的生存55]。在多发性骨髓瘤这些研究发现的突变,加上爆炸的各种途径和靶向抑制剂越来越乐观希望突变具体调整治疗策略在不久的将来成为现实。
然而,突变的详细描述景观在多发性骨髓瘤还透露复杂性在预测和解释捷数据由于克隆更多的共存和subclonal突变。克隆进化在骨髓瘤记录涉及线性进化,微分克隆响应和分支进化(53]。仔细描述subclonal人口与序列测序目标可能会被要求利用突变信息准确地预测治疗结果。可能涉及的另一个挑战共存的下游激活突变在同一个通路可能呈现的一些靶向治疗无效。此外,我们必须承认基因表型的主要成分虽然后者也可能受其他外部或环境因素的影响。表观遗传修饰,如组蛋白甲基化以及治疗和骨髓瘤生态系统的压力(骨髓微环境)也可能影响骨髓瘤的临床行为(即。克隆进化),这还需要进一步的研究来调查这些可能性。因此,迫切需要制定全面的把所有基因组信息学,表观遗传和其他分子信息准确地预言骨髓瘤患者的生存和合理选择目标特定疗法基于基因组和表观遗传变化。
相互竞争的利益
针叶林Nishihori从遗传学,诺华和信号接收研究经费Inc . Kenneth沙恩收到AbbVie研究经费和信号遗传学,Inc .)