骨髓细胞的转录网络结构:一个计算方法

文摘

理解背后的一般原则在真核生物基因调控是一个不完整的和挑战性的工作。缺乏实验信息的规定整个组转录因子和他们的目标在不同的细胞类型的一个主要原因是这个不完备。到目前为止,有一个小的策划已知的转录因子之间的相互作用和它们的下游基因。在这里,我们建立了一个人类单核细胞的转录因子网络THP-1髓细胞实验的基础上,策划FANTOM4数据库节点基因和对应的实验交互链接。我们提出的拓扑参数定义网络以及一些全球结构特点,引入相对inuence参数量化转录因子的相关性在表型的诱导。基因像ZHX2、ADNP或SMAD6似乎高度管制,以避免雪崩转录事件。我们比较这些结果的RegulonDB,一个高度策划为原核生物转录网络大肠杆菌,找到相似性一般转录程序特点。我们相信一种方法,如所示,可以帮助了解真核细胞转录调节。

1。介绍

基因调控是一个关键的球员在生命系统的发展。基因间相互作用直接组织基因表达的关键(1]。一个功能失调的过程导致生理改变,引起畸形和癌症等疾病。控制基因表达的基因调控网络通常由成千上万基因转录和翻译产生蛋白质在细胞中,有一个函数。另一方面,减少的一组基因,转录因子(TFs)的作用,调节细胞的转录程序。这些TFs增强或抑制其他基因的表达,也可能是助教,或者其他目标基因。

通过查看一个特定的基因数量特遣部队可以调节,可以观察到一个层次结构。mTOR,从这个意义上讲,基因像MEF2C MYB, FOXM1, GATA3, FOXP3, BCL6, MNDA, POU2AF1, MEF2C,或已报告SMAD3潜在调节超过一千个基因,转录的主监管机构(咯)2,3]。层次特性,观察到在TF-driven监管网络,可能是因为目标基因特遣部队的数量。TFs的相关性有关的另一个问题是是否一个给定的特遣部队由另一个特遣部队是否规范,在这种情况下,阴影效应可能出现,表明一个给定的首要TF高于其他[4,5]。放松管制的TFs一直与癌症和其他疾病的发展(2]。

综合研究关于TFs的影响的程度和TFs的目标了(6]。在这样的研究中,现象反馈、前馈环和其他生物图案(7)被发现。说现象表明一个复杂的机械参与基因转录的调控:高度连接TFs也受他人,这可能(也可能不)高度相关。因此,TFs在整个监管程序的重要性不仅在于有关学位(TF)的基因数量管制的但也入度(多少基因调节TF)(图1)。正是在——和出度分布形状的相互作用最终基因表达的微妙的机制控制,编码转录调控网络的拓扑结构。

一般的协同模式的发现和coregulation真核细胞转录调控程序将有助于理解全基因组表达的控制,以及它如何影响表型的建立。为此,在这里,我们开发一个数据挖掘系统的战略管理的一整套相互作用FANTOM4边缘表达:全面、权威的目录的转录监管互动THP1髓细胞(1,8]。

我们建造了一个基因调控网络对整个组基因和它们的交互通过开发一个采矿工具FANTOM4数据库,添加每个基因存在于表示数据库作为网络的节点,节点之间的连接强度对应的强度,或信心,实验任何一对基因之间的相互作用。我们在9090年获得了网络组成的基因和234913个链接。这种转录调控网络包含许多基因影响许多下游基因,也就是说,一些基因能够控制大部分的基因。正如前面提到的,这些TFs也受其他助教。考虑到这一点,我们构建了一个TF子网,它包含295特遣部队的基因和8483联系。

承认入度和出度的相关性TFs收购在基因调控的背景下,我们设计一个相对的影响参数(见材料与方法中相应的分段),与所有TFs的出度和入度比出现在网络,因此显示的相对影响基因(及其监管机构)的说多少目标基因调节和基因的数量直接监管。

我们终于提出一个网络可视化强调这些基因的重要性。基因像NRF1 SPIB、GABPA或TFAP2A呈现高RI因为他们没有监管机构在数据库中。这可能表明基底和transcription-independent监管水平,这些基因是一种默认的转录监管机构。另一方面,基因像ZHX2 ADNP,或SMAD6入度很高,而他们的出度相对较低。考虑到这一点,我们认为,这些基因也相关,作为锁避免转录雪崩,也就是说,他们可以允许快速细胞分裂相关基因的转录或让细胞的分化。监管的缺乏可能导致的疾病,如癌症或畸形发展。

如前所述,网络还包含实验获得加权值(年代_我,j)的任何一对基因之间的相互作用,表明基因的影响超过任何其他连接到它是正面(活化剂)或负面(抑制因子),也就是说,有“优惠”活动的转录因子的激活或抑制自然。这一事实可能遵循的物理化学结构相关的蛋白质,其交互与其他蛋白质和基因组的特定区域,包括,但不限于,目标基因启动子区域。当然,这些功能表型相关的,甚至可能是上下文相关的。

转录调控,积极互动代表源基因(TF)促进目标基因的转录(效应基因)。类似地,消极的互动将代表TF抑制靶基因的转录。所有交互的代数和,每个基因让我们观察到一些TFs大多是催化剂和其他主要是抑制因子。

在第一种情况下,例如NFYA NFYB, NFYC;而在后一种情况下,我们有TFAP2A TFAP2C,玛斯。可以说,这些基因的监管基本启动或终止转录级联,可能分化或细胞分裂有关的事件。沿着这路实验是必要的。我们认为这个框架可以帮助理解的重要性TFs的比率在学位,这可能对于基因调控的新见解。

2。材料和方法

重现性结果和方法论的清晰是基本的科学努力,但在计算生物学方法的情况下,他们取得了更大的相关性。在本节中,我们将详细记录的方法,以及在某些情况下(最明显的是,当我们介绍小说概念),我们甚至会写下详细的计算。进一步的细节和定制的计算机代码为这个项目可以在以下链接:https://github.com/CSB-IG/fantomine。

2.1。网络建设

我们开采FANTOM4数据库(8构建基因调控网络。这个数据库是基于全基因组转录开始网站的动态使用THP-1 PMA-stimulated人类单核细胞的细胞系。为此,我们做了一个系统性的方法来搜索所有基因存在于数据库中。我们还追踪了基因调节第一个搜索以及基因调控的基因。如果一个基因没有监管机构,其入度为零。类似地,如果搜索基因没有目标基因,其学位将是零。

这个网络信息的重要来源是任何一对基因之间的相互作用的强度。这种交互是由实验和量化序列转录因子结合位点(TFBS)预测。强度的范围年代_我,我是一个Z分数的动态范围从−10到12。这个实验获得互动价值,我们构建了一个加权和定向网络FANTOM4-based基因调控网络。

网络是由使用专门设计的履带,在广度优先搜索策略来找到所有的基因之间的联系(启动子和目标)。算法从一个随机的基因,开始走在幽灵EDGE-DB;对于每一个基因的启动子和目标,将它们添加到一个队列的基因基因的研究探索和一本词典。如果当前的基因是新的字典,它将其添加到数据库和交互(如果它是一个启动子或目标);否则,它只验证如果体重是新的或更新的交互(只需要最大的值)。以来的一些预测TFBS为相同的目标有不同的值取决于启动子区域,我们决定使用的最高价值交互(更多细节关于交互值,请参阅[8)和FANTOM4网站:http://fantom.gsc.riken.jp/4/)。

作为一个例子的最后一句话,基因受SOX2公司、但这规定幽灵数据库中有三个不同的值,根据启动子区域:4.857,0.834,0.845。我们决定建立一个链接价值最高的假设,互动是最合理的在一个理想的环境。

我们还计算了不同节点中心措施产生的网络,如他们的入度和出度分布。整个网络图中描述2可视化是通过使用Cytoscape v.3.2.2。

2.2。相对Inuence

有一个有用的措施来检索信息的监管平衡每个基因在转录过程中,我们建立一个参数相对的影响国际扶轮_n对于每一个基因n在网络。这个参数反映了这样一个事实:有一些基因转录监管机构控制的许多目标,但反过来又受许多基因,而其他监管机构可能拥有较少的目标但也受到更少的基因,因而可能是类似的相对影响一般转录监管程序。国际扶轮_n然后得到如下: 在outDeg_n和inDeg_n基因的出度和入度吗n,分别。是一个小的变量(10⁻³避免除零)。我们定义所有- RI_n值被设置为0。

为了清晰、结果重现性,我们将概述一个显式计算如下:例如,基因GABPB2 232年监管机构(入度,inDeg),但2829年目标(学位,outDeg)在数据库中。因此,国际扶轮_GABPB2计算如下:

因为大多数基因没有学位,他们没有目标基因,我们构建了一个仅包含TFs的子网;一般而言,这些基因定义的网络监管。

2.3。交互的代数和

可以说,交互强度(年代_我,我)的转录网络中的链接是一个抽象和重要参数量化TFBS识别的活动主题在给定TF对所有的潜在目标,提供信息TF gene-by-gene基础相互作用。这个事实可能会掩盖某些TFs的重要性在细胞的转录监管程序。

为了分类不同的TFs在这个网络的重要性,这个值(年代_我,我可以使用)。特遣部队可能是转录激活或抑制因子或两者的结合(对于不同的目标和/或在不同的情况下)。澄清这个想法,我们分类的TFs的总价值交互强度,也就是说,我们和所有年代_我,我对于每一个特遣部队_我并观察如果值是积极的还是消极的,在添加剂线性模型的假设。正数意味着大多数他们的交互是积极的;因此,特遣部队_我是一个整体催化剂。另一方面,负值表示多数的交互是镇压;特遣部队_我作用主要是作为一个整体抑制因子。就如我们已经声明,这些上下文和表型相关,这特遣部队的主要功能是激活的骨髓细胞中,它可能是一个抑制因子在不同的细胞类型或细胞上下文。

作为一个例子,我们将概述的显式计算代数和的一个实例:TFAP2B有687负监管目标和965年积极的监管。代数和的目标如下:

,它是将TFAP2B处于强势整体催化剂。

3所示。结果

3.1。转录因子网络

TF网络如图2。与234970年9090个基因交互描述。从网络,我们可以观察到几个事实:网络是描述排名根据基因相对的影响。上部基因有更高的国际扶轮,同时最低RIs下部。黑圈的上部网络代表了这些基因与零出度,也就是说,效应基因。这些基因有RI = 0的定义。基因之间的相互作用是加权根据各自的作用强度与持续的规模,并相应颜色的基础上Z分数(年代_我,我)活动表达相关性:这种方式,蓝色和绿色线表示抑制从源到目标基因,而黄色和红色线表示激活从源到目标基因(见插图图颜色规模2)。

例如,我们可以看到有些小的分子如何负责的共同监管整个细胞的转录活动。同样重要的事实是,这些分子进行监管功能共同调节自己。在这个网络中,最高的基因有关学位SP1,玛斯,ELF4, ELF1, ELF2, SPI1, ELK1, ELK4 GABPA, GABPB2。这些基因的子网只包含目标140318与7913的总基因。

对于国际扶轮,全球有关学位基因(事实上TFs)有高值;然而,他们没有最高的,因为他们也受到其他TFs。表1显示与国际扶轮最高,这些节点以及它们的实验观察到表达式值的开始实验。整个时间序列的表达式值作为补充材料提供了网上https://doi.org/10.1155/2017/4858173。

RI显示的参数,TFs最低的值有很高的学位,但与此同时,他们提出高入度,这就是ZHX2, ADNP, SMAD6, POU3F1, GTF2A1, ZIC2, POU6F1, TFAP4, ARID5B或RUNX1。在所有情况下,他们已经两次(至少)比监管机构的目标。表2显示最低的国际扶轮的基因。

的相对的影响是一个简单的度量提供相关转录因子的监管活动的信息。有趣的是,即使单个实例的RI不足以给洞察coregulation和基因表达模式,完整的,全基因组的RI值分配它。仔细看看上面RI分子如表所示1和2公布了有趣的模式。例如,在不受监管的TF基因(在这个层次上的描述,当然,见下表1),我们可以找到成千上万的基因的目标。

如果我们回想一下,总数基因在这项研究中大约是9000,那么TFs调节约2000强coregulation这些的确是一个强大的指标。另一方面,这也是明显的,最低的TF RI (ZHX2)虽然被严格监管(监管机构共有151)能够参与292个基因的规定,证明在TF监管合作效果。

3.2。转录因子子网

在消除所有效应基因(这些基因与零学位),网络是大幅减少基因(295和8483)之间的联系。从这个网络,它可以观察到,一些基因主要是催化剂,与此同时其他TFs抑制剂。这个全球激活/抑制TFs的性质将在下面讨论。关于子网的结构,有趣的是,一些基因是高度管制,即使他们是转录因子。

我们还可以看到,只考虑网络由coregulated转录因子,可以推出模块组织的TFs遵守的存在不仅调节其他目标基因(缺席在这个网络可视化),但也互相调节。这种现象的监管模块化是一个现象,不能从FANTOM4数据库咨询gene-by-gene基础但生物洞察整个基因组监管模式提供了新的细胞谱系。

3.3。有些TFs整体阻遏蛋白同时其他人是催化剂

考虑整体的激活或抑制TFs的性质(在细胞类型的上下文和表型在考虑),我们在网络搜索这些基因与极端积极的和消极的价值观的和互动的优势(年代_我,我为每个TF):他们是最重要的催化剂,以及最重要的阻遏蛋白的转录程序。在图3,我们也显示前3活化剂和前三连环连同他们的目标。这些基因是NFYB、NFYC NFYA活化剂和玛斯TFAP2C, TFAP2A阻遏蛋白。它们之间的相互作用可能在塑造重要性的表型。关于玛斯基因,它还高RI(0.984):这意味着成千上万的基因调节但它是由几个。它主要是压制的基因调节。

3.4。原核细胞的转录网络结构:一个比较

拓扑和功能特性,揭示了骨髓细胞的转录网络在这里表现的方法,比较原核模型,为了提供更深入地理解转录监管项目的全基因组水平。获得的原核网络体系结构是用同样的方法,我们用于真核模式,但我们得到的信息从RegulonDB基因相互作用9),严格策划数据库的全基因组转录调控细菌大肠杆菌。这个数据库包含信息类型的基因之间的相互作用,积极的,消极的,或双以及表示交互的方向。我们决定整个转录网络分析,观察转录因子的数量,计算每个基因的RI,获得整体催化剂和阻遏蛋白。

这个定向网络包含1988个基因和4414年交互。202个基因对应于转录因子。在图4,我们的转录网络大肠杆菌,根据其类型描述的链接:蓝色为激活抑制和红色。前三的整体催化剂和阻遏蛋白分离来说明,这些转录因子的一般作用类似于图对其目标5。Crp、Fnr和Fis基因是前三连环蛋白,与此同时Narl Phob,含对应于前3整体催化剂。表3显示顶部和底部5 RI基因的转录网络。

我们还构建了TF-only网络大肠杆菌。这个网络在图中进行了描述6。因为它可以观察到,coregulation TFs是显而易见的。

4所示。讨论

在这项工作中,我们开发了一个系统FANTOM4数据库的搜索,考虑了几个实验证明基因和转录因子之间的相互作用。我们构建了一个网络的基因对应节点及其交互链接。网络是直接的,因为它考虑转录因子结合位点建立关系的TF是调节到另一个基因(可以是另一个转录因子)。我们发现了几个节点不调节其他基因,但他们受到了严格的监管。另一方面,有一小群TFs调节其他基因,但他们并不受任何基因。这可能让我们假设这些基因主监管机构,因为它们可能诱发特定的表型,NRF1一样,SPIB或TFAP2A。

4.1。最高的国际扶轮在细胞特异性基因可能至关重要的角色

核呼吸因子1 (NRF1) [10,11)激活关键代谢基因的表达与氧化应激反应有关,内质网压力、异型生物质压力,和炎症(12- - - - - -14]。NRF1 misregulated还发现了一些在不同癌(15- - - - - -18]。尽管NRF1几个函数的一个关键球员感应细胞,没有NRF1转录监管机构的报告。这是监管的平移(19和转译后的19- - - - - -21)的水平。这个信息强化我们的发现的转录独立NRF1以及相关性,它的上下文中获得的监管网络。

第二个最高的国际扶轮属于SPiB基因。脾脏focus-forming病毒整合位点(22)基因是ETS转录因子家族的一部分。它参与分化23),免疫反应(22,24,细胞凋亡25),和激活早期病毒表达的26),在别人。最后,第三国际扶轮基因TFAP2A最高。这种转录因子被称为肿瘤抑制基因。这种基因的表达减少已经与许多肿瘤(27- - - - - -29日),以及其他疾病,如brachio-oculo-facial综合症(30.,31日]。

通过观察这三个基因的相关性在维护正确的细胞行为,它是有趣的观察,没有我们的网络的监管机构对那些基因。这可能是由于实验策划网络不完整或可用的信息监管机构还在建设中。然而,值得注意的是,高数量的目标截然不同的监管机构是在这样的实例,在层次结构中获得意义。值得一提的是,这是一个转录网络。我们不是看转译后的修改,这些基因可以调节。然而,这种方法他们的转录相关证明了这一点。

4.2。Misregulation最低的RI基因与一些畸形有关

另一方面,三个最低RI基因,ZHX2, ADNP,和SMAD6是高度管制;监管可能是更重要的,以避免转录雪崩。让我们回想一下,这些基因,即使他们是高度管制(高入度计数),仍活跃转录因子(见表2)。在同样的意义上,这些基因的突变可以参与一些重要疾病的发展。例如,ZHX2被认为是一个转录抑制因子(32启动子区域],它结合,从而调节靶基因的转录。这个特遣部队也抑制glypican 3 (GPC3)转录(33]。此外,ZHX2已经发现作为一个肿瘤抑制(34]。这种基因转录抑制MSX1和XBP1 [35]。对发展至关重要的差别这对这些霍奇金淋巴瘤。与此同时,至少有40个转录因子结合位点下游ZHX2基因(35),调控其表达。

第二个最低RI属于ADNP基因,这对大脑正确形成和神经发育至关重要(36]。这个基因的突变与神经疾病,比如自闭症(37,38),阿尔茨海默病(39),或精神分裂症40]。此外,ADNP与HP1调节染色质重塑在胚胎发生(41]。总没有ADNP是致命的,从而表明它在转录的规定程序中至关重要的作用。

最后,SMAD6信号传感器,调节多种信号通路,如BMP和鉴定及/激活素信号[42),红细胞生成(43),或细胞周期44]。不正确的监管这个基因与肺腺癌(42,45)、口腔鳞状细胞癌(46],卵巢癌[47),或心血管畸形(48]。

这里介绍的RI,研究网络言论TFs的相关性最高的价值而言,它的主人作为转录因子(因为他们没有上游转录监管机构);此外,这个值揭示的重要性得分最低的基因,这些基因需要高度管制,以保持其正确转录的行为。一直观察实验,misregulation最低的RI基因可能导致致命的表型或癌症。

这里开发的方法可能有助于了解基因调控。国际扶轮参数引入提供了洞察力有关的基因的影响和重要性在维护一个特定的表型。

4.3。整体催化剂和阻遏蛋白可能定义转录程序

最后,激活或抑制TFs的本质是一个重要的领域的调查。与本文提供的一个,等方法研究可以指导公布某些TFs的整体性质,通过观察是否激活或抑制它的整体效果。TF,积极调节下游数以百计的目标,可以通过激活诱导特定表型说目标。相反,如果大部分的目标是抑制TF,这种基因可以预防或阻止特定转录程序。

以下TFs顶部3整体催化剂。有趣的是,这组对应准确的所谓NF-Y复杂:NFYA, NFYB NFYC,其作用是绑定在DNA序列启动转录过程。他们参与几个基底活动,如人类的蛋白酶体基因的表达(49),通过CDCA8基因(转录级联50),和染色质的重塑51]。此外,NFY复杂与其他TFs的coexpression有关开始转录级联(52]。然而,分离单元NFYB也可以是一种抑制剂的DNA拓扑异构酶ⅱ-α(53),表明这个复杂的角色并不局限于成为一个催化剂,揭示这样的另一个方面在真核细胞转录程序的复杂性。

如前所述,RI基因网络中ZHX2最低。这TF与亚基核factor-Y (NFYA)。例如,ZHX2压制转录激活凋亡由NFYA [54]。有趣的是,在肝脏癌,ZHX2高度的正常转录程序改变。ZHX2压制NFYA在肝细胞癌(54]。考虑这样一个事实:NFYA网络整体催化剂是最重要的,我们可以认为,通过ZHX2 NFYA的压迫下,后果将是一个通用的抑制转录程序,例如,这可能导致肝癌的进展。这个例子突显出至关重要的是正确的控制转录的互联网络。

以下是3整体抑制剂基因可能参与转录的控制,避免异常事件:玛斯,TFAP2A, TFAP2B。Myc-associated的锌指蛋白(玛斯)被认定为与SAF-1互动参与乳腺癌细胞,诱导转录的Ras (55]。在前列腺癌(玛斯也有作用56通过与雄激素受体相互作用。另一方面,TFAP2A, B基因,肿瘤抑制基因,参与减少神经胶质瘤进展,Bcl-xl的差别,对这些基因bcl - 2, c-IAP2,生存素(27]。这些基因在几种类型的癌症,遇到减少神经胶质瘤(57),前列腺癌(56],乳腺癌[58),或睾丸癌59]。这是一个明显的例子,没有它的转录抑制表型产生戏剧性的变化。

4.4。相似点与原核细胞的转录程序

关于国际扶轮大肠杆菌网络,一个越高,Ihf(集成宿主因素),在细胞的生存起着至关重要的作用,诱导的耐酸性,和其他几个因素的表达60- - - - - -62年]。H-ns作用于DNA结合的RNA聚合酶(63年]。NSrR基因是一个主要的转录抑制因子对铁和能动性的负面调节器(64年- - - - - -66年]。另一方面,国际扶轮基因gutM最低,一个关键的转录因子参与磷酸转移酶系统(67年]。在这些基因突变产生的表型有直接影响。

强调意义的重要性,国际扶轮的概念和整体激活/抑制因子可能在管理程序中,我们提供了一个功能比较原核转录这些措施的网络;为了这个目的,我们可以观察到(例如)Fis基因大肠杆菌。这个基因是第二个最重要的整体抑制因子。Fis行为抑制Crp基因,这是最相关的基因大肠杆菌基因组。Ihf Fis反过来被积极的扶轮最高的基因大肠杆菌。在这个例子中,我们强调最具影响力的转录调节基因通过转录可能决定细胞的表型产生级联激活或镇压那些有影响力的基因。

4.5。最后考虑

使用这种方法,提出了一种分层的转录网络由一个高度策划数据库,包含的值TFs和目标之间的相互作用。我们观察到的大部分基因是由几个TFs控制的。少数TFs强烈coregulated,翻译成一个微调的转录过程。量化的方法这是由相对影响参数(RI),较小的调节基因和高度管制的有关全球转录控制。

最后,基因调控的程度也很重要,是否监管是积极的还是消极的。负相互作用意味着TF是阻遏的目标,与此同时积极互动是一个激活的特遣部队。全球价值的特遣部队的管理价值观。我们观察到NFY的子单元整体催化剂,与此同时玛斯和TFAP2A和B是整体阻遏蛋白。这些基因必须的上下文中重要的转录。可以说,这些基因的监管提出了讨论基本启动或终止转录级联,可能与事件的区别或细胞分裂有关。沿着这路实验是必要的。我们认为这个框架可以帮助理解的重要性TFs的比率,和出度以及他们的总体影响目标,这可能反过来对于基因调控的新见解。

附加分

网络数据的可用性。这里介绍Cytoscape .cys文件网络可按照客户要求定制。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

研究导致这些结果已收到资助批准号179431/2012的Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologia (CONA-CyT),以及联邦资金从基因组医学研究所(INMEGEN)。报告的作者之一(Enrique Hernandez-Lemus)也承认支持2016马科斯Moshinsky研究椅子在物理科学。

补充材料

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