HuoXueJieDu公式减轻糖尿病视网膜病变大鼠通过抑制SOCS3-STAT3和TIMP1-A2M通路

文摘

HuoXueJieDu (HXJD)公式产生保护作用对大鼠糖尿病性视网膜病变(DR),但是其潜在的机制尚不明了。在目前的研究中,建立了糖尿病大鼠用链脲菌素。管理HXJD开始在20周后糖尿病诱导和持续12周。全基因组表达谱使用微阵列技术在大鼠视网膜检查。差异基因表达和通路富集分析进行的微阵列数据,验证通过实时PCR和免疫组织化学染色。结果表明,170个基因和几个音标规范化路径与炎症有关,矩阵的新陈代谢,phototransduction被HXJD监管。选择基因的PCR验证,包括SOCS3 STAT3, TIMP1 A2M,确认HXJD基因表达变化的影响。此外,免疫组织化学染色结果表明,SOCS3-STAT3通路的关键成员HXJD也受到了影响。综上所述,这些结果表明,SOCS3-STAT3和TIMP1-A2M通路可能调解HXJD活动的减轻大鼠糖尿病性视网膜病变。

1。介绍

糖尿病视网膜病变(DR)的定义是造成糖尿病视网膜疾病,特点是在视网膜微血管病变,包括血管增殖,血管渗漏,视网膜缺血(1]。博士已被归因于全球3700万失明患者的4.8%,和这种疾病是最常见的导致视力损害的劳动年龄人口(2]。个人遭受博士数量增加了,因为糖尿病最近成为全球流行病。

直到最近,高血糖症控制、激光光凝术的主要治疗方法和手术适应症然而博士,博士在某些病人的进步并没有被逮捕,甚至逆转了这些努力。因此,新疗法可能会阻止视网膜新生血管形成的发展需要进一步探索。

HuoXueJieDu (HXJD)是一种中药配方组成卫矛alatus(Gui-Jian-Yu),天花粉(Tian-Hua-Fen),田七(三七),黄连(Huang-Lian)。HXJD源于临床经验,可以稳定视力,减少视网膜水肿。此外,先前的研究表明,在糖尿病大鼠的视网膜中央动脉,HXJD改善收缩期峰值速度、舒张速度,平均速度,降低了脉冲指数和阻力指数(3]。此外,HXJD增加波振幅(最大电反应对黑暗的眼睛)和振幅振荡势之和(OPs)视网膜电流图(4]。此外,HXJD减少血管密度和内皮细胞的比率在糖尿病大鼠视网膜周围的周(3]。这种效应的差别是一致的对这些细胞凋亡(5),VEGF(血管内皮生长因子)6)、基质金属蛋白酶(基质金属蛋白酶)7]。这些结果表明,HXJD博士授予保护视网膜损伤,但潜在机制的影响HXJD尚未阐明。

近年来,高通量组学技术,特别是微阵列转录组,已经越来越多地应用于中医药研究[8,9]。因此,解决HXJD机制,我们评估了这种化合物的保护作用在博士STZ-induced老鼠,和微阵列技术随后用于分析HXJD在基因表达谱的影响。此外,一些潜在的目标是使用PCR验证。本研究的结果将揭示背后的生化途径的影响HXJD并提供进一步洞察博士的预防治疗方法。

2。方法

2.1。道德的声明

所有程序涉及动物及其护理进行根据动物实验政府指导方针和“实验动物保健原则”的美国国立卫生研究院。所有实验协议机构动物伦理委员会批准的北京中医药大学,北京,中国(许可证号码26 - 1514)。

2.2。抗体

以下抗体被用于本研究:anti-JAK2抗体(3230号;细胞信号技术,波士顿,麻萨诸塞州,美国);anti-p38 MAPK抗体(ab197348;Abcam,剑桥,英国);anti-NF -κBp65抗体(ab16502;Abcam);anti-phospho-stat3抗体(9145号;细胞信号技术,波士顿,麻萨诸塞州,美国);anti-STAT3(数量4904,细胞信号技术,波士顿,麻萨诸塞州,美国);anti-TIMP1 (ab61224 Abcam,剑桥,英国);anti-SOCS3 (ab16030 Abcam,剑桥,英国);和anti-A2M (ab58703 Abcam,剑桥,英国)。

2.3。植物材料

大肠alatus(Gui-Jian-Yu),r .瓜(Tian-Hua-Fen),三七(三七),紫荆(Huang-Lian)从同仁堂(中国,北京)。彭谭教授(北京中医药大学中药学院,北京)验证加工中药材。植物标本(TCM120305数量,120306、120307和120308年)被存储在逸夫研究北京中医药大学建设。

2.4。植物提取物的制备

大肠alatus,r .瓜,三七,紫荆在回流提取2小时。植物提取2次,提取是汇集和真空集中在60°C。

紫外分光光度法应用于确定的主要组件内容提取以芦丁为标准,含量17%。人参皂苷Rg1被用来代表皂甙的含量为16%,而代表典型的小檗碱生物碱含量为20%,和葡萄糖作为标准来评估多糖的含量为18%。提取是溶解在水中。

2.5。动物

健康,男性Sprague-Dawley老鼠(7周大的时候,200 - 250 g)从至关重要的河流购买实验动物技术有限公司(北京,中国,证书编号SCXK(北京),2007 - 0001年)。动物生长在清洁级动物实验室的温度22 - 24°C,湿度40% - -60%。提供商业老鼠老鼠饲料和水随意。最后的实验中,动物牺牲通过腹腔内注射戊巴比妥(50毫克/公斤)。血糖检查每四个星期。

2.6。诱导的糖尿病

链脲霉素(STZσ,圣路易斯,密苏里州美国、目录号S0130)是溶解在柠檬酸缓冲(PH4.5)浓度为20 g / L。在黑暗中溶解STZ被保存。老鼠服用的腹腔内注射STZ(65毫克/公斤体重10]。控制老鼠收到相同量的柠檬酸缓冲。4周后,血糖水平在血液样本从尾静脉获得被评估使用标准glucometer(第一次接触侧面,LifeScan,旧金山,加利福尼亚,美国)。大鼠血糖水平高于16.7 L更易被选为后续实验。

2.7。治疗计划

注射STZ 20周后,糖尿病老鼠分成两组根据葡萄糖浓度和体重:糖尿病( )和HXJD ( 15.4克/公斤)。随后,HXJD组的糖尿病大鼠是管理一个HXJD汤胃内的强饲法。在正常大鼠( 糖尿病组)和用水管理。治疗12周后,大鼠麻醉,视网膜被移除。

2.8。Haematoxylin-Eosin(他)和免疫组织化学染色

视网膜是孤立的,在多聚甲醛固定,嵌在石蜡中。石蜡切片是deparaffinized和脱水。随后,部分与haematoxylin-eosin染色。视网膜的感光层的厚度(PL)内网状层(IPL) midretina决心,和视网膜神经节细胞(RGC)进行评估。免疫组织化学,在苯和梯度酒精脱水,脱蜡后的部分是孵化0.3%氢过氧化物酶去除内源性氧化酵素。随后,孵化了部分主要抗体(稀释的抗体:JAK2 1: 50, p38 MAPK 1: 100和NF -κBp65 1: 500)在一夜之间在4°C。与PBS三洗后,与二次孵化的部分抗体室温。最后,部分沾3,3-diaminobenzidine (DAB)和苏木精。使用显微镜和可视化分析的部分使用ImageJ软件。

2.9。信使核糖核酸微阵列分析

总RNA提取大鼠的视网膜。RNA的完整性评估使用安捷伦生物分析仪2100(安捷伦科技,帕洛阿尔托,加州,美国。只有样品RNA完整性值大于7和28 s / 18岁比率大于0.7被认为是合格的。随后,100 ng的RNA被放大,贴上标签,根据制造商的指示和纯化。杂交后,微阵列与默认设置清洗和扫描根据制造商的指示(美国安捷伦科技)。背景校正、分位数正常化和微分表达式使用limma包的分析R(版本第3.2.4)统计计算环境。limma包中,线性模型被用来评估设计微阵列实验的微分表达式。基因与绝对的褶皱变化> 1.5,值< 0.01被认为是差异表达基因(度)。随后,通路富集分析利用聪明才智通路分析(IPA)工具。值计算使用确切概率法,值< 0.05被认为是显著强化规范化路径(11]。

2.10。定量实时聚合酶链反应

确认执行定量实时PCR基因表达分析的结果。视网膜的RNA提取试剂盒试剂,以及视网膜的RNA浓度被Nanodrop2600评估在260海里。然后,RNA是反向转录使用反转录试剂盒(瑞士巴塞尔罗氏公司)和1μg RNA是输入的反应。实时PCR进行SYBR绿色PCR(罗氏、巴塞尔、瑞士)混合ABI第一步加上®工具(ABI,卡尔斯巴德,加州,美国)。反应进行的10μ包含2 x L SYBR绿色PCR, 5μL;cDNA、1μL;正向和反向引物,收于0.4点μL;ddH2O, 3.6μlβ肌动蛋白是担任控制。基因表达差异量化使用ΔΔCt方法。

2.11。免疫印迹

视网膜被添加在冰冷的里帕裂解缓冲含有蛋白酶抑制剂混合物。蛋白质溶解在上层清液离心机,决定用BCA蛋白测定试剂盒(美国马热科学、沃尔瑟姆)。sds - page凝胶含有12%丙烯酰胺被用来分离样品(50μg),蛋白质被转移到膜上,阻塞为1.5 h和5%牛奶37°C,然后孵化主要抗体在一夜之间在4°C。随后,PVDF膜与二次孵化抗体1.5 h。最后,乐队是可视化使用电化学发光(ECL)工具和量化使用图像分析软件。

2.12。除了统计分析

单向方差分析和LSD或Tamhane测试被用于三组之间的比较。统计测试是使用SPSS统计处理软件和执行值小于0.05被认为是具有统计学意义。Kolmogorov-Smirnov测试是用来证实正态分布。结果为±SEM手段,表明变化的数据的可靠性。

3所示。结果

3.1。HXJD保护视网膜结构有博士的老鼠

他进行染色观察视网膜的形态学。正常组大鼠的视网膜呈现一个清晰的结构,和每一个细胞层均匀分布,密集。然而,糖尿病组,视网膜呈现减少的细胞密度和水肿,细胞组织和松散排列不规则。此外,视网膜厚度和RGC眼中的糖尿病大鼠数量相比降低正常大鼠(图1)。最少、HXJD改善观察病理变化。视网膜结构改善,和完整的细胞组织层。此外,视网膜厚度和RGC HXJD组进行评估(图1)。

3.2。HXJD改变基因的表达与细胞因子信号和矩阵Metalloproteases

之间的比较分析正常,糖尿病,和HXJD团体公司基因表达。信使rna阵列芯片包括近四万个基因。微阵列分析显示,与正常组相比,215个基因在调节糖尿病组,其中的99个基因在HXJD逆转。此外,539个基因表达下调糖尿病组与正常组相比,其中71个基因互换HXJD组(图2(一个))。

检查的功能差异表达mrna,异丙醇通路注释应用。结果显示,37个正则路径被浓缩在99个基因调节糖尿病组和随后HXJD治疗后表达下调,包括巨噬细胞的作用、成纤维细胞、内皮细胞在类风湿性关节炎,矩阵metalloprotease抑制,il - 6的信号。此外,18个正则路径中丰富糖尿病组的71个基因表达下调,随后调节HXJD治疗后,已被卷入phototransduction途径,视觉周期,RAR激活。十大丰富路径所示,分别在表1和2。

来验证芯片结果分析、实时PCR进行检查水平的差异表达基因。ATP12A,函数作为p型阳离子运输atp酶(12),是强调HXJD治疗后显著降低。微阵列数据表明ATP12A表达式在糖尿病组34倍HXJD集团和PCR实验取得了类似的结果(图2 (b))。

此外,一些基因与选择深造博士有关。SOCS3和STAT3信号传感器参与调节细胞因子(13,14),包括il - 6、il - 10、il - 22生成和IL-9(表1)。TIMP1和A2M控制细胞外基质的降解15,16]。SOCS3的基因水平,STAT3、TIMP1和A2M增加视网膜的糖尿病大鼠与正常大鼠视网膜相比,而这些基因在HXJD-treated糖尿病大鼠视网膜的表达下调(数字2 (c)- - - - - -2 (f))。

此外,ADCY1被选为PCR验证。这个基因编码腺苷酸环化酶基因家族的成员17]。ADCY1表达降低糖尿病大鼠与正常大鼠相比,和这个基因的表达水平与HXJD逆转治疗后(图2 (g))。

PCR结果表明微阵列和实时PCR数据之间的一致性。这种一致性表示微阵列的可靠性的影响结果,证实HXJD这些基因的表达。

3.3。HXJD减少p-STAT3的蛋白表达,STAT3 SOCS3, A2M和TIMP1

免疫印迹进行检查p-STAT3的蛋白表达,STAT3, SOCS3, A2M和TIMP1老鼠的视网膜。如图3在糖尿病大鼠,STAT3的蛋白质含量和SOCS3与正常大鼠相比显著增加(数据3 (c)和3 (d))。同时,HXJD减少蛋白STAT3的表达和SOCS3鼠视网膜(数字3 (c)和3 (d))。此外,p-STAT3的蛋白质含量、A2M和TIMP1显示糖尿病组中越来越倾向,与正常组相比。和HXJD p-STAT3呈现减少趋势,A2M和TIMP1(数字3 (b),3 (e),3 (f))。

3.4。HXJD JAK2的表达减少,p38 MAPK和NF -κB在糖尿病大鼠的视网膜

免疫组织化学进行评估JAK2的表达水平,p38 MAPK和NF -κ在大鼠视网膜。如图4糖尿病组,JAK2的表达,p38 MAPK和NF -κB在视网膜的价格相比明显增加正常组(图4)。然而,老鼠接受HXJD JAK2的表达减少,p38 MAPK和NF -κB在视网膜(图4)。

4所示。讨论

本研究的目的是阐明机制HXJD博士对我们使用微阵列技术检查视网膜受到HXJD mRNA的表达变化。结果表明,170个基因改变HXJD治疗后,这些基因在炎症中扮演关键角色,增殖,细胞因子信号、和视网膜功能。在这些过程中,验证了两种机制:减少SOCS3-STAT3信号通路和抑制TIMP1-A2M表达式。

4.1。减少SOCS3-STAT3信号通路

SOCS3和STAT3与大部分的通路由HXJD(表1)。这些蛋白信号传感器管理重要的细胞过程,如增殖、凋亡和炎症基因转录。STAT3介导从几受体酪氨酸激酶的信号,包括EGF、PDGF, il - 6、il - 10、il - 1213,18]。SOCS3负调节STAT3通路(14]。近年来,越来越多的研究表明,SOCS3和STAT3调解炎症、细胞凋亡和胰岛素信号hyperglycaemia-stimulated视网膜内皮细胞(19]。此外,据报道,STAT3调节各种细胞VEGF的表达在不同的情况下(20.,21]。本研究的结果表明,HXJD减少SOCS3和STAT3在糖尿病大鼠视网膜水平。此外,以前的研究已经表明HXJD减毒在糖尿病大鼠视网膜细胞凋亡和VEGF表达(5]。因此,我们推测HXJD可能改善hyperglycaemia-induced在糖尿病大鼠的视网膜细胞凋亡和VEGF通过控制SOCS3或STAT3的表达。

由于SOCS3-STAT3信号转导是基本为各种生理过程和病理状态,我们进一步评估蛋白质参与SOCS3-STAT3通路。JAK2激活和磷酸化STAT3 (22]。此外,NF -κB (23,24]和p38 MAPK [25)促进SOCS3-STAT3信号。HXJD JAK2的水平下降,p38 MAPK和NF -κB在糖尿病大鼠的视网膜,这表明HXJD可能逮捕博士的进展通过SOCS3-STAT3通路的抑制。

除了澄清HXJD防止博士的药理机制,目前的研究提高当前的理解潜在的发展因素在早中博士阶段的糖尿病,视网膜中STAT3和SOCS3的水平增加(26- - - - - -28]。在这里,我们提供了新的证据,SOCS3和STAT3基因表达升高糖尿病的后期,为32周目前的研究。此外,结果显示,其他关键的成员SOCS3-STAT3通路在糖尿病视网膜也不安。综上所述,这些结果表明,SOCS3-STAT3信号通路参与博士进一步的发展,这些结果强调SOCS3的必要性评估水平和STAT3在患者因此,博士SOCS3和STAT3可能代表新标记博士的过程。

自从SOCS3-STAT3通路在博士的发病机制中起着基础性作用,有必要探索新的类型的药物用于治疗博士针对SOCS3或STAT3。一些药物用于治疗糖尿病或博士,如他汀类药物(27],卡托普利[29日],tazones [30.),糖尿病动物的减少SOCS3和STAT3的表达。然而,直到最近,还没有专门针对SOCS3-STAT3药物在临床使用。我们提出的探索一个新的活性化合物,SOCS3或STAT3 HXJD,目标。在先前的研究中,我们发现7个化合物活性HXJD分数,包括notoginsenoside R4、人参皂苷Ra3中,人参皂苷Rb1, 20 s-ginsenoside Rg2,人参皂苷,人参皂苷Rd, notoginsenoside R1 (31日]。这一次,我们检查了芦丁的含量、黄连素和人参皂苷在HXJD Rg1。据报道小檗碱紫荆明显变弱p-STAT3的过度表达与自身免疫性心肌炎(老鼠32]。人参皂苷Rb1 [33),从三七,据报道减少的水平p-STAT3 SOCS3卵巢癌细胞,小胶质细胞,和肥胖的老鼠。小檗碱和人参皂苷Rb1可能成为HXJD的活性化合物。然而,直到最近,研究支持SOCS3-STAT3通路的作用HXJD只是相关的影响,为研究确定HXJD通过直接的行动阻止SOCS3-STAT3信号分子更严格。

4.2。抑制TIMP1-A2M表达式

抑制矩阵metalloproteases (MMPs)显示第二个HXJD-downregulated通路(表中得分最高1)。TIMP1属于一个家庭的蛋白酶抑制剂调节基质金属蛋白酶活动形成一对一的化学复合物(15]。TIMP1可以不可逆转活性基质,如MMP2和MMP934),但最终的反应取决于TIMPs /基质金属蛋白酶的比率,而不是单独的TIMPs和基质金属蛋白酶(35]。此外,显示TIMP1 protease-independent监管活动(36]。A2M是一种广谱蛋白酶抑制剂,可以调节基质金属蛋白酶的活动(16]。研究已经证明,TIMP1和A2M表达增加与糖尿病性视网膜病变患者或动物的眼睛(37,38]。因此,TIMP1-A2M途径可能在病理过程中扮演重要角色的博士在目前的研究中,HXJD抑制TIMP1表达和A2M特异表达基因。然而,基因水平的MMP2/9显示分析了三组之间没有显著差异。在之前的实验中,我们观察到HXJD MMP2/9的蛋白质含量降低糖尿病大鼠的视网膜7),这可能反映了这一事实HXJD MMP2/9 posttranslation的影响。综上所述,这些研究结果表明HXJD可能阻碍进步的博士通过TIMP1-A2M通路的抑制。

5。结论

博士HXJD改善视网膜结构和病变在此外,微阵列数据显示HXJD SOCS3和STAT3的表达减少和降低TIMP1和A2M表达的水平。总之,HXJD的保护作用可能是通过影响SOCS3-STAT3博士和TIMP1-A2M通路(图5)。这些发现为活动奠定基础的研究和治疗应用HXJD。

缩写

博士:	糖尿病性视网膜病变
soc:	抑制细胞因子的信号
统计:	信号传感器和转录的激活
TIMP:	基质金属蛋白酶组织抑制剂
A2M:	a2-macroglobulin
VEGF:	血管内皮生长因子
MMP的:	基质金属蛋白酶
STZ:	链脲菌素
ADCY1:	1型腺苷酸环化酶
木菠萝:	Janus激酶
NF -κB:	核factor-kappa B
MAPK:	增殖蛋白激酶
辊筒:	外核层
INL:	内部核层
RGC:	视网膜神经节细胞。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

韩魏王、朱锐信经的构思和设计实验。邢Hongliang Wang Wei,天天Lv, Zhenglin小王进行了实验。燕,春李、郭朱淑真和运输代理唐分析数据。韩京和锐信朱起草的手稿。Hongliang王魏和兴的贡献同样这项工作。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

这项工作是财务支持由中国国家自然科学基金会(号。81673705,31200986,41530105),上海的自然科学基金委员会科学技术(没有。16 zr1449800),中央大学的基础研究基金(10247201546和10247201546号)。

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