系统方法和骨胳肌细胞生成

文摘

骨胳肌发生取决于严格的监管的表达不同的基因子集。因此,全基因组基因调控的理解是必要的骨胳肌细胞生成的说明。近年来,系统方法导致了不同的生物过程的理解。我们组最近透露骨胳肌细胞生成的关键基因网络通过使用一种新型系统方法结合包埋原位杂交(希望)数据库、大规模筛选和微阵列分析。在本文中,我们介绍我们的系统方法对理解肌细胞生成的监管网络和描述系统方法的优点。

1。介绍

骨骼肌是必不可少的任何移动人体的功能,和骨骼肌的异常导致的残疾影响人。因此重要的是要了解骨胳肌细胞生成的机制,这样就能形成一个基础疾病治疗。

体内几乎所有的骨骼肌源自dermomyotome或肌刀在体节。肌刀和dermomyotome包含演变为骨骼肌肌原性的祖细胞,肌纤维的骨料,在整个身体。骨胳肌发生期间,从肌原性的祖细胞肌纤维组成,不同的基因子集激活或压抑,形成复杂的分子的相互依存的网络通路(1- - - - - -3]。这些过程主要是由阳性基本helix-loop-helix (bHLH)转录因子,MyoD, Myf5, Myogenin (Myog)和Mrf4。分析这些基因的零老鼠认为MyoD和Myf5扮演一个角色在决定肌原性的祖细胞成肌细胞(4]。Myog是重要的成肌细胞分化的肌管5,6),和Mrf4是重要的决定和分化7]。转录因子描述类II(组织)bHLH转录因子能够homodimerization或heterodimerization类我bHLH因素,如E-proteins来/ HTF4 E2-2 / ITF-2和E12汽油/ E47 [8]。所有bHLH二聚体结合E-box, CANNTG共识序列组成的序列。Id蛋白质已确定作为肌原性的拮抗剂通过直接绑定到E-proteins和/或阳性bHLH蛋白,阻止他们E-boxes结合的能力和在阳性启动子的转录激活9- - - - - -11]。IdmRNAs增殖骨骼肌中发现,在分化的肌肉文化中表达下调(9,12]。被认为是重要的差别这对这些骨骼肌形成;然而,Id压迫机制尚未理解了近20年。

最近,我们发现在肌细胞生成机制差别Id对这些我们自己的系统方法结合希望数据库,大规模筛选和微阵列分析(13]。系统的方法,系统研究利用高通量测序技术等各种综合分析,基因组广泛的细胞化验,生物信息学,使我们扩大我们的生活知识的现象。我们回顾了研究利用系统的方法。此外,我们描述我们自己的系统方法和如何帮助理解骨胳肌细胞生成。

2。深度测序和基于数组的方法

高通量测序技术允许高分辨率,基因组表观遗传条件的广泛调查。例如,开放的染色质区域的映射,组蛋白修饰,现在在整个基因组DNA甲基化是可行的,和整个记录包括非编码RNA (ncRNAs)可以确定通过RNA序列。

这些高通量sequencing-based技术和芯片芯片芯片分析在各个领域的使用,并有报道称胚胎干细胞(ES)细胞。迈斯纳等人分析了公司dna甲基化概要文件和组蛋白的甲基化模式小鼠ES细胞和分化细胞通过使用高通量亚硫酸氢盐测序和ChIP-sequence [14]。这表明DNA甲基化模式与组蛋白甲基化模式比与底层基因组序列背景和论文认定的甲基化是一种动态表观遗传标记在分化特别是监管区域之外的核心启动子(14]。同时,一杯啤酒等人分析了DNA甲基化模式和20人类ES细胞系的基因表达和12人类诱导多能干细胞,识别表观遗传和转录相似的ES和iPS细胞(15]。伯恩斯坦等人映射Polycomb-associated组蛋白H3赖氨酸27 trimethylation (H3K27me3)和Trithorax-associated组蛋白H3赖氨酸4 trimethylation (H3K4me3)在整个基因组在小鼠胚胎干细胞通过ChIP-chip分析(16]。H3K27me3是介导的基因沉默的表观遗传标记,而H3K4me3发生在核小体中发现积极转录基因的启动子区域。他们确定了一个特定的修改模式组成的大型地区H3K4me3 H3K27me3窝藏较小的地区。这提出了“积极”和“专制”修改模式代表专门设计用于启动转录的基因,这活动状态被认为是胚胎干细胞的发育潜能的关键。锅等人也映射H3K27me3 H3K4me3整个基因组在人类胚胎干细胞(17]。绝大多数H3K27me3与基因改良与H3K4me3在老鼠胚胎干细胞。这些商品化基因显示发育基因的低表达水平和丰富的功能。另一个重要的基因没有修改,在ES细胞也表达了在低水平,但丰富了基因功能的生理反应,而不是发展。商品化的基因表达水平变化迅速分化,但如此大量的基因在其他修改类别。Pluripotency-associated基因如SOX2 OCT4, NANOG从修改单靠H3K4me3转向colocalization分化期间修改,因为他们都是压抑的。这些数据显示,H3K27me3修改变化在早期分化,缓解现有高压领域和传授新的,那colocalization H3K4me3并不局限于多能细胞。高通量测序技术也用于研究基因组ncRNA表达分析。花茎甘蓝等人分析了短RNA表达Dicer-positive和Dicer-knockout老鼠胚胎干细胞(18]。从量化的microrna的水平,他们估计有130000 5′磷酸化短rna / ES细胞。15%的rna产生独立的小礼帽基因,推测mrna的分解产物,低丰度和包含高度重复序列。其余85%的5′磷酸化ES细胞短rna由microrna或miRNA-like物种依赖生物起源的帽子。大多数的ES细胞microrna似乎是由六个不同的位点,已涉及的四个细胞周期控制或肿瘤形成。的深度测序方法的总数5′磷酸化短每细胞rna, microrna似乎帽子只是衬底。这些研究发现在ES细胞全基因组表观遗传标记和基因表达。他们获得的数据揭示了胚胎干细胞的特征也偶然发现了“活动”和“专制”组蛋白comodification模式。这可能由于全基因组分析,从而说明这种方法的重要性。

系统方法也有利于揭示骨胳肌细胞生成的监管网络。肌细胞生成是策划通过一系列的转录控制由肌原性的bHLH因素。几组执行ChIP-chip肌原性的监管因素的分析来识别目标1,2]。这些分析表明不同目标的重叠MyoD和Myog暗示在肌细胞生成顺序表达的机制。在早期肌细胞生成,MyoD激活的是充分的表达,这些基因表达后立即MyoD归纳。另一方面,在后期肌细胞生成,MyoD只启动区域组蛋白修饰。没有MyoD Myog不绑定,晚期基因的表达需要MyoD和Myog。近年来,全基因组MyoD目标分析使用ChIP-sequence分析报告(19]。基于高通量测序技术ChIP-sequence分析显示超过20000 MyoD-binding网站,与基于数组的ChIP-chip大于分析(19]。这种分析发现,MyoD是既定的绑定到成千上万的网站在成肌细胞和肌管,基因组广泛MyoD绑定与区域组蛋白乙酰化作用有关(19]。这表明,肌原性的主调节器MyoD基因组普遍行为改变成肌细胞的表观基因组和肌管。选手Gagan等人也进行了高通量sequencing-based分析,发现MyoD结合微- 378 (mir - 378)基因位点和诱发transactivation和染色质重塑20.]。这直接会使MyoR microrna的激活,MyoD拮抗剂,促进肌细胞生成(20.]。

目标基因的全基因组分析也表现在转录监管机构以外的肌原性的bHLH因素。Lagha则等人执行ChIP-chip分析转录因子Pax3 [21),这是至关重要的,以确保肌原性的潜在和生存的祖细胞(22]。Pax3结合序列的3′Fgfr4指导Pax3-dependent基因表达的转基因小鼠胚胎的肌细胞生成的网站。这个监管元素的活动也部分地依赖于E-boxes,目标的肌原性的监管因素,表示为祖细胞进入肌原性的程序。其他FGF信号组件,特别是Sprouty1,也由Pax3监管。这些结果提供了新的见解Pax-initiated监管网络,调节干细胞的维护和组织分化。Soleimani等人执行ChIP-seq Pax3和Pax7分析23]。这些转录因子调控干细胞在骨肌细胞生成函数,但很少知道分子机制的不同的角色。全基因组结合位点分析结合基因表达数据表明Pax3和Pax7绑定相同的DNA图案,共同激活大量的基因参与肌肉干细胞的功能。在成人肌母细胞,Pax7结合更多的网站比调节的基因数量。尽管重要的转录网络重叠,Pax7调节不同的基因参与的加速度扩散和抑制肌原性的分化。此外,他们表明Pax7有较高的亲和力相对于Pax3 homeodomain-binding图案,表明DNA结合的差异导致观察到的功能区别Pax3和Pax7绑定在肌细胞生成。穆萨维等人执行ChIP-seq Polycomb集团(PcG)蛋白质Ezh1 mRNA-seq骨骼肌细胞(24]。本研究提供的证据全基因组关联Ezh1复杂的表观遗传标记(H3K4me3)与活跃,RNA聚合酶II (Pol II)和mRNA生产。尽管Ezh2, Ezh1假字,是一种已知的触发转录镇压通过催化甲基的加入到H3K27 [25),这些发现揭示了另一个角色在促进mRNA转录PcG复杂。

的全基因组方法还有助于进一步了解骨胳肌发生的表观遗传调控。Asp等人研究了染色质景观的变化在肌细胞生成ChIP-seq分析的几个关键组蛋白标记(H3K9Ac、H3K18Ac H4K12Ac, H2Bub, H3K4me1, H3K4me2, H3K4me3, H3K27me3,和H3K36me3)和RNA聚合酶II在小鼠成肌细胞和肌管26]。使用数据,他们发现了小说监管元素侧翼Myog作为一个关键基因在肌细胞生成differentiation-dependent开关。Myog基因的目标PRC2-mediated H3K27甲基化,其表达在成肌细胞抑制。Suz12枯竭,组件PRC2复杂的调节H3K27甲基化,导致的损失PRC2 H3K27me3 Myog,导致过早和增强基因诱导。这组蛋白标记可以代表methylation-acetylation分化开关的一部分,确定的时间表达Myog因此终端分化。Vethantham等人进行了ChIP-seq分析H2Bub, H3K4me3, H3K79me3在肌细胞生成(27]。Ubiquitylation H2B的赖氨酸120 (H2Bub)与活跃转录延伸。H2Bub一直参与组蛋白相声,一般认为是先决条件trimethylation H3K4和H3K79酵母和哺乳动物细胞。表观遗传标记的全基因组分析确定动态亏损H2Bub分化状态。此外,他们发现H2B E3泛素连接酶,RNF20,贫于染色质在差异化的肌管,表明招聘这种蛋白质的基因在肌细胞生成明显减少。此外,他们观察保留并获得H3K4 trimethylation没有H2Bub在多个基因。的set2 H3K4中的trimethylase复杂是有效地招募了基因在肌管的一个子集H2Bub缺失的情况下,建议在没有H2Bub H3K4me3肌管通过set2。中的介导

杰尔等人执行RNA-seq分析小鼠成肌细胞细胞系代表分化时间序列(28]。他们发现13692种已知的成绩单和3724年以前未经记录。分析时间序列的转录表达显示完整的开关的主要转录起始站点或拼接异构体330个基因,以及更多的细微变化进一步1304个基因。

总的来说,深度测序或基于数组的方法已经被证明在识别分子网络的好处和小说效应器多样化的生物过程。骨胳肌细胞生成,这些方法揭示肌原性的综合目标基因转录因子,小说肌原性的因素和成肌细胞和肌管的特点,不能通过传统的识别方法。

3所示。以细胞为基础的高通量分析

目前,多项研究已经证明了全面和细胞功能检测。一般来说,筛查信号激活基因表达由检查潜在的转录因子结合在一个特定的启动子序列利用生物信息学和记者化验。如果一个因素的潜在识别主题是未知的,一个杂化或西南筛查可以用来识别分子与特定序列直接相关。然而,这些方法只局限于识别直接目标。另一方面,基于单元的记者化验使用一组全面的表达式中互补dna库允许大规模筛选不仅直接转录监管机构也为其他因素,如信号分子、受体和生长因子。Chanda等人进行了记者assay-based方法,使用约20000调查的注释的互补激活蛋白1 (AP-1)信号转导通路和确定的小说因素AP-1介导生长和促有丝分裂的反应途径(29日]。Fiscella等人进行高通量检测使用一个独特的图书馆互补编码预测分泌和跨膜domain-containing蛋白(30.]。上层清液从哺乳动物细胞是暂时性的转染这个库与主孵化T细胞和T细胞系在几个高通量分析包括记者和细胞因子分泌试验。这确定了T细胞因子,提示(T细胞免疫调节蛋白),不显示任何同源蛋白质与已知的函数。然而,主要的治疗人类和小鼠T细胞导致干扰素的分泌γ肿瘤坏死因子-α,和il - 10,而体内有保护作用小鼠急性移植物抗宿主病(GVHD)模型。康尼锡等人进行了系统小干扰rna分析方法结合全基因组和人类interactome搜索数据库,发现multiprotein病毒-宿主相互作用可能控制艾滋病毒感染的早期步骤(31日]。

在肌细胞生成研究中,我们进行了基于单元的高通量转染试验确定激活RP58要素,一个关键肌发生监管机构如后者所述部分。

4所示。原位基因表达数据库

微阵列分析是一个强大的工具来识别基因在单个细胞或组织工作。然而,这种分析不太可能检测基因表达局限于小范围。相比之下,原位杂交可以识别时间和空间的基因表达模式。系统原位杂交数据库导致基因表达的空间规则的详细信息。灰色等人映射1174转录因子的表达在发展中老鼠的大脑使用部分原位杂交(32]。同时,Lein等人描述一个结构上全面的数字地图,其中包含约20000个基因的表达模式使用自动化高通量过程原位杂交在成年小鼠的大脑33]。这些数据库描述大脑的解剖组织并提供主要数据资源为各种关于大脑组织及其功能进一步的研究。

爱丁堡鼠标Atlas基因表达数据库(EMAGE)是一个大型的数据库原位基因表达模式发展中约16000个基因的老鼠胚胎(34- - - - - -37]。域的表达从原始数据图像空间转换成一组标准的3 d虚拟小鼠胚胎在不同的发展阶段。解剖学本体也用于描述网站的表达,它允许数据查询使用基于文本的方法。泌尿生殖器的发展分子解剖学项目(GUDMAP)也是一个数据库原位在小鼠胚胎基因表达模式(38,39]。GUDMAP包括包埋和部分原位杂交数据超过3000个基因和微阵列基因表达数据的microdissected laser-captured和FACS-sorted组件发展中鼠标泌尿生殖系统(古)。这些原位基因表达数据库提供更多详细信息的空间调控基因表达,并允许离散的转录基因簇的识别。他们作为一个有用的来源在发育生物学研究。

5。我们的系统方法揭示了MyoD-Mediated Ids压迫机制

我们构建了一个独特的系统方法和应用说明肌细胞生成的分子网络。首先,我们创造了我们自己的原位基因表达数据库。识别和描述效应器的转录网络调节发育过程,我们开发了一个基于网络的综合希望数据库使用E9.5转录监管机构,10.5和11.5小鼠胚胎(13]。我们准备1520 digoxigenin-labeled RNA探针互补脱氧核糖核酸数据库。用希望的结果,我们每个基因注释的基因表达模式,构建了一个数据库,称为“胚”(http://embrys.jp/embrys/html/MainMenu.html),覆盖这些3胚胎天。使用这个数据库,我们确定了43个转录监管机构显示肌原性的肢芽的表达模式。其中,转录抑制因子RP58被确认为一种新型转录因子表达在肌细胞生成13]。的分析RP58基因敲除小鼠显示这个基因对肌细胞生成(至关重要13]。这个数据库胚也是有用的识别另一个组织发展的监管机构。实际上,我们还发现了莫霍克同源框肌腱分化的基因是一个重要的监管机构使用数据库(40]。

希望数据库胚还发现了一个新转录因子RP58肌细胞生成的关键调节器。识别的分子网络由RP58,我们调查了上游事件促进RP58表达式库细胞表达载体转染试验(13]。我们利用6000年左右排列,可寻址cDNA克隆,使得系统的高效和公正的筛选互补编码因素可以激活RP58启动子。一个高度保守的RP58插入基因组区域荧光素酶基因在记者面前的向量。这是然后用表达载体转染293 t细胞库,执行和荧光素酶测定(13]。的高通量转染试验确定肌原性的bHLH因素MyoD直接转录激活RP58 [13]。

RP58报道绑定到特定的DNA序列(A / C) ACATCTG (G / T) (A / C) (41]与Dnmt3a和Hdac1 [42]。这些报告表明RP58可以绑定到目标基因的启动子区域和抑制转录活动。确定RP58的镇压的目标,我们进行了微阵列分析和生物信息学筛查RP58绑定序列和识别Id2和Id3 RP58镇压目标(13]。

我们的系统方法结合希望数据库建设,高通量转染试验和微阵列分析确定了关键的肌细胞生成的监管网络(图1)。RP58希望数据库发现了一个异常的肌原性的监管机构。高通量转染筛选和微阵列分析确定了MyoD-activated监管循环RP58-mediated镇压肌原性的抑制剂Id2和Id3 bHLH因素。在成肌细胞,Ids表达和抑制肌原性的bHLH因素。在肌细胞生成,RP58由MyoD提拔,压制Id转录。肌细胞生成然后由肌原性的进展bHLH factor-mediated激活阳性基因(图2)。Ids的压迫机制一直不清楚近20年来,这个新发现表明这个系统方法的重要性。

6。结论

一个全基因组的系统方法利用高通量测序技术,细胞转染化验、施工导致基因表达模式的数据库理解各种生命现象的机制。这些方法也被证明是有用的在研究骨肌细胞生成。高通量sequencing-based技术显示全基因组目标基因的肌细胞生成骨胳肌细胞生成的监管机构和表观遗传修饰。我们还发现了一个异常的肌细胞生成网络由RP58使用multicombined方法。虽然肌细胞生成使用系统方法研究仍处于初期阶段,系统方法将使在未来进一步了解肌细胞生成。

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