补偿基因的功能鉴定对没有序列同源性在酵母

文摘

遗传的鲁棒性是指一个缓冲的有害突变或环境变化的补偿机制。基因复制已被证明提供这样功能的备份。然而,duplication-based缓冲的总体贡献遗传的鲁棒性,而小。在这项研究中,我们调查是否转录补偿之间也存在相似功能的基因序列同源性。一组nonhomologous合成过程基因对评估使用coexpression网络,蛋白质相互作用,和其他类型的基因在酵母的交互。我们的结果是明显不同于先前的研究在缓冲假字。低表达的相似性和条件coexpression本身不能识别功能补偿中发挥的作用的基因。额外的属性,比如合成过程相互作用,共同交流合作伙伴的比例,和coregulation的程度,至少在某种程度上,需要提取功能代偿的基因。我们基于网络的方法适用于选择几个证据确凿的情况下补偿基因对和一组新的对。结果表明,转录重组发挥有限作用在功能补偿nonhomologous基因。 Our study aids in understanding the mechanism and features of functional compensation more in detail.

1。介绍

遗传健壮性对于提高生物体的能力是至关重要的容忍随机突变(1]。生物鲁棒性的特点之一是功能冗余,在两个或多个组件可以执行类似的功能(2]。从理论的角度来看,有两种主要的机制提出了解释生物鲁棒性由于功能冗余3]。第一个机制是重复的缓冲4,5),这是一个备份赔偿损失或突变的复制(假字),以克服随机波动在基因和蛋白质表达3- - - - - -6]。这被视为一个明显的来源的基因遗传冗余,可以弥补损失(4,5,7,8]。更具体地说,如果基因A和B是功能冗余副本,将调节基因的表达B拯救生物基因的突变(6]。然而,功能冗余副本是进化不利9]。的能力来弥补长期基因突变可能会丢失,因为散度(9- - - - - -14]。

第二个机制源于分布式健壮性的观点,通常通过简并度。简并度是指一个情况,证实了类似结构不同的组件或部分重叠的功能(2,3,8,15]。特别是,替代途径发现提供代谢网络的鲁棒性16),监管网络(17,18),和信号转导网络(19]。这样的系统性冗余并不是由重复,而是进化遥远的蛋白质。简并度可能作出更大贡献的整体鲁棒性比重复的缓冲20.]。

在原核生物和真核生物,高比例的基因突变不影响表型(4,8,21- - - - - -25]。双基因敲除的基因重复显示了明显比预期更大的缺陷表型的影响单淘汰赛(4,26),但之前的分析发现,重复基因的贡献缓冲是只有大约23%或更少4,27,28]。Ihmels等人建议,同源基因可能不是一个先决条件重复备份功能(27]。另一方面,Kafri等人提出,转录重新编程功能补偿的主要因素:当一个基因突变,另一个是重组恢复原来的表达功能(6]。

Kafri等人建议的转录重新编程模型可以扩展到解释造成的补偿现象分布的鲁棒性。在这项研究中,我们关注nonhomologous基因分布的鲁棒性和识别潜在的基因对补偿。功能补偿可能的指标之一是合成或sick-lethal (SSL)的关系。SSL两个基因之间的相互作用发生的中断产量强劲增长相结合所产生的缺陷比单一中断。SSL对可能是功能等效或分享部分重叠的功能。尽管转录补偿SSL基因对之间似乎是罕见的和保持鲁棒性的作用是有限的29日,30.),研究大规模技术提供丰富的实验数据在全基因组水平上的遗传补偿。

为了确定转录补偿nonhomologous之间发生基因,我们提取6186 nonhomologous SSL从BioGRID交互数据库交互31日]。这些SSL基因对,只有171对有潜在的补偿能力。我们提供证据,共享程度的监管元素之间的SSL基因配对和共同邻居的比率在生物网络相关补偿能力。此外,大多数nonhomologous补偿基因是多功能的交互中心。鲁棒性贡献的总体效果功能冗余的辩论仍然是一个问题。转录重组并不是唯一的机制来实现功能补偿在nonhomologous基因,但我们的分析将提供一个独特的基因以外的健壮性观点duplication-based补偿。

2。材料和方法

2.1。数据集的合成致命的基因和mRNA表达数据

与系统代突变株的两倍酿酒酵母(32- - - - - -34),两种方法,合成基因阵列(SGA)和diploid-based合成杀伤力分析微阵列(dSLAM),已经开发识别基因组合成致命的交互。我们收集了所有实验验证SSL从BioGrid数据库交互(http://www.thebiogrid.org/)。最近的数据集的高密度上位miniarray概要(E-MAPs)还包括(35,36]。6359年颞mRNA表达数据酿酒酵母基因在40自然和摄动条件获得ExpressDB [37]。全基因组反应259单基因突变体也收集38]。基因表达谱的每个条件都是标准化的均值和方差。

2.2。序列相似性的计算和分配功能模块

对于每一对合成致命的基因,从NCBI RefSeq下载相应的蛋白质序列(释放24)。我们定义nonhomologous蛋白质对两个序列,通过与标准参数,BLASTP份额不到30%的身份。9237年SSL对,6186人nonhomologous。通等人报道,98%的基因对SSL nonhomologous [34),但我们的标准更严格的:只有67%的SSL对保留进一步功能分析。

功能模块应用于数据集收集从Petti和教会的工作39]。他们定义72功能模块酿酒酵母基因组数据库MIPS(慕尼黑蛋白质序列信息中心)40]。

2.3。生物网络建设

我们构造的两种类型的生物网络、分子功能网络和基因coexpression网络,估计两个基因之间的功能相似。

40表达谱在自然和摄动条件下被用来构建coexpression网络。评估的程度之间coexpression每一对基因,皮尔森相关系数(PCC)在不同条件下计算和基因与PCC > 0.7(上第五百分位数)连接。

至于功能网络,我们收集从BioGRID(蛋白质和基因交互数据http://www.thebiogrid.org/)和债券(http://bond.unleashedinformatics.com/)数据库。

2.4。启动子监管元素分析

nonhomologous SSL所有基因的启动子序列和功能的相似性检索从NCBI RefSeq(释放24)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/)。一组103个酵母监管的元素(主题)和他们的基因从TRANSFAC数据库收集作业(11.3版)(http://www.gene-regulation.com/pub/databases.html),记录所有实验验证的转录因子酿酒酵母和他们的目标基因。

对于每一对nonhomologous SSL基因功能相似,模式搜索程序TRANSFAC (pMatch)应用于匹配两个启动子序列分别与所有实验确定监管图案。然后,motif-content重叠(MCO)评分(6)计算如下: 在哪里和是集匹配的监管在启动子和启动子两个元素,分别。表示在基因调控元件的数量。

2.5。MES和pc机分析

MES和pc机由Kafri等人主张“意思表达相似”和“部分coregulation”,分别是(6]。每一对nonhomologous SSL对高功能相似,皮尔森相关系数的mRNA表达谱在40种不同条件下计算来计算这些分数。

2.6。功能的关联性分析

对所有基因对,我们定义了CN(邻居)评分的分数作为衡量合作伙伴共享。分数被定义为 在哪里和表示数量的邻居和其他合成致命的对应,分别表示两者之间的共同邻居的SSL的基因。如果两个SSL基因直接连接,的价值是两个。CN分数的意义被一个估计值,,计算随机抽样组每组10次⁵双基因。

3所示。结果

3.1。序列相似性分析和功能模块

核心问题在于转录nonhomologous赔偿中起着重要作用的基因具有类似的功能。排除所有同源SSL基因对,我们首先计算一组SSL成对的酿酒酵母通过序列相似性。6186年9237对SSL nonhomologous和保留进行进一步的分析。接下来,我们发现也分为1771个nonhomologous SSL对72功能模块之一39],它被定义为一组基因或蛋白质参与一个共同的细胞过程的基因本体。

3.2。基因表达分析

Kafri等人表明,一对基因的补偿能力是最优时的意思是表达相似(MES)瀑布从0 ~ 0.2,标准差(pc机)的基因表达相关性高于0.4 [6]。检查是否存在此功能也在1771年选中的基因对,我们在飞机上绘制他们的分数由MES张成和pc机(蓝色圆圈图1)对其余nonhomologous SSL对没有映射到相同的功能模块(红圈图1)。这两个示例t以及显示,两组之间的差异没有统计学意义(值是0.59和0.91 MES和pc机的职责)。我们也分析了pc机和MES的分布SSL同源基因。在这种情况下,值的两个示例t以及对MES和PCoR 0.000038304和0.000176,分别。我们的研究结果表明,pc机的测量和MES没有完全描绘代偿能力nonhomologous基因。

3.3。基于网络的建模

假字和备份能力有很高的倾向是coclustered在同一蛋白复合物和共同交流合作伙伴41]。进一步过滤nonhomologous对高功能相似,我们定义了CN(常见的邻居)得分(见部分2)。

我们使用两个互补的生物网络:分子功能网络和基因coexpression网络。这两种类型的网络构造估计两个基因之间的相似功能(见部分2)。

1771年nonhomologous SSL对相同的功能模块,171对有重大CN分数()在两个分子功能网络和coexpression网络。图2显示了这171个SSL对MES-PCoR平面上的分布。大约70%的这些功能重叠nonhomologous SSL对MES值在0到0.5之间以及pc机值从0.4到0.6。上面的MES和pc值表明nonhomologous SSL对有条件地coexpressed的表达模式。MES的分布和pc值171 nonhomologous双显示趋势类似于观察paralogous备份基因(6]。基于基因表达谱对应不同的突变(38),我们选择一组基因作为潜在补充基因,突变后显示表达式修改或删除的SSL的合作伙伴。图2说明了pc机和171年nonhomologous MES基因的分布(蓝色)和选择潜在补偿基因(红色)。pc机的值和MES更集中在区间[0.4,0.6]和[0,0.5],分别。进一步研究pc机和MES的分布,同时测量也估计CN-significant和non-CN-significant nonhomologous基因相同的功能模块。在这种情况下,pc机和MES与CN评分(2-sample值t以及对MES和pc机0.07和0.97,分别地)。另一方面,同源SSL对在同一功能模块,MES和pc机之间的统计学意义CN-significant和non-CN-significant双(2-sample值t以及对MES和pc机0.002279和0.0197,分别地)。再一次,这两个测量时未能发现cofunctional补偿对他们不是同源。

3.4。Motif-Sharing Nonhomologous SSL对分析

因为最大duplicate-associated补偿能力可能配合中级水平的主题分享备份基因的启动子区域里,部分相似的监管控制可能的基础转录重组,以应对损失的一个paralogous伙伴(6]。因此,我们接下来还调查了监管功能的启动子序列中的元素重叠nonhomologous SSL对计算每一对MCO得分。

我们使用前面提到的mRNA表达谱的单基因突变体研究共享监管元素之间的关系和nonhomologous SSL对补偿功能。66年259年这个表达式淘汰赛数据集nonhomologous基因功能相似的合成致命的副作用。图3礼物MCO分数之间的关系和相应的功能补偿的可能性。补偿比例最高的基因被观察到MCO分数在30%和40%之间。通过重复基因类似于补偿,备份能力得到仅当两个基因共享监管元素的一部分。应该注意的是,高度类似的监管控制一对基因表达谱导致强烈相关。在这个场景中,两个基因可能被表达在相似的水平,可能会同时需要。这可能是为什么nonhomologous SSL对重叠的功能缺乏潜在的补偿能力,当他们MCO分数高于0.5。虽然mRNA表达数据的分析不全面,分析提供了一个证据来证明部分重叠的共享监管元素是补偿性基因的特性之一。

综上所述,我们建议上述比率共同邻居在生物网络和motif-content重叠是至关重要的决定因素的得分nonhomologous代偿能力的基因。

3.5。识别功能代偿的基因

如上所述,三个特性追究nonhomologous补偿基因:(i)合成杀伤力;(2)共同邻居的比率在生物网络;(3)部分重叠的监管两个基因的元素。与这些参数,我们选择nonhomologous功能代偿基因(见补充表)。89.3%的选择补偿对vegf(日志₂褶皱变化> 3)时,其合作伙伴是突变(38)(见补充表在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2012/653174)。与之前的研究一致(30.)、转录补偿SSL基因对之间可能只出现在一小部分。许多相关的信号转导,代谢过程,核糖体蛋白质,蛋白质转译后的修改(见补充表对每个基因的详细功能)。基因之间的补偿机制似乎高度不同(42]。我们花了两个候选人对,kar2/sil1和kar2/lhs1作为例子。前者,kar2和sil1,股票共同调控元件在启动子(43)和展品合成致死表型(44]。同样的,lhs1和sil1也表现出SSL互动(45]。SIL1和LHS1核苷酸交换KAR2的因素,提出了结合KAR2以互斥方式(46]。启动子的lhs1被观察到的转录诱导突变发生在什么时候kar2(47,48]。另一方面,至少在蛋白质的功能易位,过表达SIL1可以部分弥补LHS1期间的损失lhs1。然而,这种补偿似乎不是来自调制kar2(45]。鲁棒性的机制这三个基因因此不能简单地解释为转录重新编程。一双nonhomologous补充基因的另一个例子是由两名RAD2核酸酶家族,rad27和exo1。观察RAD27功能重叠和EXO1从相同的structure-specific核酸内切酶和5′核酸外切酶的活动。的超表达EXO1多个抑制的结果rad27零mutation-associated表型。在RAD2有趣的是,类似的补偿行为被发现,但是在补充一种不同类型的突变,即基本切除修复。EXO1和RAD2补充的缺陷rad27突变体不同的区段。这些结果表明,补偿RAD27可以以另一种方式来实现的49]。其他的例子,如几丁质合成酶基因chs3和β1,3-glucan合成酶基因fks1:在fks1突变导致upregulation CHS3 [29日,50]。正如上面的例子表明,nonhomologous基因的补偿机制可能发生超出转录水平的重组。

4所示。讨论

Kafri等人定义的MES和pc机的测量来估计mRNA表达模式为每一对假字在不同条件(6]。备份行为很少被发现在同样表达了假字(3,27]。然而,一些基因对不同监管档案赔偿对方的损失。这提出了补偿与响应备份电路功能补偿(而不是通过直接的51]。还发现,pc机,代表相似和不同的表达谱之间的转换能力,是预示着paralogous备份基因对6]。

然而,在10819年的全套ssl,斯坦和Aloy发现,只有2.5%的基因副本,而35.7%是路径冗余基因(52]。分析补偿双显示,大约有20 - 35%的补偿是由于paralogous基因,和类似的结果也观察到在以前的报告27]。的总体贡献paralogous基因遗传的健壮性被发现高估了(28]。因此,我们关注nonhomologous基因和使用基于网络的方法来识别假定nonhomologous功能代偿基因配对。我们第一次评估SSL对和确定nonhomologous基因的序列相似性与部分重叠的功能基因潜在的补偿。与预测paralogous补充基因,我们的结果表明,MES和pc机单独不足以确定nonhomologous补偿性的基因。nonhomologous基因的功能补偿机制可能更复杂,不同于duplication-based补偿。

功能关系的程度似乎补偿基因的一个重要特性。对于每一对基因,共同邻居的比率的分子功能和coexpression网络似乎是可靠的测量功能关联性。此外,duplicate-associated备份基因,大部分的多功能备份基因只补偿一个伴侣的功能(27]。这表明补偿交互是复杂的和上下文相关的。最近的一项研究表明,假字响应的删除重复的基因环境要求53]。与先前的报道一致,我们的研究结果还显示,大多数补偿对不共享子图案(见图3)。因此,它是合理的假设部分共享主题可能允许生物适应的upregulation共同监管因素和在一定条件下还提供补偿。然而,这个转录备份是唯一可能的基因功能补偿的机制。

在最近的一份报告中,一个方法推断基因网络,逐步结构方程建模算法(SSEM),开发了预测的转录补偿互动(54]。该模型结合结构方程建模和各种模型选择标准来推断补偿交互小群体的基因合成生病或致命的。SSEM使用时间进程表达式模式预测补偿基因配对。然而,SSL基因对具有相似或补偿模式并不总是共享相同的函数表达式。为了克服这个问题,我们的方法合并两种补偿基因的功能联系候选人使用基于网络的方法和覆盖SSL交互数据在全基因组范围内。特别是,评估每个补充候选人的生理和遗传交互增加了信心,结果补偿双功能相关。当没有充裕的时间进程数据是可用的,可以确定补偿基因对应用框架。

5。结论

虽然有许多研究在生物鲁棒性、冗余的作用仍然是一个理论争论的现象生物鲁棒性(55]。我们的研究提供了一个独特的视角的基因以外的鲁棒性duplication-based补偿和建议nonhomologous功能代偿基因的候选人基于三个特点:(1)合成致命的存在交互作用;(2)的比例共同互动合作伙伴;(3)coregulation的程度。候选人名单提出未来验证基因机制的补偿(见补充表)。几个挑战仍为理解补偿机制在不同的环境和基因变异。功能补偿在SSL对可能遵循Kaelin提出的四种不同的机制:包括直接代孕,子单元的一个重要multiprotein复杂,一个至关重要的线性路径,和并行通路(56,57]。此外,更多的生物的生物鲁棒性可以通过合成杀伤力的概念,调查等黑腹果蝇,秀丽隐杆线虫,和鲐鱼类(57]。未来的研究可以集中在转录水平外的补偿功能的机制。

补充材料

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