表观遗传调节B淋巴细胞分化,分化转移和重组

文摘

B细胞的发展是一个多步骤的过程,严格监管在转录水平。近年来,研究者揭示了转录因子网络参与所有分化的步骤包括B淋巴细胞增殖。转录因子之间的相互作用和表观遗传机制参与建立正确的每一个细胞基因组景观特征开始解剖。“后生regulator-transcription因素”复合物的参与也是导演的关键细胞重编程为多能性或血统转换期间。在这种背景下,表观遗传调控在B细胞发展的更大的知识,分化转移和重组将使我们能够更好地理解如何表观遗传学可以控制细胞谱系的承诺和身份。在此,我们回顾当前知识导致B细胞的表观遗传事件发展和重组。

1。介绍

造血干细胞(hsc)产生成熟B细胞通过顺序淋巴祖细胞的分化。长期肝星状细胞(LT-HSCs)有能力自我更新和重建整个免疫系统通过区分为短期肝星状细胞(ST-HSCs)。ST-HSCs分化成多能祖细胞(mmp),然后分支到常见的髓系祖细胞(cmp)和lymphoid-primed多能祖细胞(LMPPs)。通过进一步分化成红细胞和巨核细胞,而LMPPs保留能力产生myelomonocytic或淋巴血统1,2]。LMPPs成为常见的淋巴祖细胞(CLPs后续)3),有可能分化成B和T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞(4,5]。一旦致力于淋巴血统,进一步分化的步骤导致pro-B和前B细胞的形成,这是不成熟的早期B细胞前体B细胞终末分化浆细胞和生发中心B细胞(图1)。

在B细胞每一步的发展特点是激活特定基因程序的特征生成新的中间/祖和镇压/灭绝前细胞遗传程序的状态。为了达到这个目标,不同的分化步骤严格监管在转录水平。近年来,网络的存在的理论lineage-specific和identity-transcription因素负责建立特定基因组景观获得凭证(6]。淋巴细胞的发展,转录因子伊卡洛斯和PU.1是细胞的关键承诺的LMPPs淋巴血统(2]。随后,B细胞早期规范的作用取决于ea2 EBF FOXO1,而Pax5需要适当的B细胞发育和维持B细胞身份(7- - - - - -12]。最后,在后来发展阶段,转录阻遏物Bcl6和Blimp-1至关重要的代生发中心B细胞和浆细胞,分别为(13- - - - - -17)(图1)。

转录因子的层次网络的照片调解后生签名需要调节b细胞的命运的特定转录组在开发过程中已经开始出现(18- - - - - -20.]。例如,Pax5表达式是由ea2和EBF的新兵核染质的再塑造,histone-modifying目标基因和转录因子复合物激活B特异性基因的转录,并沉默lineage-inappropriate基因(19]。广泛一直努力阐明表观遗传机制的基因重组的各种组件B细胞受体(BCR) [21- - - - - -23]。因此,B淋巴细胞的表观遗传调控是一个关键事件发展。转录因子的相关性建立和维护细胞谱系的身份也被证明在细胞重新编程实验24- - - - - -27]。重编程的表观遗传机制和B细胞分化转移也是近年来研究的焦点。

核小体是染色质的基本单位。他们组成147 bp的DNA缠绕在组蛋白核心,它包含两份H2A、H2B, H3和H4。这对于建立核小体之间的相互作用和核心是重要核小体本身(28]。根据表观遗传修饰的组蛋白尾巴和DNA,染色质可以采用不同的结构构象与活跃,宽容(启动),或压抑的状态。表观遗传调控的四个主要机制发生DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑,调控基因表达的非编码rna的作用。甲基化胞嘧啶残基的CpG二核苷酸(methyl-CpG),通常与转录相关的压迫,实现通过DNA甲基转移酶的作用(DNMTs) [29日]。Methyl-CpG-mediated转录镇压可以解释为两种nonmutually排斥的分子机制。第一,DNA甲基化可能会干扰他们DNA结合转录因子的可访问性和招聘网站。第二,DNA甲基化的招聘结果methyl-CpG-binding蛋白质(MeCPs和MBDs)与辅阻遏物复合物。这两个机制导致甲基化基因的转录沉默(29日]。组蛋白的转译后的修改是另一个重要的表观遗传调控机制。组蛋白可以由多种酶的转译后的修改修改,包括乙酰化、甲基化、磷酸化、sumoylation、泛素化等(30.]。而乙酰化作用通常被认为是一个转录激活的标志,组蛋白甲基化可能导致转录激活或压抑,根据修改的残渣。在这方面,赖氨酸乙酰化组蛋白H3在9日14日和18 (H3K9ac、H3K14ac H3K18ac)与转录激活和被认为是“组蛋白活跃的标志。“在组蛋白甲基化的情况下,di -组蛋白H3的tri-methylation赖氨酸4 (H3K4me2 H3K4me3)与转录激活,因此被认为是一个活跃的马克,而trimethylation H3的赖氨酸27 (H3K27me3)发现丰富沉默基因,被认为是一个压抑的组蛋白标记28,30.]。的组蛋白H3 Trimethylation赖氨酸9 (H3K9me3)也被描述为转录镇压的标志(30.]。然而,不同的报告表明,它也可以代表转录活动(31日,32]。另一个的表观遗传调控机制包括染色质remodelers的行动,这些multi-subunit复合物利用ATP水解的能量改变核小体的位置或构象,从而导致增加或减少DNA可访问性(28]。核染质的再塑造复合物可以分成四组,以核心atp酶亚基。基于定义的atp酶,它们被称为瑞士/ SNF, ISWI,冠心病,INO80家庭remodelers [28]。最后,小分子核糖核酸(microrna),一种小的非编码rna,已被证明退火3′UTR同源mRNA的不稳定导致mRNA的抑制和/或翻译,从而使它可以调节细胞的蛋白质组29日]。

在本文中,我们将总结最近的进步我们理解控制B细胞发育和重编程的表观遗传机制。

2。B细胞发展:早期规范对淋巴血统

细胞在LMPP阶段时,两个转录因子,伊卡洛斯和PU.1扮演关键角色向淋巴系细胞早期规范。为在伊卡洛斯的种系突变纯合子小鼠dna结合域目前一块淋巴细胞早期发育,因此缺乏淋巴细胞祖细胞,T和B淋巴细胞、自然杀伤细胞(33,34]。最近,伊卡洛斯飞船被证实是一个关键的转录因子的承诺LMPPs CLPs后续,清楚地证明其关键作用的细胞决定进行淋巴细胞早期发育(2]。LMPPs源自Ikaros-null小鼠B细胞缺乏潜力,不表达Flt3,Il-7r,Rag1和Rag2,重要基因淋巴承诺(2]。从力学上看,伊卡洛斯飞船可以激活或抑制靶基因的转录,根据招聘辅活化因子或辅阻遏物。例如,在T细胞,伊卡洛斯飞船可以招募辅阻遏物或染色质重塑复合物,以抑制或激活特定目标(35- - - - - -37]。然而,伊卡洛斯飞船如何调节目标基因的表观遗传调控在LMPPs分化成CLPs后续有待阐明。

同样,转录因子PU.1至关重要的承诺LMPPs淋巴血统。引人注目的是,PU.1也代gmp和巨噬细胞所必需的。事实上,老鼠缺乏PU.1死在出生和缺乏B、T, NK和myelomonocytic细胞(38,39]。PU.1滥交的调节基因表达在不同的细胞类型提出了一般问题的作用机制是一个给定的转录因子在不同的细胞类型。在这方面,亨氏等人最近发现的全基因组结合位点PU.1脾脏B细胞,巨噬细胞和B细胞祖细胞40]。他们发现PU.1配合细胞类型特异的转录因子激活与cisregulatory元素所需的特定细胞类型的发展。例如,在CLPs后续和pro-B细胞,ea2诱发PU.1绑定在B特异性基因的网站包含密切位于PU.1和ea2绑定主题(40]。此外,PU.1绑定发起核小体改造,其次是H3K4me浓缩在许多特定基因组区域(40]。这些数据可能会导致我们推测PU.1合作和伊卡洛斯飞船可能所需的特定基因激活指定的关键LMPP CLPs后续。同时,伊卡洛斯和PU.1表观遗传伙伴的身份仍然是未知的。这件事等待调查。

3所示。B细胞发展:B细胞早期的承诺

B细胞发育特点是BCR的生成,它包含一个重和轻免疫球蛋白链,分别为本和IgL。BCR亚基的表达VpreB,λ5,mb-1(Cd79a),启动本轨迹曹磊重组的定义[B细胞早期承诺41]。CLPs后续规范的B细胞谱系需要两个转录因子,ea2和EBF1,已证明能激活基因的表达对于pro-B细胞的形成(42]。ea2和EBF表型相似的基因敲除小鼠模型,和两个转录因子被认为在启动B淋巴细胞增殖中起着关键作用。E2A-deficient老鼠显示逮捕pre-pro-B细胞B细胞发展阶段与妥协曹磊重组本轨迹和缺乏的表达Rag1,mb-1,搞笑ydF4y2Baν,λ5,Cd19,Pax5基因(7- - - - - -9]。最近,这是表明条件删除ea2前B细胞没有导致完全丧失其目标基因的表达,表明ea2参与的早期步骤B细胞的承诺(43]。类似于ea2, EBF也是在启动B细胞发展起到至关重要的作用。老鼠缺乏EBF不表达Rag1,Rag2,mb-1,B29(搞笑β),λ5,VpreB,cd19,或Pax5基因(10]。最近的研究也涉及转录因子月初FOXO-1 B淋巴细胞增殖。FOXO-1-deficient老鼠也显示一块发展pro-B细胞阶段(11]。此外,据报道,FOXO-1调节Rag1和Rag2表达式[44]。

最近的证据表明,转录因子网络Pax5, ea2和EBF也配合调节目标基因。例如,ea2、EBF Pax5协调表观遗传事件导致的表达mb-1编码搞笑α亚基的pre-BCR和BCR45]。mb-1在CpG甲基二核苷酸在肝星状细胞和B细胞承诺期间逐渐脱甲基关联的模式表达式(21]。EBF ea2有助于CpG脱甲基和nucleosomal改造的mb-1子,一个事件必要的转录激活Pax5。ATP-dependent染色质重塑复合物也被卷入EBF和Pax5-mediated监管的mb-1基因(21]。可拆卸的缺失和Brm催化亚基的瑞士/ SNF核染质的再塑造复杂的干扰EBF和Pax5-mediated激活mb-1。相比之下,击倒的米,催化亚基米2 /讨厌的人核染质的再塑造复杂,增强了染色质可访问性和脱甲基作用mb-1启动子及其转录响应转录因子(21]。这些结果与模型一致的瑞士/ SNF和米2 /讨厌的人染色质重塑复合物扮演敌对的监管角色启用或限制目标基因的重组EBF和Pax5 B细胞发育期间21]。B-cell-specific基因Cd19基因的另一个例子是B细胞早期发育期间epigenetically监管。Cd19编码细胞表面蛋白参与信号转导机制通过BCR和pre-BCR。染色质重塑的上游增强子序列Cd19发生在多能祖细胞(22]。这种染色质重构促进ea2的招聘这个轨迹EBF和Pax5招聘(紧随其后22]。有趣的是,Cd19启动子转录激活后才Pax5绑定。在这种背景下,美世等人最近报道,monomethylation H3K4 (H3K4me)基因的细胞lineage-specifying增强区域是主要的表观遗传标记,这是与具体的表达模式在整个淋巴分化程序(46]。综上所述,这些报告提供清晰的例子B细胞lineage-specific转录因子协同调节目标基因的表观遗传调控在B淋巴细胞增殖。

最近ultrasequencing技术的进步帮助画一个全球网络的目标基因的转录因子修改染色质。的实验室Cornelis海鸦,使用ChIP-seq实验方法,阐明如何转录因子网络ea2, EBF和FOXO-1协调B细胞的承诺18]。他们发现pre-pro-B细胞pro-B细胞的过渡期间,E2A-associated基因成为monomethylated赖氨酸4 H3 (H3K4me),主要发现在标志基因增强子元素。随后,EBF和FOXO1参与活动组蛋白的浓缩修改如H3K4me3 B-cell-specifying基因,如Pax5(18]。最近,Treiber和他的同事们已经阐明EBF-mediated表观遗传调控的靶基因(47]。他们分类EBF目标激活、压抑或基因。pro-B和前b细胞,他们观察到的“激活”基因丰富H3K4me3和H3乙酰化作用活跃的标志和显示低水平的专制马克H3K27me3 [47]。相比之下,“压抑”的组蛋白修饰的基因显示相反的模式。“影射”基因富集在前B基因增强子马克H3K4me pro-B细胞和丰富在H3K4me3 H3乙酰化在成熟B细胞(47]。表观遗传的识别监管机构被转录因子介导基因表达变化在B淋巴细胞增殖仍有待解决。

其他表观遗传标记,如泛素化的蛋白H2A,已被证明在B细胞早期发育中发挥作用。江等人指出,组蛋白H2A deubiquitinase MYSM1是B细胞发展的一个重要因素48]。Mysm1基因敲除小鼠显示数量的急剧减少B细胞在骨髓,外周血,淋巴结(48]。作者得出的结论是,MYSM1对抗polycomb镇压行动的复杂1 (PRC1)Ebf1子,使lineage-specific转录因子,如ea2,招募到Ebf1轨迹并诱导其转录(48]。

B细胞早期发展也由小分子核糖核酸。老鼠缺乏Ago2,编码一种蛋白质必不可少的微rna生物起源和功能,显示一块pro-B细胞B细胞发展阶段(49]。与此一致的是,删除特定的帽子在pro-B细胞,破坏整个microrna的网络在B细胞,结果在一个完整的块B细胞分化的过渡pro-B pre-B-cells (50]。另一项研究报道,mir - 181,一个已知的大约100个microrna表达在小鼠骨髓细胞,B细胞谱系的更丰富的比其他细胞类型51]。多功能造血祖细胞的移植overexpressing mir - 181成致命辐照小鼠导致B细胞的数量增加(51]。因此,mir - 181似乎目标和抑制关键基因的转录参与生成B细胞。类似的实验方法被用来表明,另一个微,mir - 150,这是表示在成熟B细胞和T细胞,可以在pro-B块B细胞分化细胞阶段过早表示(52]。因此,实验室的克劳斯Rajewsky报道,mir - 150 B细胞分化过程中发挥作用通过其行动c-Myb表达式[53]。其他microrna与B细胞的早期发展有关。例如,miR-34a消融结果在一块发展前b细胞阶段,和mir - 17 - 92基因敲除小鼠表现出一块pro-B细胞(54,55]。他们调节Foxbp1和荡妇和PTEN已知的基因,分别在B细胞分化[54,55]。最近,方蛋糕等人阐明microRNAome在全基因组规模的淋巴细胞增殖,导致识别准备的microrna的表达在分化的不同阶段(56]。他们报告说,microrna的表达是由表观遗传修饰严格监管。特别是,他们表明,专制马克H3K27me3相关联的基因沉默lineage-inappropriate microrna在淋巴细胞增殖(56]。然而,他们也观察到活跃的表观遗传调控的存在H3K4me也发生在一些microrna的表达“影射”。的基础上限制言论和大量的microrna在B细胞谱系规范,mir - 320, mir - 191, mir - 139和miR28似乎潜在的B细胞分化[监管机构56]。的成绩单的目标关键microrna B细胞的早期分化仍有待确定。

4所示。维护的B细胞发展:Pax5 B细胞的身份

的转录因子Pax5维持B细胞的命运是至关重要的,因此被认为是“卫报B细胞的身份”57]。它的表达逐渐增加在B细胞逐步地发展。Pax5表达首先发现在早期pro-B成熟B细胞的细胞阶段和维护阶段。Pax5基因敲除小鼠pro-B显示B细胞块发展阶段(12]。/ Pax5−−pro-B细胞表达ea2和EBF转录因子,以及他们的目标基因。相比之下,ea2−−和EBF−−派生细胞不会Pax5表达。总的来说,这些数据表明Pax5转录的一个目标,因素。的实验室Meinrad Busslinger阐明的分子机制参与逐渐Pax5表达在B细胞的发展。特别是,他们已经确定了的增强剂Pax5结合启动子的轨迹,概括B淋巴Pax5表达(58]。有趣的是,Pax5增强剂是由DNA甲基化沉默在胚胎干细胞,虽然它成为多功能造血祖细胞被激活。转录因子的结合位点存在共识PU.1, IRF4 IRF8和NF -B在Pax5增强器表明,这些转录因子发挥作用在连续增强剂激活造血祖细胞和B细胞发育期间58]。pro-B细胞的发生发展的转录因子EBF1引起染色质重塑Pax5启动子区域。在non-B细胞,Polycomb组蛋白抑制Pax5启动子区域(58]。

除了表现在B细胞的表观遗传调控发展,Pax5诱发建立B特异性转录程序与抑制不适当的关联基因替代血统,从而确保其在维护B细胞身份和分化中的作用。使用微阵列基因表达和基因组ChIP-on-chip实验方法,实验室Busslinger和纳特描述了复杂的基因调控网络由Pax5在B淋巴细胞增殖(59- - - - - -61年]。这些研究已经确定了基因激活或抑制野生型的Pax5 pro-B细胞。似乎Pax5-activated基因编码转录因子和关键蛋白质参与B细胞信号,表示和生发中心B细胞粘附、迁移、抗原形成(59,61年]。然而,Pax5-repressed基因编码分泌蛋白,细胞粘附分子,信号传感器和核蛋白质特定于红细胞,骨髓,T细胞谱系(59,61年]。Pax5-activated pro-B细胞基因被发现是富含epigenetically活跃的标志,包括H3K9ac、H3K4me2和H3K4me3 [60]。重要的是,在Pax5-deficient pro-B细胞,这些积极的组蛋白标记显著减少或丢失,表明Pax5是必不可少的保障目标基因活性染色质结构。这些发现表明Pax5主调节器的B细胞的身份,这与表观遗传监管机构、坐标B-cell-specific目标基因转录程序。最近,麦克马纳斯和他的同事描述了表观遗传机制由Pax5在B淋巴细胞增殖(19]。通过使用一个ChIP-on-chip分析,他们已经鉴定出Pax5承诺pro-B细胞进行基因打靶。作者还应用蛋白质组学方法确定Pax5互动合作伙伴。他们发现Pax5与瑞士的成员/ SNF染色质重构复杂的缺失。BAF57 BAF170。他们还报告说,PAX5新兵NCoR1阻遏复杂活动及其相关HDAC3压抑其靶基因(19]。这项研究提供了新的重要洞察监管网络和表观遗传调控,Pax5直接控制的B细胞发病时的承诺B淋巴细胞增殖。

Pax5的机制介导转录镇压的目标也被使用候选基因方法的内容详细的检查。的一个重要目标基因Pax5紧在B细胞集落刺激因子受体1基因(csf1r或c-fms),巨噬细胞发育所必需的基因。Csf1r表达在低水平在肝星状细胞和表达下调nonmacrophage细胞类型。mmp在肝星状细胞,通过和CLPs后续Csf1r启动子是受转录因子和染色质结构在一个活跃的构象62年]。然而,Csf1r基因沉默在B细胞分化。有趣的是,一个intronic反义转录单位不同监管在淋巴细胞增殖与地区新创在B细胞DNA甲基化,突出显示DNA甲基化机制Csf1r沉默在B细胞的发展。尽管是沉默,Csf1r染色质仍在准备或影射构象即使在成熟B细胞阶段。重要的是,Csf1r表达式可以被重新激活转录因子的条件删除Pax5 [62年]。Pax5显示绑定Csf1r基因直接导致损失的RNA聚合酶II招聘和绑定cisregulatory骨髓转录因子的元素(63年]。最后,Pax5结合链接器组蛋白H1坐标DNA甲基化和组蛋白修饰免疫球蛋白重链的3′监管区域轨迹,从而epigenetically调节本轨迹(64年]。

5。B细胞发展:终端分化

完成的V (D) J重组表达BCR B细胞表面标志着antigen-dependent B细胞的开始发展。从这一点上,B细胞接受终端分化抗原后依赖源自BCR信号触发(65年]。外围B细胞,没有antigen-mediated信号,在静息状态(66年]。一旦激活,他们开始生发中心(GC)反应或分化成antibody-secreting浆细胞。进入GC反应是由Bcl6监管,而antibody-secreting浆细胞的生成是由Blimp-1控制。Bcl6 Blimp-1作为转录阻遏物和工作以互斥方式(67年,68年]。

抗原触发后,Bcl6调节B细胞,然后输入GC反应(13- - - - - -15]。相比之下,Bcl6不是调节的细胞进行分化为浆细胞(69年,70年]。从机械的角度,Bcl6已被证明与染色质重塑复合物- 2 /讨厌的人在GC B细胞,导致特定基因的镇压浆细胞的特征(71年,72年]。这米2 / NURD-mediated镇压需要招聘的组蛋白去乙酰酶抑制剂HDAC1和HDAC2 [71年,72年]。

GC B细胞活化后Bcl-6表达式表达下调与Blimp-1目标基因的表达。一旦表示,Blimp-1压制成熟B细胞的基因表达程序,从而促进浆细胞分化[16,17]。从力学上看,Blimp-1施加的镇压转录活动招募监管机构和协调目标基因表观遗传修饰。人类orthologue Blimp-1 PRD1-BF1,干扰素β基因沉默应对病毒感染通过招聘组蛋白甲基转移酶(HMTase) G9aβ干扰素启动子,导致H3K9me [73年]。Blimp-1也被发现在一个复杂的精氨酸组蛋白甲基转移酶Prmt5,虽然这种交互的功能意义在B细胞是不清楚74年]。的组蛋白赖氨酸demethylase LSD1也被证明与Blimp-1 [75年]。染色质免疫沉淀反应(芯片)实验表明,Blimp-1 LSD1分享一些目标基因导致更容易染色质结构(75年]。重要的是,破坏Blimp-1-LSD1交互导致减毒抗体分泌细胞,强调这种交互的功能相关性对B细胞的功能。

在过去的几年里,额外的转录因子已成为参与B细胞终端分化。据报道,IRF4的维护和XBp1控制浆细胞的身份。IRF4负责BLIMP-1归纳,结合XBp1,决定浆细胞的命运。转录因子网络Pax5、Bach2 Bcl6直接B细胞发展成生发中心细胞。已经表明,Pax5诱发Bach2表达式B细胞活化后,进而与Blc6合作镇压Blimp-1表达促进activation-induced胞嘧啶核苷脱氨酶(援助)表达和抗体类开关(76年,77年]。

小分子核糖核酸也参与终端分化的B细胞。外围B细胞在运输途中他们最终成熟能增加两个功能不同的外围人群:滤泡(FO)或边缘区B细胞(MZ)。佛和MZ命运决定功能耦合BCR信号,它已经表明,B细胞轴承BCR autoreactive特异性优先推动到一个MZ命运78年]。2010年,Belver和同事产生条件Dicer-deficient老鼠在B细胞发展的后期79年]。他们观察到microrna的新陈代谢等发展阶段也很重要,因为这些老鼠提供了一个障碍在卵泡B细胞的生成和边缘区B细胞的一个群体。因此,这些老鼠的另一个表型特性是autoreactive的高滴度的抗体(79年]。他们发现了miR185作为正确的一个重要因素BCR-mediated B细胞的发展。

6。B细胞重编程和分化转移

自1987年重组的可能性的特殊细胞的首次报道linage-specific转录因子的表达,许多研究试图理解控制所有过程的分子机制。由于造血系统所独有的高发展的复杂性,它构成一个模型系统的更深入研究细胞重编程和分化转移。1995年,据报道,过度的红细胞lineage-specific转录因子GATA-1骨髓白血病细胞诱导向巨核细胞的重编程/红色的血统(24]。随后,纳特等人报道,Pax5-defective pro-B细胞功能分化成巨噬细胞、粒细胞、自然杀伤细胞、破骨细胞和树突细胞在特定的细胞因子添加到培养基(26]。一些年后,使用敲入小鼠和lineage-tracing技术,谢和他的同事们能够证明在活的有机体内重组intrasplenic成熟B细胞向巨噬细胞的过度髓转录因子C / EBPα(80年]。最近,同一实验室生成一个健壮的编程系统的小鼠前b细胞转化为功能性巨噬细胞过度的C / EBPα(25)(图2)。这种细胞转化被认为是分化转移的事件,因为它是不可逆转的,不需要前b细胞的retrodifferentiation之前祖阶段(81年]。使用蜂窝系统中生成伯爵的实验室,Radriguez-Ubreva和他的同事们进行了高通量甲基化分析研究DNA甲基化的变化在前b细胞的转分化成巨噬细胞(82年]。令人惊讶的是,他们并没有发现任何显著变化在细胞DNA甲基化转换。然而,他们能够确定预期的组蛋白修饰在基因以前描述过程中调节或表达下调。特别是,他们报道增加浓缩的活性组蛋白标记H3K9 / K14ac和H3K4me3,在调节macrophage-specific基因的启动子,而减少B-cell-specific观察这些修改的表达下调的基因。相比之下,压抑的马克H3K27me3被发现丰富的B细胞表达下调基因和调节macrophage-specific减少基因(82年)(图2)。这项研究表明,组蛋白监管机构能够克服压抑效应macrophage-specific DNA甲基化的基因转化细胞。它还建立了一个重要的区别从流程的重组对多能性启动子DNA脱甲基作用起着至关重要的作用。

在这方面,汉娜和他的同事证明了pro-B和前b细胞可以重新编程为诱导多能干细胞(iPS)细胞表达的转录因子Oct4、Sox2, Klf4,原癌基因(27]。有趣的是,这四个因素在成熟B细胞的表达不会导致成熟的B细胞多能性的重组。他们发现c / EBP的表情α结合四个需要生成“诱导多能性”细胞“重编程”因素(27)(图2)。诱导多能干细胞来源于未成熟和成熟B细胞显示启动子脱甲基的干细胞标记Oct4 Nanog,而两个启动子高甲基化在原来的B细胞。最后,在成熟的B细胞启动子区域Pax5显示了活跃的高、低水平的浓缩mark H3K27me3马克H3K4me3和压抑。相反,相当于浓缩的组蛋白修饰在iPS行来源于成熟B细胞(27]。本研究提出了挑战性的问题的B淋巴细胞在不同的发展阶段有不同的表观遗传景观和一个因素如何克服这种差异允许重组成多能细胞。

很多研究用实验产生,体细胞的重组对多能性与小鼠胚胎干细胞(ES)细胞融合,也被用于B淋巴细胞成多能细胞重新编程。阿曼达·费舍尔的实验室已经表明,当小鼠ES细胞融合人类B淋巴细胞的表达人类pluripotent-associated基因迅速诱导(83年]。最近,同一组阐明表观遗传机制的这重编程过程。他们显示删除的速度,Suz12 Ezh2, Ring1A / B,它们的成员要么polycomb阻遏复杂PRC1或PRC2,在小鼠ES细胞破坏他们对多能性诱导人类B淋巴细胞重编程能力(84年)(图2)。

7所示。结束语

令人印象深刻的进步全基因组方法和最新一代的ultrasequencing技术开放新的和挑战性的研究集中在表观遗传机制的说明B细胞分化和重组。许多问题仍有待回答。有一个特定的“后生签名”不同的细胞状态由B细胞发展?lymphoid-specific转录因子如何编排表观遗传机制在不同的基因和基因组区域促进分化成特定的细胞谱系的选择吗?表观遗传监管者lineage-specific的表达吗?表观遗传修饰分析、全基因组RNA和ChIP-Seq研究,定量蛋白质组学和系统功能的研究为我们提供机会获得高质量的测量,将为我们提供的草案“epigenetic-transcriptional”程序,控制B细胞的发展和重组。最后,有条件的基因失活老鼠将揭示特殊的表观遗传监管者的角色在B细胞的发展。因此,新的监管网络连接表观基因和转录因子可能是显示在未来的B淋巴细胞增殖。

确认

这项工作是支持西班牙的资助科学创新部(MICIIN) (bfu2008 - 00410) (M.Parra)从欧盟委员会(European Commission)和玛丽·居里伊斯兰革命卫队格兰特(fp7 - mirg之下ct - 2007 - 208119) (M.Parra)。m . Parra被·拉蒙-卡哈尔支持合同从西班牙科技部创新(MICIIN)。lRoman-Gonzalez IDIBELL博士奖学金支持。T。Mahmoudi由伊拉斯谟m奖学金支持。

引用

1. r . j . Adolfsson Mansson: Buza-Vidas et al .,“Flt3的识别⁺lympho-myeloid干细胞缺乏erythro-megakaryocytic潜力:修订的路线图成人血血统的承诺,“细胞,卷121,不。2、295 - 306年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. t .吉田姚明Ng, j . c . Zuniga-Pflucker和k·乔治欧普罗斯,“早期造血血统限制由伊卡洛斯,”自然免疫学,7卷,不。4、382 - 391年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. h . Igarashi, s . c . Gregory t .横田,n .坂口和p . w . Kincade”从RAG1转录位点是最早的淋巴细胞在骨髓祖细胞,”免疫力,17卷,不。2、117 - 130年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m .近藤i l .斯曼,k .明石”标识单独使用常见的淋巴祖细胞在小鼠骨髓,“细胞,卷91,不。5,661 - 672年,1997页。视图:谷歌学术搜索
5. c . Cobaleda和m . Busslinger“淋巴细胞的发育可塑性,”当前舆论免疫学,20卷,不。2、139 - 148年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. g . Natoli”,维持细胞基因组组织的身份通过全球控制,”免疫力,33卷,不。1、12 - 24,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. g .贝恩e·c·r·Maandag d . j . Izon et al .,“ea2蛋白质所需的适当的b细胞免疫球蛋白基因重组的开发和启动,”细胞,卷79,不。5,885 - 892年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g .贝恩e·c·Robanus Maandag, h . p . j . Te Riele et al .,“E12汽油和E47都允许对B细胞谱系的承诺,“免疫力》第六卷,没有。2、145 - 154年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. y壮族,p .索里亚诺,h·温特劳布”helix-loop-helix基因ea2 B细胞的形成,需要“细胞,卷79,不。5,875 - 884年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. h·林和r . Grosschedl“失败的b细胞分化缺乏转录因子EBF的老鼠,”自然,卷376,不。6537年,第267 - 263页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. h . s . Dengler g . v . Baracho s a Omori et al .,“不同功能的转录因子在不同阶段Foxo1 B细胞分化,“自然免疫学,9卷,不。12日,第1398 - 1388页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. p .他z .问:Wang Fetka, e . f .瓦格纳和m . Busslinger”完整块早期B细胞分化和改变模式后小鼠中脑缺乏Pax5 / BSAP,”细胞,卷79,不。5,901 - 912年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. d·奥尔曼a . Jain a削弱et al .,“BCL-6表达式在b细胞活化,”血,卷87,不。12日,第5268 - 5257页,1996年。视图:谷歌学术搜索
14. a . l .削弱a·l·谢弗x, d·奥尔曼和l . m . Staudt”控制炎症、细胞因子表达和生发中心形成BCL-6,”科学,卷276,不。5312年,第592 - 589页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. b . h .你们g . Cattoretti问:沈et al .,“BCL-6原癌基因控制germinal-centre形成和Th2型炎症,”自然遗传学,16卷,不。2、161 - 170年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a·l·谢弗林k . i、t·c·郭et al .,“Blimp-1协调由灭火成熟B细胞浆细胞分化的基因表达程序,”免疫力,17卷,不。1,51 - 62,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. r . Sciammas m·m·戴维斯,“模块化的本质blimp-1在基因表达的调节B细胞成熟,”免疫学杂志,卷172,不。9日,第5440 - 5427页,2004年。视图:谷歌学术搜索
18. 林y . c, s . Jhunjhunwala c Benner et al .,“转录因子的全球网络,涉及ea2 EBF1 Foxo1,协调B细胞的命运,”自然免疫学,11卷,不。7,635 - 643年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 麦克马纳斯,a·艾伯特·g·Salvagiotto et al .,“转录因子Pax5调节目标基因通过招募chromatin-modifying蛋白质在B细胞,”EMBO杂志,30卷,不。12日,第2404 - 2388页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. n . Novershtern a .萨勃拉曼尼亚·l·n·劳顿et al .,“人口互联转录电路控制人类造血细胞状态,”细胞,卷144,不。2、296 - 309年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. h·高,k·鲁金,j .拉米雷斯字段,d·洛佩兹和j . Hagman”对立的影响瑞士/ SNF和米2 /讨厌的人染色质重塑复合物在表观遗传重编程EBF Pax5,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。27日,11258 - 11263年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. k·沃尔特,c . Bonifer和h . Tagoh“干细胞特异性表观基因启动和B特异性转录激活鼠标Cd19轨迹,“血,卷112,不。5,1673 - 1682年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. i . h·苏和a . Tarakhovsky“表观遗传控制B细胞分化,研讨会在免疫学,17卷,不。2、167 - 172年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. h . Kulessa j·弗兰普顿,t .伯爵,“GATA-1重组禽myelomonocytic细胞系为嗜酸性粒细胞,thromboblasts,成红血球细胞,”基因和发展,9卷,不。10日,1250 - 1262年,1995页。视图:谷歌学术搜索
25. l . h .商量之后,舒伯特,t . p . Vu农德孟et al .,”一个健壮、高效免疫细胞“重编程”系统,“细胞干细胞,5卷,不。5,554 - 566年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s·l·纳特鼓,a·g·Rolink和m . Busslinger”承诺b淋巴细胞系取决于转录因子Pax5,”自然,卷401,不。6753年,第562 - 556页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j·汉娜,美国Markoulaki, p . Schorderet et al .,“直接重编程的终末分化成熟的B淋巴细胞多能性,”细胞,卷133,不。2、250 - 264年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. c . r . Clapier和b·r·凯恩斯“染色质重塑复合物的生物,”年度回顾生物化学卷,78年,第304 - 273页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 海鸥和m . Esteller”DNA methylomes,组蛋白密码和microrna:捆绑在一起,“国际生物化学和细胞生物学杂志》上第41卷。。1,第95 - 87页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. t . Kouzarides“染色质的修改和功能”,细胞,卷128,不。4、693 - 705年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j·k·Wiencke s郑z,莫里森,r·f·叶,“差异表达基因的3组蛋白赖氨酸9 trimethylation在人类癌症细胞,”致癌基因,27卷,不。17日,第2421 - 2412页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. c . r . Vakoc s a . Mandat b . a . Olenchock g . a .他,“组蛋白H3赖氨酸甲基化和HP1γ通过哺乳动物染色质与转录相关伸长,”分子细胞,19卷,不。3、381 - 391年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 乔治欧普罗斯k . m . Bigby j·h·王et al .,”伊卡洛斯基因的发展需要所有淋巴血统,”细胞,卷79,不。1,第156 - 143页,1994。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. a . j . h . Wang Nichogiannopoulou,吴l . et al .,“选择性缺陷胎儿和成人的发展与伊卡洛斯零突变小鼠的淋巴系统,”免疫力,5卷,不。6,537 - 549年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. t . s . y . m . Ng吉田,k .乔治欧普罗斯“伊卡洛斯和染色质调节早期造血作用,”当前舆论免疫学,19卷,不。2、116 - 122年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. s . j . Kim Sif, b .琼斯et al .,”伊卡洛斯dna结合蛋白质直接形成淋巴细胞的染色质重塑复合物”免疫力,10卷,不。3、345 - 355年,1999页。视图:谷歌学术搜索
37. j ., a·f·杰克逊,t . Naito et al .,“利用nucleosome-remodeling-deacetylase复杂控制淋巴细胞发展和防止白血病生成,“自然免疫学,13卷,不。1,第94 - 86页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. s . r . McKercher b . e . Torbett k·l·安德森et al。”PU.1基因的靶向破坏导致多个造血异常,“EMBO杂志,15卷,不。20日,第5658 - 5647页,1996年。视图:谷歌学术搜索
39. e·w·斯科特·m·c·西蒙,j . Anastasi和h·辛格(manmohan Singh)”要求的转录因子PU.1多种造血系的发展,“科学,卷265,不。5178年,第1577 - 1573页,1994年。视图:谷歌学术搜索
40. 美国亨氏,c·本纳n Spann et al .,“简单的组合lineage-determining转录因子主要基因元素巨噬细胞和B细胞所需的身份,“分子细胞,38卷,不。4、576 - 589年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 你们m . t .伯爵,“早期决定淋巴发展。”当前舆论免疫学,19卷,不。2、123 - 128年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. m . Busslinger“早期B细胞的转录控制发展,”年度回顾的免疫学卷。22日,55 - 79、2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. a . s . Lazorchak j . Wojciechowski m .戴和y壮族“ea2促进前体和成熟的B淋巴细胞的生存,”免疫学杂志,卷177,不。4、2495 - 2504年,2006页。视图:谷歌学术搜索
44. r·h·阿明和m . s . Schlissel Foxo1直接调节recombination-activating基因的转录在B细胞的发展过程中,“自然免疫学,9卷,不。6,613 - 622年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 高h·迈尔r . Ostraat h . et al .,“早期B细胞因子与Runx1合作和与mb-1转录相关调节表观遗传变化,“自然免疫学,5卷,不。10日,1069 - 1077年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. e·默瑟林y, c . Benner et al .,“Multilineage启动增强器指令系统之前承诺的B在造血祖细胞和骨髓细胞谱系,”免疫力,35卷,不。3、413 - 425年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. t . Treiber e·m·曼德尔美国Pott et al .,“早期B细胞因子1调节B细胞活化基因网络,压迫,和转录-独立的染色质平衡,”免疫力,32卷,不。5,714 - 725年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. x x。江,阮,y周et al .,“控制B细胞发育的组蛋白H2A deubiquitinase MYSM1,”免疫力,35卷,不。6,883 - 896年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. d . O 'Carroll Mecklenbrauker, p . p . Das et al .,“Slicer-independent角色Argonaute 2在造血和微通道,”基因和发展,21卷,不。16,1999 - 2004年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. s . B . Koralov s . a . Muljo g·r·吉利莲et al .,“小礼帽消融影响抗体的多样性和B淋巴细胞谱系细胞生存,”细胞,卷132,不。5,860 - 874年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. h·f·l . c . z . Chen Li Lodish, d . p . Bartel,“小分子核糖核酸调节造血谱系分化,”科学,卷303,不。5654年,第86 - 83页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. 周,娃,d . p . Bartel s . Wang和h . f . Lodish”mir - 150,微rna表达成熟B细胞和T细胞,块B细胞早期发育过早时表示,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。17日,第7085 - 7080页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. c, d . p . Calado g·吉利莲et al .,“mir - 150控制针对转录因子c-Myb B细胞分化,“细胞,卷131,不。1,第159 - 146页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. a·文图拉,a . g .年轻,m·m·温斯洛et al .,“目标删除显示mir - 17的和重叠的功能至关重要~92家庭的microrna的集群,”细胞,卷132,不。5,875 - 886年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. r·m·奥康奈尔·d·s . Rao a·a·乔杜里·d·巴尔的摩,“生理和病理作用的小分子核糖核酸免疫系统,”自然评论免疫学,10卷,不。2、111 - 122年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 方蛋糕,w . Resch a Yamane et al .,“监管MicroRNA表达和丰富的淋巴细胞增殖过程中,“免疫力,32卷,不。6,828 - 839年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. c . Cobaleda a . Schebesta a .泼和m . Busslinger”Pax5: B细胞身份和函数的《卫报》,“自然免疫学,8卷,不。5,463 - 470年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. s m t·德克尔Pasca di Magliano麦克马纳斯et al .,“逐步激活剂和启动子区域的B细胞基因Pax5早期淋巴细胞增殖的承诺,“免疫力,30卷,不。4、508 - 520年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. 泼,a . Schebesta问:太阳,k . Aschenbrenner t . Perlot和m . Busslinger”基因镇压Pax5在B细胞是必不可少的血液细胞内稳态和浆细胞逆转,”免疫力,24卷,不。3、269 - 281年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. a . Schebesta麦克马纳斯,g . Salvagiotto g . a . Busslinger泼罗a和m . Busslinger“转录因子Pax5激活关键基因B细胞的染色质信号、粘附、迁移、和免疫功能,“免疫力,27卷,不。1,49 - 63年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. c . Pridans m . l .福尔摩斯m . Polli et al .,“识别Pax5年初目标基因B细胞分化,“免疫学杂志,卷180,不。3、1719 - 1728年,2008页。视图:谷歌学术搜索
62. h . Tagoh a . Schebesta p·勒费弗et al .,“表观遗传沉默的c-fms轨迹B-lymphopoiesis期间发生在离散的步骤,是可逆的,“EMBO杂志,23卷,不。21日,第4285 - 4275页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. h . Tagoh r·英格拉姆:威尔逊et al .,“压抑机制的myeloid-specific c-fms Pax5在B基因谱系限制,”EMBO杂志,25卷,不。5,1070 - 1080年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 诉Giambra沃尔皮,a诉Emelyanov et al .,“Pax5和链接器组蛋白H1协调DNA甲基化和组蛋白修饰在3′监管区域的免疫球蛋白重链轨迹,“分子和细胞生物学,28卷,不。19日,6123 - 6133年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. k . Rajewsky”在抗体克隆选择和学习系统”,自然,卷381,不。6585年,第758 - 751页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. m·克劳斯·m·B·Alimzhanov n . Rajewsky和k . Rajewsky休息成熟的B淋巴细胞的生存取决于BCR信号通过搞笑α/β异质二聚体”,细胞,卷117,不。6,787 - 800年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 林k . l . Calame k . i, c . Tunyaplin”监管机制,确定浆细胞的发育和功能,“年度回顾的免疫学21卷,第230 - 205页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. t . Honjo m . Muramatsu表示,美国Fagarasan”援助:它如何援助抗体多样性?”免疫力,20卷,不。6,659 - 668年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. l . j . r . Reljic s·d·瓦格纳Peakman,和d·t·费伦•“抑制信号传感器和激活的转录3-dependent B淋巴细胞通过BCL-6终端分化,“实验医学杂志,卷192,不。12日,第1847 - 1841页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. a·l·谢弗x, y, j . Boldrick e . p . Chan和l . m . Staudt”BCL-6压制功能在淋巴细胞分化的基因,炎症和细胞周期控制,”免疫力,13卷,不。2、199 - 212年,2000页。视图:谷歌学术搜索
71. n . Fujita d l . Jaye m . Kajita c . Geigerman c·s·莫雷诺和p·a·韦德,“MTA3,米2 /讨厌的人复杂的子单元,控制入侵增长途径在乳腺癌,”细胞,卷113,不。2、207 - 219年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. n . Fujita d l . Jaye c Geigerman et al .,“MTA3和米2 /讨厌的人复杂的调节B淋巴细胞分化过程中细胞的命运,”细胞,卷119,不。1,第86 - 75页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. g . Fejer Gyory, j . Wu e .濑户和k·l·莱特”PRDI-BF1新兵的组蛋白H3 G9a甲基转移酶在转录沉默,“自然免疫学,5卷,不。3、299 - 308年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. k . Ancelin c·兰格,p . Hajkova et al .,“Blimp1 associates Prmt5和指导组蛋白精氨酸甲基化在小鼠生殖细胞,”自然细胞生物学,8卷,不。6,623 - 630年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. s t·苏·h·y, y . k .赵f·r·林m . y .陈和林k . i,”参与组蛋白demethylase LSD1 blimp-1-mediated基因镇压在浆细胞分化,“分子和细胞生物学卷,29号6,1421 - 1431年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. a . Muto k .落y .木村et al .,“Bach2压制在B细胞浆细胞基因调控网络,促进抗体类开关,“EMBO杂志卷,29号23日,第4061 - 4048页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. s·l·纳特n . Taubenheim j . Hasbold l·m·科克兰和p·d·霍奇金“遗传网络控制浆细胞分化,研讨会在免疫学,23卷,不。5,341 - 349年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. d·奥尔曼和美国皮拉伊外围B细胞子集”,当前舆论免疫学,20卷,不。2、149 - 157年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. l . Belver v . g . de Yebenes, a . r .现任“小分子核糖核酸防止autoreactive抗体的生成,免疫力,33卷,不。5,713 - 722年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. m h .谢你们,r·冯,t·格拉夫”逐步B细胞重编程为巨噬细胞。”细胞,卷117,不。5,663 - 676年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 迪图里奥,t . p . Vu农德孟舒伯特,r . Mansson和t .伯爵,”CCAAT /增强子结合蛋白α(C / EBPα全身的)前b细胞的转分化成巨噬细胞是没有公开的retrodifferentiation,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。41岁,17016 - 17021年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. j . Rodriguez-Ubreva l . Ciudad d Gomez-Cabrero et al .,”前b细胞巨噬细胞分化转移没有重要的启动子DNA甲基化改变,”核酸的研究,40卷,不。5,1954 - 1968年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. c·f·佩雷拉r .•瑞安n . k . et al .,“Heterokaryon-based重组人B淋巴细胞多能性需要Oct4但不是Sox2,”公共科学图书馆遗传学,4卷,不。9篇文章ID e1000170 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. c·f·佩雷拉f . m .短笛,t . Tsubouchi et al .,“ESCs要求PRC2直接向多潜能分化细胞的成功重组,”细胞干细胞》第六卷,没有。6,547 - 556年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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