经验贝叶斯模型比较差异甲基化分析

文摘

许多经验贝叶斯模型(每个都有不同的统计分布的假设)现在已经发展到使用高密度寡核苷酸花砖数组微分DNA甲基化分析。然而,目前还不清楚哪种模式执行最好的。例如,对于分析差异甲基化区域的保守序列和功能特征(例如,浓缩的转录因子结合网站(TFBSs)),这样的敏感性分析,使用各种经验贝叶斯模型,尚不清楚。摘要五经验贝叶斯模型构建,基于伽马分布或对数正态分布分布,差异甲基化位点的识别和细胞分裂——(1、3和5)和毒品治疗——(顺铂)甲基化模式的依赖。虽然差异甲基化模式生成的对数正态分布模型是富含众多TFBSs,我们观察到几乎没有TFBS-enriched序列使用伽马的假设模型。统计和生物结果表明对数正态分布,而不是伽马,经验贝叶斯模型分布高度准确和精确方法差异甲基化芯片分析。此外,我们提出了一个对数正态分布模型的微分甲基化分析和测试其再现性仿真研究。我们认为这项研究是第一个比较广泛的统计建模分析的微分DNA甲基化,一个重要的生物现象,准确调节基因转录。

1。介绍

高密度寡核苷酸花砖数组被广泛用于全球分析在整个基因组染色质的修改,包括DNA甲基化的评估,除了转录因子结合位点的识别1- - - - - -7]。虽然这部小说测序技术引入了更有效和强大的方法比瓷砖数组,最近,一些专门设计的瓷砖数组仍然蕴含着巨大的希望的优势,例如,成本效益和区域定制。在本文中,我们研究了全基因组DNA甲基化模式,后1、3、5细胞分裂和接触能损伤DNA的代理(DNA-crosslinking代理顺铂)使用微分甲基化杂交(DMH)分析、芯片、双色杂交(8,9]。

到目前为止,已经有众多的统计推断框架为芯片开发的差异分析,包括经验(10和nonempirical贝叶斯11)和频率论的方法(12]。经验贝叶斯模型可以借信息跨样本和探测器,它的优势频率论的方法在小样本问题。此外,正如nonempirical贝叶斯模型相比,它不依赖于一个预定义的和主观的先验分布,因为它同时提供了估计的先验分布和其他参数。在过去的十年中,大量的经验贝叶斯方法和算法已经应用于分析芯片的研究,包括基因表达(13- - - - - -16),protein-to-DNA绑定(chromatin-immunoprecipitation(芯片))(17,18),和DNA甲基化19,20.]。因此,在这项研究中,我们进行了比较的各种经验贝叶斯模型的准确性,分析这些普遍利用生物评估。

的基调经验贝叶斯模型来描述微阵列数据的统计分布的假设,目前包括两种类型:对数正态分布和伽马分布。我们组是第一个使用经验贝叶斯模型差异甲基化微阵列数据的分析,通过开发一个对数正态分布的微阵列分析经验贝叶斯模型不仅微分DNA甲基化组蛋白乙酰化和基因表达差异,在“三重数组”系统的同时评估这些现象在卵巢癌细胞21]。然后,我们开发了一个gamma-normal-gamma混合模型研究三甲基化位点在三个不同乳腺癌细胞系(22]。最近,联合对数正态分布开发经验贝叶斯模型来研究基因表达和DNA甲基化之间的关系19]。虽然对数正态分布和伽马分布给理性假说有关甲基化分析,目前尚不清楚这统计分布的假设提供了最佳的差异甲基化分析。到目前为止,统计比较两个分布假设从来没有执行有关微分甲基化分析。

最近表明,特定的甲基化区域的序列特征存在于癌(23,24)在正常组织(25- - - - - -28]。这些序列特征包括模式频率、DNA结构预测,CpG岛,转录因子启动子区域。我们的研究表明,hypermethylated基因启动子有丰富转录因子结合网站(TFBSs)在卵巢癌化疗耐药细胞29日很大程度上归因于)和DNA甲基化的忠诚独联体监管元素(30.]。因为过度或hypomethylated CpG岛通常选择从不同的甲基化芯片探针序列,研究是非常重要的敏感TFBSs浓缩在这些序列选择由于对数正态分布或伽马分布假设经验贝叶斯模型。因此,TFBS富集分析可以用来提供生物评估中使用的各种模型精度差异甲基化芯片分析。

在本文中,我们建立和比较一些经验贝叶斯模型的性能,基于对数正态分布和伽马分布,然后比较它们的性能差异甲基化分析真实数据。最后,我们评估这些模型的影响,为了一个共同的生物应用,TFBS浓缩在DNA序列差异甲基化通过细胞分裂和治疗能损伤DNA的代理。

2。材料和方法

2.1。DNA甲基化的评估

从卵巢癌A2780细胞基因组DNA(写明ATCC马纳萨斯,弗吉尼亚州,Calbiochem Billerica,妈,美国)和总基因组DNA纯化(DNeasy净化包、试剂盒、瓦伦西亚,CA)后1、3和5细胞分裂受到或未曝光的DNA adduct-forming代理顺铂。差异甲基化杂交(DMH)当时表现如前所述31日- - - - - -33]。短暂的,孤立的DNA与methylation-insensitive限制酶消化BfaI (C^∧链接器的标签),其次是结扎。Linker-ligated DNA被methylation-sensitive然后消化(即。耐,甲基胞核嘧啶被劈理)酶HinP1I (G^∧公司治理文化)和HpaII (C^∧CGG)和消化产品然后由链接器放大PCR(限制性内切酶来自新英格兰生物学实验室,伊普斯维奇,MA)。PCR产品进一步放大使用aminoallyl-dUTP公司为了方便标签与荧光团Cy3(父母A2780)或Cy5(1、3和5的A2780细胞结合DNA-crosslinking代理顺铂治疗)。然后标记DNA样本组合和杂化定制的60米oligo-microarray包含40000 CpG-rich碎片从12000种已知基因启动子(安捷伦,圣克拉拉,CA)。杂交和洗涤后,微阵列图像扫描和使用一个轴突GenePix 4200生成扫描器(分子器件、桑尼维尔CA)。所有DMH DNA甲基化的数据,在MIAME-compliant格式,沉积和可以使用基因表达综合访问(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/)GSE15709 SuperSeries代码。

2.2。DNA甲基化芯片正常化

一个数值甲基化每个探测器的信号,及其相关的SE(背景变化),,定义如下: 在哪里和代表了前景和背景强度相同的染料(Cy3或Cy5),分别和SD和焦油的探针信号标准偏差和像素数量相应的探针,分别。然后,洛斯之间的标准化执行—情节Cy3 / Cy5探针信号为每个数组和不同的数组,并且每个探测器是新根据这个正常化(34]。

2.3。经验贝叶斯模型

2.3.1。Binary-Gamma-Gamma模型(背景气量)

为我们的使用背景气量模型,首次提出通过牛顿et al。10),我们认为任何特定的调查我在父母(A2780)和cisplatin-treated子细胞有相同的真正的但未被注意的甲基化信号,如果它没有差异甲基化。因此,我们表示由于观察甲基化的信号槽型和between-replicate变化所描述的和,在那里表示Cy5 (cisplatin-treated A2780子代细胞)和Cy3(父母,未经处理的A2780细胞)和荧光值代表技术复制。如果一个探针是不同的甲基化它真正的,但未被注意的甲基化在cisplatin-treated女儿细胞和未经处理的父母A2780细胞是由两个不同的同一伽马分布的随机变量,和,其between-replicate变化遵循相同的伽马分布下的。的边际概率和H_一个表示为和分别和和他们的似然函数(表2)是 与参数估计的em算法和E-Step: 的初始值被设置为(20,0.6,20日,0.2),从而允许对所有γ模型一致的输入。这些值被选中的模型上的多个训练为目的的有效融合。

因此,M-step 在哪里探测器和总数吗 的参数数值优化的函数nlminb(更详细的推导是网上提供的补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2012/376706)。

2.3.2。Binary-Normal-Gamma-Gamma模型(BNGG)

对于我们的芯片差异甲基化分析,我们稍微修改了背景气量模型,在between-replicate变异被截断正态分布建模,如下:;(见表2),而其他的假设和参数保持不变。在BNGG模型中,伽马分布旨在准确捕捉槽型变化,似然函数在相似背景气量模型计算。同样,参数也估计通过em算法,类似于背景气量模型(更多细节见补充材料),唯一的区别是的附加价值的估计(总计)。为此,爬山优化这些参数用于M-step每次迭代,有效地降低了时间成本函数nlminb。

2.3.3。Binary-Normal-Normal-Gamma-Gamma模型(BNNGG)

我们BNNGG模型进一步修订从BNGG模型,与背景变化(在像素级)作为额外添加的变异来源;,在那里是已知的(定义在(1))。完整的模型规范,如表中定义2,计算似然函数类似于BNGG模型。此外,类似于BNGG模型,参数通过em算法估计(更多细节见补充材料)。

2.3.4。Binary-Log-Normal-Normal模型(BLNN)

BLNN模型首次提出了Kendziorski et al。35]的双色基因表达微阵列数据的分析,进一步修订由Li et al。21]分析DNA甲基化和组蛋白乙酰化作用。这个模型假定每一个调查在药物治疗的女儿和未经处理的A2780亲代细胞具有相同的真实(但未被注意的)对数甲基化信号,如果没有差异甲基化。表示由于对数转换甲基化的信号。他们的槽型和between-replicate变化所描述的和。如果探针是差异甲基化(H_一个),其真正的但未被注意的对数cisplatin-treated和未经处理的A2780细胞甲基化是两个不同的随机变量的正态分布:和。槽型和between-replicate变化遵循相同的正态分布的。他们的似然函数描述在表2。用em算法进行参数估计作为过程类似于BNGG模型。包括参数差异,,E-step,初始值为7.8,1.8,0.5,将允许快速收敛。更详细的推导中包含这个模型的补充材料。

2.3.5。Binary-Log-Normal-Normal-Normal模型(BLNNN)

从BLNN BLNNN模型修正模型(如上所述),背景的变化在像素级别添加额外的变异来源:和,在那里是已知的和定义在(1)。完整的模型规范中定义的表2。通过em算法和参数估计可能性一样BLNN模型(更多细节,请参见补充材料)。

2.4。转录因子结合部位富集分析

我们之前的研究DNA甲基化的富达继承(30.)是基于被广泛接受的“随机”DNA甲基化模式,预测的平均效率的甲基化水平的特定区域的结果两个合作随机过程:遗传甲基化和维护新创甲基化,发生在演唱会与DNA复制(36,37]。因此,在之前的分析中,我们使用了贝叶斯经验建模subcategorize两个子类显示进步的波动,随机甲基化和随机hypomethylation(表1)。此外,我们还观察到的甲基化位点表现随机的甲基化,定义为位点继代甲基化传播(36- - - - - -38]。然后,我们使用了转录因子结合位点(TFBS)搜索工具匹配(39),重量依赖于软件,预测TFBSs DNA核苷酸序列的基础上每个微阵列探头轨迹。TFBSs列表编译后,我们确定的频率三个类别的DNA甲基化序列之间的预测TFBSs富达的继承(表3由确切概率法)和背景序列,和Bonferroni调整是实现证明459年人类TFBSs [40,一个独立的个体P阈值被选为价值为多个比较。背景序列和等于10000个随机生成的启动子序列长度和GC组件匹配的三个类别的DNA甲基化序列富达继承,正如我们前面描述的(30.]。

3所示。结果与讨论

3.1。比较五个经验贝叶斯模型的性能差异甲基化数据分析

当我们提到的部分1本文,我们专注于经验贝叶斯模型由于其强度分析小样本大小的微阵列研究。我们的目标是寻找一个更合适的分布假设,必然地,经验贝叶斯框架内一个更好的模型。

3.1.1。模型规范

对于识别DNA序列差异甲基化超过3或5细胞分裂和/或顺铂治疗能损伤DNA的代理,我们使用了一个定制的60米oligo-two-color芯片,包含超过40000个CpG-rich从12000年启动子片段。DNA甲基化与unmethylated DNA片段被消化分离与药物治疗的女儿(Cy5标记细胞代1、3和5)细胞和未经处理的父母(Cy3标记)细胞methylation-sensitive限制性内切酶乳沟,每个扫描荧光探针的原始值为前景/背景信号归一化预处理,像素数量,和信号标准偏差。第一次统计的原始数据规范化使用常见的洛斯方法(见部分2),然后五个经验贝叶斯模型构建基于其特定分布(对数正态分布和γ)和变异来源(between-replicate、槽型和背景变化)分类差异甲基化探针为下游分析(转录因子结合浓缩)。节中描述2,这5个模型binary-gamma-gamma(背景气量),binary-normal-gamma-gamma (BNGG) binary-normal-normal-gamma-gamma (BNNGG) binary-log-normal-normal (BLNN)和binary-log-normal-normal-normal (BLNNN)模型。分布定义用于每个模型,除了他们的日志可能,在表中指定1和2(进一步描述部分2)。更详细的统计估计算法(即。,expectation-maximization (EM) algorithms) are included in Supplementary Material. Finally, EM iterations were performed until the convergences occurred with no more than 0.01% changes in the log-likelihoods.

3.1.2。差异甲基化分析

五经验贝叶斯模型是其性能相比,由最小化负面的收敛对数似EM迭代(图1(一))的分布差异甲基化探针在细胞分裂1,3,5代(见部分2)。很明显,BLNN / BLNNN模型优于背景气量/ BNGG / BNNGG模型,显著降低负对数似(平均与),这表明对数正态分布比伽马分布更能精确地模拟芯片差异甲基化数据。然而,考虑到对数正态分布模型的假设,BLNNN表现好于BLNN模型,可能由于其能力考虑甲基化的变化探测水平背景(噪音)。定量,背景气量/ BNGG BNGG模型识别不到400位点(图1 (b))有差异甲基化三cisplatin-treated A2780细胞一代又一代,同时也没有一致的模式3中模式。此外,背景气量/ BNGG BNGG模型似乎只适用在观察甲基化位点有明显差异的信号,从而忽视了不同变异来源(图2),因此,在经验贝叶斯模型没有提供好处。相反,BLNN和BLNNN模型显示持续增加差异甲基化位点数量从1到5,符合先前的研究由我们集团(41显示cisplatin-associated)和其他人新创甲基化。有趣的是,BLNNN不如BLNN差异甲基化位点(图1 (b)),可能由于低信号和背景噪声(图对探测水平2),从而表明的重要性考虑背景噪音当识别不同BLNNN模型的甲基化位点和更好的性能。

3.2。转录因子浓缩随机微分分析甲基化探针

3.2.1之上。与时间有关的差异甲基化模式

规定适用于比较DNA甲基化差异甲基化分析信号前后A2780细胞分裂和被接受顺铂在给定的时间点。我们之前的研究遗传富达在DNA复制DNA甲基化的30.),根据被广泛接受的“随机”DNA甲基化模式(36,37),使用贝叶斯经验造型subcategorize两个子类显示随机甲基化(逐步增加)随机hypomethylation(递减),显示不同的细胞分裂和DNA损伤影响甲基化模式的改变30.]。总结细胞division-dependent差异甲基化模式后1、3、5 A2780细胞一代又一代,我们定义了三种类别(表3)作为我们的以前的工作30.:随机hypomethylation描述减少甲基化模式,随机描述增加甲基化模式,甲基化和随机微分甲基化代表nonunidirectional(或研究)甲基化变化从1到5。因此,我们比较了五个经验贝叶斯模型正确分类的性能差异甲基化位点分为三个遗传类(图3)。所有五个模型之间的共同特征之一是随机微分甲基化是主要的,而在BLNN和BLNNN模型,随机甲基化和随机hypomethylation产生了类似数量的位点。我们还观察到大量重叠随机hypomethylated位点和hypermethylated位点(图5经验贝叶斯模型4)。三国γ模型,然而,很少或没有重叠,类似于微不足道的γ和对数正态分布模型(图之间的重叠4)。相比之下,两个对数正态分布模型显示相当大的重叠两个甲基化遗传类别内的甲基化模式,虽然稍微BLNN位点被确认。

3.2.2。转录因子结合位点(TFBS)富集分析

评估可能的系统生物学应用工作,我们比较了随机hypomethylated TFBS浓缩程度,随机hypermethylated,随机差异甲基化位点,而预测TFBS GC的频率计算content-matched背景序列(见部分2更多的细节)。这5个模型,BLNN产生71 TFBSs随机hypomethylated位点丰富,51丰富TFBSs随机hypermethylated位点,和19丰富TFBSs随机差异甲基化位点,而背景序列(表4)。BLNNN有非常相似的TFBS浓缩在随机hypomethylation和甲基化分析类别,分别与36和58丰富TFBSs。然而,BLNNN 0丰富TFBS的随机差异甲基化位点,而γ模型基本上没有丰富TFBSs在所有三个甲基化类别(尽管背景气量之间的分类四个丰富TFBSs随机差异甲基化位点)。这些结果表明,TFBS浓缩经验贝叶斯模型分析是高度敏感的分布假设和随机差异甲基化位点选择对数正态分布模型是更敏感的TFBS浓缩,而γ模型。

3.3。生物的理由BLNNN模型的适用性

对数正态分布模型提出了最小负对数似,始终显示越来越多的差异甲基化和合理数量的时间差异甲基化位点。所有这些特性提出严格的统计性能差异甲基化分析。此外,我们最近发现hypermethylated基因启动子丰富转录因子结合网站(TFBSs)在卵巢癌耐药细胞29日),DNA甲基化富达强烈影响的存在独联体监管元素(30.),从而使微分甲基化识别有相当大的生物学意义。基本上,法治TFBS浓缩在调节DNA甲基化TFBSs应该丰富在启动子序列DNA甲基化(随机不足或hyper-methylation)在调节基因表达中起着至关重要的作用在正常和肿瘤细胞,很少或根本没有浓缩在序列DNA甲基化(随机或非单调)具有最小的生物功能30.]。利用同样的实验集和相同的方法来计算TFBS充实(表4),在我们之前的研究30.),我们没有发现TFBS浓缩在随机不足或甲基化通过γ模型,这表明不准确识别差异甲基化。相反,对数正态分布模型提供了生物学上的有意义的结果。再一次,这表明更好的对数正态分布分布假设的适用性差异甲基化分析。

正如我们之前所讨论的,BLNN表现糟糕,比BLNNN低信号探测器,导致更多的差异甲基化位点。随后,BLNN生成随机hypomethylated位点,随机hypermethylated位点,随机微分甲基化位点。TFBS浓缩显示类似的模式随机不足或两种模型之间的甲基化,而截然不同的随机的甲基化,这给了我们一个机会来比较这两个模型生物。0的浓缩与19日BLNNN选择纯粹的随机研究甲基化位点的甲基化模式,提出一个比BLNN更好的性能。

3.4。对数正态分布模型模拟研究的再现性

说明对数正态分布分布假设的适用性和BLNNN模型差异甲基化分析,而不仅仅是局限在现实微阵列实验呈现在这篇文章中,我们进一步进行仿真研究BLNNN模型。参数估计真正的微阵列实验的BLNNN用于数据模拟,和10% (被选为差异甲基化)的调查。在细节,10000探针被模拟的意思和标准偏差的。然后,每个探测带着3控制或治疗条件下复制between-replicate变异,像素级的变化,,增加了对数转换生成甲基化信号,。总共1000次迭代的数据集被BLNNN模拟和推断。真阳性率和假阳性率差异甲基化位点平均为92%和1.8%,分别,强烈建议BLNNN模型的微分甲基化分析的重现性。

4所示。结论

我们相信这是第一个比较经验贝叶斯模型差异甲基化芯片的数据分析,证明了对数正态分布分布是统计学上优于伽马分布。我们还显示,调查背景噪音水平能明显混淆差异甲基化位点的识别,尤其是影响BLNN甲基化位点有小信号检测,BLNNN相比。在类似的研究中,Kendziorski et al。对数正态分布和γ模型相比在微分基因表达微阵列,报道比较两个模型之间的性能数据分析和模拟(35]。一个可能的解释是,Affymetrix基因表达数据适合要么模型。然而,我们目前的数据,使用双色阵列系统,似乎更适合对数正态分布分布,基于我们的数据分析比较。

在本文中,我们比较所有5个经验贝叶斯模型揭示TFBS图案浓缩成三个不同的甲基化遗传类别。而对数正态分布模型提供类似数量的丰富TFBSs随机hypermethylated hypomethylated位点,所有γ模型取得了有限或没有TFBSs。表观遗传学领域的,它被假定存在methylation-prone和methylation-resistant序列在癌变23,24)在正常组织(25- - - - - -28),我们已经表明,这些序列是潜在TFBSs [29日,30.]。这一概念已被验证使用实验室技术,如转录的因素ChIP-chip和ChIP-seq数据(42,43]。所有这些出版物支持对数正态分布模型提供更多准确的信息所必需的表观遗传修饰的研究开发、体内平衡,疾病。

缩写

TFBS:	转录因子结合位点
DMH:	差异甲基化杂交
背景气量:	Binary-gamma-gamma模型
BNGG:	Binary-normal-gamma-gamma模型
BNNGG:	Binary-normal-normal-gamma-gamma模型
BLNN:	Binary-log-normal-normal模型
BLNNN:	Binary-log-normal-normal-normal模型
新兴市场:	采用。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金60973078 (y . Wang), 61173085 (y . Wang), 60901075 (g . Wang),中国黑龙江省自然科学基金LC2009C35 (g . Wang),美国国家癌症研究所资助CA113001 (t·h·m·黄和k . p .侄子)和CA85289 (k . p .鲍尔奇侄子和c)。

补充材料

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