文摘
间充质干细胞(msc)成体干细胞(对asc)以修复受损细胞,发挥抗炎反应和生产能够明显诱导成胰岛素生产细胞免疫调节作用(ipc),提供了一个取之不尽用之不竭的功能β细胞的细胞替代治疗和疾病建模为糖尿病。MSC治疗糖尿病可能是最有前途的战略,因为这些显著的优点。在本文中,我们专注于MSC治疗糖尿病。
1。介绍
糖尿病(DM),一群代谢疾病的特点是葡萄糖代谢特异表达由于生产或胰腺胰岛素的有效性不足,最终导致一系列严重的并发症,发病率急剧增加已成为一个全球流行。一般DM分为两个主要致病的类别:1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)病人体内。T1DM的特点是自身免疫性破坏胰腺β肽导致严重胰岛素缺乏(1),2型糖尿病胰岛素抵抗的组合结果,分泌胰岛素的胰腺功能障碍β肽(2]。虽然可用常规治疗,包括口服糖尿病挖和外源性胰岛素注射,可以改善hyperglycemia-related症状或暂时在目标组织改善胰岛素敏感性,这些治疗逆转疾病进展和细胞功能障碍。因此,探索有效的方法永久治愈这种疾病是当务之急。
它可能是一种很有前途的方法来找到种子细胞以取代损坏或丢失β肽来达到治疗糖尿病的目的。根据之前的报道,胰腺或胰岛细胞移植到患者取代胰岛细胞的损失函数,然后成功地改善胰岛素需求(3,4]。然而,它的应用受限于缺乏捐助者、免疫排斥,和严重术后并发症(3,5,6]。幸运的是,msc,以较低的免疫原性和自我更新能力,可以诱导成胰岛素生产细胞(ipc)和治疗DM吸引了大量关注。重要的是,msc也是众所周知的免疫调节和抗炎功能,已被广泛用于治疗免疫疾病,如严重的再生障碍性贫血(7,8),多发性硬化(9,10),和非酒精性脂肪肝炎11- - - - - -13]。此外,msc可以分泌一些细胞因子,有利于改善胰腺的微环境,从而保护胰岛功能,甚至逆转受损细胞的功能。
2。ipc移植
干细胞能够自发分化成IPCs体内或体外,这是一个关键的机制msc治疗DM。然而,自发分化效率极低(14]。大量研究化学(15- - - - - -17)或基因(18- - - - - -20.)诱导msc在ipc通过有效地应用小分子或基因工程提高分化效率。基因工程方案高效、昂贵、繁琐,耗费时间,大多数人用病毒作为载体,产生畸形的,形成肿瘤。化学感应是一种间接差异化应用程序使用小分子化合物如苯丙酸诺龙,烟酰胺,trichostatin A,β巯基乙醇,nonimmunogenic容易合成,标准化,并保存21]。发表文献的msc分化到ipc已被证明对葡萄糖刺激体外和体内如表所示1。这些感应协议通常与小分子化合物模拟胰腺发育的微环境,逐步诱导msc分化成ipc的阶段。研究人员各种优化方案改进感应效率。例如,卡里et al。22]表明vildagliptin (VG)结合激活素A,烟酰胺,纤维母细胞生长因子、表皮生长因子、N2, B27等提升脂肪细胞的分化msc (AD-MSCs)到ipc。胰岛素释放VG-treated AD-MSCs上升了近3.6倍。当暴露于high-glucose介质,和VG-treated insulin-positive细胞细胞的比例大约是未经处理的AD-MSCs高出2.9倍。马哈茂德·et al。23]用苯丙酸诺龙、烟酰胺和其他化合物直接诱导bmsc ipc,它可以表达转录因子和胰腺胰岛细胞激素基因相似的表达,并进一步移植到糖尿病小鼠裸体可以维持正常的糖尿病小鼠为3个月。之后,他们的球队IPCs打包在一个胶囊设备转移到糖尿病的狗,(这也取得了举世瞩目的成就24]。许多成功的情况下有效控制血糖在糖尿病动物模型通过IPC移植(15,25DM),它提供了一个有前途的治疗选择。此外,一些研究人员(23,26)已被证明比msc移植IPCs更有效的控制血糖。
不幸的是,有许多问题需要解决。首先,细胞存活时间缩短后由于化学毒性msc诱导成ipc。此外,一些研究人员认为,没有证据表明大量骨髓分化转化成体内胰腺细胞(14]。此外,在Hassanin et al。(27)认为,尽管IPCs弱免疫原性来源于msc在体外,他们仍然可以诱导免疫反应或不同程度的炎症反应。
3所示。临床msc移植
3.1。msc治疗T1DM的临床研究
T1DM是一种多因素疾病,其特征是T细胞介导的自身免疫性破坏β肽(34]。特别是,T1DM的沉默的杀手β只有发生在肽β电池质量是减少到低于20%,导致不能分泌胰岛素(35]。因此,需要每天注射胰岛素T1DM作为挽救生命的措施。需要胰岛素调节的细胞能够吸收和代谢葡萄糖,因此决定细胞储存和利用燃料的关键(36]。不幸的是,它很快成为明显的交付通过皮下注射外源性胰岛素nonphysiological和原油。此外,外源性胰岛素不能应对多变的体内血糖水平,尽管胰岛素节省T1DM患者的生命。在生理方面,胰腺β肽能释放胰岛素的生理变化而在分子生物学血糖胰岛素分泌(GSIS)和无法取代的外源性胰岛素注射来平衡血糖水平,精确调整的胰岛细胞。发展的失衡证明本身hyperglycemia-driven微——随着时间的推移和macrovascular并发症。此外,低血糖,一个危险的急性并发症,仍是一个经常发生由于延迟胰岛素作用[37,38]。
改善这一困境,许多科学家正在研究MSC治疗糖尿病。一些临床项目已获批准。截至2021年3月,有27个临床研究T1DM的msc治疗临床试验注册中心(http://www.clinicaltrials.gov),其中大部分人脐带msc (UC-MSCs),也就是说,沃顿商学院的果冻msc (WJ-MSCs)和骨marrow-MSCs (BM-MSCs)治疗糖尿病,和另一个是月经血液msc和分离tooth-derived T1DM的msc。本文不讨论DM并发症的治疗作为其主要的主题。出版文献除了DM并发症的治疗评估移植msc T1DM表所示2。•卡尔松的研究(39)是一个开放的单中心随机试验研究首先评估自体的安全性和有效性BM-MSCs最近T1DM诊断治疗。所有患者在随访期间接受自体BM-MSCs治疗耐受治疗好,无不良事件。此外,大多数患者随机分配到MSC治疗组增加了c -肽的能力应对mixed-meal耐量试验(MMTT)在研究期间,增加δ值c -肽峰值响应和MMTT MMTT c -肽反应与对照组相比(39]。然而,在这项研究中,没有明显的改进c -肽峰值价值观和c -肽,糖化血红蛋白、胰岛素需求与msc治疗之前,只有一个显著的改善与对照组相比。胡锦涛et al。(40和Cai et al。41)报道,UC-MSCs显著提高病人的代谢指数在治疗后,这是鼓励和承诺。这些研究显示明显的副作用,展示MSC治疗的安全性。
然而,这些研究小样本大小和缺乏多中心研究,不能应用在临床实践规范。尽管这些研究充分展示短期安全性,有效性,MSC治疗T1DM和灵感,他们有小样本大小和缺乏多中心研究大规模使用。msc治疗的安全性和有效性T1DM已经在动物和验证目前在小样本临床试验阶段。许多研究已经启动,在研究的过程中。
3.2。MSC治疗2型糖尿病的临床研究
2型糖尿病是由于免疫功能障碍,炎症,这可能是胰岛素抵抗在2型糖尿病发展的关键因素。MSC治疗已被报道将有效地治疗糖尿病和改善胰岛素抵抗,已验证在动物试验(49- - - - - -51]。此外,有21个临床研究MSC治疗临床试验注册中心(http://www.clinicaltrials.gov),2021年3月,7研究完成。发表的文献评估移植msc对2型糖尿病表所示3。在这些发表的研究,证实了MSC治疗可以有效地降低光纤光栅,PBG、糖化血红蛋白,减少胰岛素的需求,和改善胰岛素抵抗在后续时间,证明MSC治疗在临床试验中有一个显著的影响。在这些临床评估,有一些副作用,包括发热、皮下血肿,恶心、呕吐、头痛、和轻微低血糖;幸运的是,它们可以缓解症状治疗后无严重并发症或副作用。然而,这些研究为后续评估太短,他们总是只有12个月,以评估长期的副作用和并发症。尽管许多挑战,当前结果,安慰和鼓励,证明MSC治疗二型糖尿病是一种很有前途的方法,并建议糖尿病治疗的新时代。
4所示。MSC治疗DM的机制
4.1。分化成IPCs
可以诱导msc分化成ipc,是最早发现机制治疗糖尿病;因此,msc可用于更换损坏或hypofunctionalβ肽分泌胰岛素降糖治疗,这是最直接和基本治疗糖尿病。此外,它也是所有干细胞治疗糖尿病的基本机制。许多感应协议开发稳定诱导msc分化成IPCs体外,可有效控制血糖在正常范围内。ipc移植到老鼠后,发现内容和发布概要文件的人类胰岛素糖尿病小鼠与正常小鼠相似,而糖尿病老鼠释放内源性胰岛素(很少23,52]。这表明IPC集群源自人类MSC分化取代受损的小鼠胰岛细胞分泌胰岛素,充分证明IPCs来自人类的MSC可以治疗糖尿病。然而,仍然有许多问题需要解决在msc分化成ipc。例如,诱导细胞可能会引起免疫排斥反应,一些化合物常用的诱导分化会损害细胞,和virus-mediated分化引起的致瘤性的风险53- - - - - -56]。尽管msc免疫调节效应抑制免疫排斥反应,一些研究表明,msc失去immunoprivileged状态和获得免疫原性分化后ipc (53)、平滑肌细胞和内皮细胞(54]。先前的研究表明,使用病毒载体引入外源遗传物质进入细胞携带肿瘤发生的风险(55]。至于化学诱导分化,一些小分子化合物常用的诱导干细胞分化成ipc,比如TSA,可以增加细胞的凋亡率(56]。因此,重要的是要提高现有感应方法,寻找新的感应方法获得有效和安全的ipc。
4.2。改善胰岛素抵抗
胰岛素抵抗(IR)是一种不正常的生理状态的身体对胰岛素分泌的反应从内部或体内却降低了。红外是与二型糖尿病的发病机制57]。达到一个好的降低血糖的影响,有必要改善IR临床。随着研究的进展,研究人员发现,msc对糖尿病的影响不仅仅是由胰岛素的分泌;大多数msc可以改善IR的抗炎的潜力。2012年,首次报道,MSC治疗可以改善2型糖尿病(胰岛素敏感性58]。MSC治疗导致GLUT4的表达,磷酸化胰岛素受体底物(IRS-1)和蛋白激酶B(一种蛋白激酶)增加胰岛素靶组织(58]。GLUT4、IRS-1和AKT对胰岛素信号和葡萄糖吸收[至关重要59- - - - - -61年]。减少表达GLUT4和失调IRS-1和一种蛋白激酶磷酸化表明红外。同样,太阳et al。62年)发现在UC-MSCs面前,击倒NLRP3或il - 1β部分改进的棕榈酸和lipopolysaccharide-induced胰岛素信号传导障碍。同时,UC-MSC注入显著改善2型糖尿病大鼠血糖和降低炎症活动,导致胰岛素靶组织改善胰岛素敏感性。高et al。63年)改善胰岛素抵抗在2型糖尿病大鼠overexpressing组织apelin msc。在这个过程中,人们发现的分泌炎症因子il - 6和TNF -α显著降低,而抗炎因子的分泌脂联素显著增加。炎性细胞因子il - 6和TNF -α已经与胰岛素抵抗[61年]。此外,谢等人高和et al。64年,65年]用UC-MSCs巨噬细胞分化成M2与抗炎细胞表型改善2型糖尿病小鼠或大鼠IR。此外,Zhang et al。66年]证明了M2细胞改善IR重塑炎症/巨噬细胞在肥胖老鼠体内平衡。进一步分析表明,促炎细胞表型M1刺激UC-MSCs增加il - 6的表达,一个分子上调IL4R表达式,推广的磷酸化STAT6在巨噬细胞,巨噬细胞最终分化成M2表型(64年]。水平的il - 6的变化在两个研究似乎相互矛盾。然而,这也解释了炎症的过程。当存在IR, msc增加il - 6的表达促进M1, M2巨噬细胞的分化,从而改善IR和减少炎性细胞因子的水平。因此,il - 6表达水平增加治疗的早期阶段与msc(24小时64年]),而红外是改善和il - 6水平减少移植的晚期(42天后的移植63年])。这些结果证明msc改善胰岛素抵抗通过调节炎症因子的释放,上调抗炎因子和/或表达下调炎症。
4.3。上的动作β的肽
一些研究发现,msc回家后胰腺灌注和分化成胰岛β肽(67年]。然而,很少的细胞可以位于糖尿病动物的胰腺灌注后,只有一小部分分化成胰岛β细胞,这远非足以解释大量的新知识β肽诱导的细胞疗法(68年]。因此,可能还有其他msc促进机制β细胞再生。
研究发现,人类骨髓间充质干细胞(hBM-MSCs)治疗增加了体积,数量,和胰岛素糖尿病小鼠的免疫反应性。此外,研究还发现,许多糖尿病小鼠胰岛细胞在治疗胰管hBM-MSC发芽,表明hBM-MSCs促进内源性胰岛细胞的修复和再生(69年]。豪等人的研究同样表明,单一注射BM-MSCs输液可以减少胰岛的形态和结构损伤,明显恢复的比例insulin-positive每胰岛细胞,和增加胰岛的数量,尽管数量仍低于正常水平。多个BM-MSCs注射后,受损的胰岛逐渐恢复到接近正常水平,小岛的数量和比例的insulin-positive每胰岛细胞也几乎回到了正常水平70年]。此外,coculture人类胰岛细胞与人类脂肪msc overexpressing betatrophin可以诱导胰岛细胞增殖,β-cell-specific转录因子表达,和胰岛素生产葡萄糖刺激下或氯化钾和参数71年]。
除了促进胰岛细胞增殖和修复,msc还抑制细胞去分化。胰腺β细胞去分化意味着胰岛β肽失去特定的表型,导致内分泌功能下降,这是二型糖尿病的一个重要机制72年]。动物实验表明,在小鼠模型的2型糖尿病的具体身份转录因子Nkx6.1和Pdx1胰腺β肽减少,而祖细胞标记Neurogenin 3 (Ngn3)和OCT4增加,影响胰腺的功能和数量β肽(73年]。临床试验也证实胰腺βT2DM病人经历了显著的去分化细胞(74年]。王等人发现msc可以缓解β细胞功能障碍,β细胞去分化IL-1Ra-mediated方式。这项研究的结果表明,增加促炎细胞因子的表达在人类2型糖尿病胰岛细胞激活msc分泌一种IL-1R拮抗剂(IL-1Ra),作用于胰岛细胞发炎和逆转β细胞去分化。体内实验进一步表明,治疗db / db小鼠msc可以改善血糖在db / db老鼠和逆转胰腺癌的去分化β肽(75年]。然而,仍然有一些发表的研究对msc的去分化影响糖尿病胰腺β肽。进一步深入探索将帮助研究人员了解msc治疗糖尿病的机制并提供msc治疗糖尿病的新思想。图1总结了MSC治疗DM的各种机制。
5。结论
msc具有免疫抑制效应和分泌多种细胞因子,改善糖尿病患者的微环境,目标胰岛素抵抗组织,改善胰岛损伤的代谢紊乱,保护和恢复胰岛β肽,从而降低血糖水平。由于T1DM的主要免疫机制,msc还可以有效治愈1型糖尿病,正是因为免疫调控msc。在细胞治疗1型糖尿病的临床研究,近一半的人正在研究MSC治疗(http://www.clinicaltrials.gov),这足以表明,msc可能是一个优秀的候选人在未来T1DM的治疗。此外,为2型糖尿病,msc可以有效地改善IR和抗炎作用,能部分恢复β细胞功能,可使2型糖尿病患者控制血糖不使用任何口服抗糖尿病的药物或外源性胰岛素一段时间了。
尽管MSC治疗的临床试验是有效的和几乎没有副作用,仍有许多问题需要解决之前MSC可以应用在诊所。首先,这是更好的方法,移植msc还是IPCs ?这两种方法都有效工作无论msc或IPCs移植到病人。然而,安苏·夏尔马(76年相信,因为在ipc msc具有免疫调节功能,自体msc生长在high-glucose介质10到13通道可能有利影响个人在高患1型糖尿病的风险。从上面的临床试验中,可以发现主要临床应用UC-MSCs BM-MSCs。msc源自人类脐带沃顿商学院的果冻一般从健康与知情同意和孕妇,和大多数来源于细胞来自患者自己的骨头。在先前的研究中,Katarzyna et al。77年)报道,msc与2型糖尿病患者的功能障碍可能会限制其潜在的治疗使用由于氧化应激和自噬。这意味着自体的细胞起源,类似于自体BM-MSCs,会影响细胞的疗效的影响由于自己的代谢紊乱。相反,msc同种异体移植,在某些情况下,如分化可能消除immunoprivileged msc的状态,可能会引起免疫排斥反应,即使msc有或多或少的免疫调节功能(53,54,78年,79年]。因此,哪一个是最好的?影响需要与大样本多中心,然后一个标准的临床治疗需要开发,包括规格、注射部位,注射方法,注射剂量,和其他变量。
数据可用性
表中的数据2和3来自http://www.clinicaltrials.gov。
的利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
Qiulan黄黄和亭的贡献同样这项工作。
确认
这项工作是由中国国家自然科学基金(没有。81760150)和江西省的科技项目(20165 bcb18019和20165 acbl206008)。此外,作者感谢南昌大学创新基金支持这项工作。