文摘
尽管全世界大量的病人在质子泵抑制剂(ppi) acid-related胃肠道功能紊乱,不确定性仍然对他们的长期安全。特别是,这些药物对骨骼健康的潜在的副作用已经评估在过去年。我们复习的目的是收集和讨论的结果临床研究专注于质子泵抑制剂之间的交互和骨折的风险。生成的数据主要来自嵌套病例对照研究和荟萃分析表明长期/高剂量质子泵抑制剂用户具有脆性骨折的风险增加,主要是髋部骨折。然而,在这些研究中,PPIs-induced骨损伤通常不是调整不同的混杂变量,可能会影响骨骼健康,据报道使用质子泵抑制剂和接触医疗处方没有依从性评估。PPI-related骨损伤的机制仍不清楚,但受损的微量元素的吸收,hypergastrinemia,组胺分泌的增加可能发挥了作用。临床医师应注意当质子泵抑制剂处方对象事先存在高风险的骨折和考虑antiosteoporotic药物管理这个添加剂对骨的影响。然而,还需要进一步的研究来阐明质子泵抑制剂作用在骨骼。
1。介绍
质子泵抑制剂(ppi)是一类药物经常世界各地的规定。拉唑成为处方量最大的药物之一,由于大量的胃肠道功能紊乱的诊断胃食管返流疾病和消化性溃疡(1]。质子泵抑制剂类的,考虑到医药市场上发布,可以识别不同的分子,分享共同的能力减少胃酸分泌。质子泵抑制剂法不可逆转地阻止氢/钾三磷酸腺苷酶(酶系统H+ /K+ atp酶或胃胃质子泵)的壁细胞,使的分泌H+离子在胃腔内的2]。给出了质子泵抑制剂的活性及亲脂性的形式,从而达到细胞细胞质穿过细胞膜。在酸环境中,不活跃的药物是质子化了的重新分配到它的活性形式,连接共价和不可逆转的胃质子泵,它才会安静下来。质子泵抑制胃酸分泌的代表了理想的目标,因为它在胃里创建一个酸环境中主导作用;因此,质子泵抑制剂极其有效地降低消化不良和胃灼热的疼痛。然而,胃酸是必要的钙吸收,蛋白质,维生素B12、药物和其他营养素。因此,在条件长期胃酸过少,吸收会导致损伤。
我们复习的目的是收集和讨论的结果临床研究专注于质子泵抑制剂之间的交互和骨折的风险。
2。方法
我们寻找文章发表在PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆从开始到2020年12月,根据棱镜指南(3,4)确定发表原创文章和荟萃分析关于质子泵抑制剂和骨骼健康。特别是,我们寻找文章调查了质子泵抑制剂对骨折风险的影响。以下关键词搜索:质子泵抑制剂或质子泵抑制剂,lansoprazole,奥美拉唑,雷,pantoprazole,艾美,骨质疏松,骨代谢标志物,BMD,骨折,瀑布,成骨细胞和破骨细胞。
我们寻找文章发表在英语和那些涉及人类参与者。同时,我们hand-searched的参考书目检索到的文章或荟萃分析,以找到更多的相关研究。尽量减少差异,研究包括是否符合以下标准:(1)队列研究,病例对照研究,横断面研究,随机对照研究,或荟萃分析,(2)感兴趣的曝光是质子泵抑制剂使用和结果骨折。排除标准包括非基本研究、评论文章、缺乏相关的结果之间的关系质子泵抑制剂和骨骼健康,abstract-only出版物,或非英语语言的出版物。额外的排除标准全文包括儿科人口,病例报告,公认的负面影响骨骼健康和特定的条件,如中风、老年痴呆症、血液透析和肾移植。两个独立调查人员(美联社和飞行员)搜索文件,检查标题、摘要检索到的文章,回顾了全文,为他们的包容和选定的文章。在分歧的情况下,最终报告是通过共同的共识。
通过PubMed共有1256项研究发现,1434年到Embase,和438年到科克伦,删除所有副本后,1314篇文章标题和摘要进行了分析;1145条记录被排除在外(评论、信件、评论、海报、病例报告;干预不是人类,包括儿科人口研究,或评估特定条件认识影响骨骼健康)。剩下的169个研究在全文检索,和25文章对应于18个病例对照研究,6荟萃分析,一个回顾性评价使用一个聚合丰富知识数据库(管理组不良事件报告系统数据挖掘)终于包含在回顾(图1)。没有额外的研究从引用包含检索研究。
3所示。质子泵抑制剂引起的骨折风险的潜在机制
质子泵抑制剂、组胺拮抗剂和其他抗酸的药物改善了病人的生活质量受到许多胃肠道功能紊乱的影响。已经证明,长期使用质子泵抑制剂与潜在的药物不良事件有关,如hypomagnesaemia、间质性肾炎,铁和维生素B12吸收不良(5]。在过去的10年里,质子泵抑制剂和骨骼健康(图之间的关系2)已经受到许多研究者的关注。特别是,质子泵抑制剂似乎与骨质疏松性骨折的风险增加(6],主要潜在机制涉及慢性酸的生理效应抑制钙、镁、和甲状旁腺激素(素代谢5]。PPI在骨细胞的影响并没有被广泛描述,和可用的结果是有限的,有时有争议(7- - - - - -11]。一般来说,对监测PPI可能导致剂量依赖性抑制作用,成骨细胞的人类细胞导致一种低骨代谢综合症。因此,PPI-related骨骼脆弱可能由损伤修复机制的骨裂隙每天发生。然而,质子泵抑制剂使用似乎并不确定明显的骨质量缺陷(12]。
3.1。钙的吸收
碳酸钙、最常见的一种乳制品钙盐,是最大限度地吸收当管理一起吃饭。实际上,这是经常建议采取补充碳酸钙与食品(13]。酸性胃环境刺激不溶性钙盐电离钙的释放。尽管小肠钙盐沉淀,一些钙离子在溶液中可以找到。在人体生理酸性分泌物,不溶性钙盐,主要是如果饭后服用,非常好吸收可溶性钙盐(14]。否则,在海波或achlorhydric病人,不溶性钙盐的吸收如碳酸钙,在空腹的情况下,几乎不发生,而可溶性钙盐,如柠檬酸钙仍正常吸收(15]。质子泵抑制剂,增强胃的pH值,可能会妨碍钙的吸收。它会导致负钙平衡的继发性甲状旁腺功能亢进和增加骨质疏松5,16,17]。Chonan等人在动物体内评价表明,老鼠在奥美拉唑治疗提出了钙吸收障碍、pH值和减少肠道乳酸与饮食预防的老鼠喂食了奥美拉唑对钙的吸收18]。奥康奈尔等人证实,人类的人口≥65岁女性,每日剂量奥美拉唑20毫克显著降低空腹吸收碳酸钙只有7天的治疗后(19]。此外,钙的吸收受损已经观察到胃切除术后病人的(20.]。然而,很少有研究在这一领域有争议的结果。
Serfaty-Lacrosniere等人报道,在年轻健康受试者,奥美拉唑治疗没有减少钙的吸收中含有牛奶和奶酪,可能由于“餐效应”和高生物利用度的钙盐在这些食物21]。汉森等人证实,在绝经后妇女人口与奥美拉唑治疗,治疗一个月后,没有任何观察到的差异的吸收钙摄入与一顿饭(22]。最后,莱特等人并没有发现任何差异钙质吸收或尿钙排泄对12名健康志愿者,有或没有一个为期三天的与奥美拉唑治疗20毫克每天两次加入安慰剂对照、双盲、交叉研究(23]。
3.1.1。总结
质子泵抑制剂增加胃的pH值,和大部分的证据似乎证实,他们可能会影响钙的吸收。相关的有争议的一些研究的结果可以短期或低剂量质子泵抑制剂治疗。
3.2。Hypergastrinemia
最近,研究其注意力集中在质子泵抑制剂与破骨细胞的关系和甲状旁腺素,最重要calcium-regulating激素,负责维护稳定的钙浓度(5]。甲状旁腺素刺激骨吸收,增加肾小管再吸收钙,通过骨化三醇的作用,提高肠钙重吸收(15]。质子泵抑制剂抑制盐酸胃腔中分泌导致胃pH值显著增加,降低生长激素抑制素释放位于胃窦粘膜D细胞,结果,增加血清胃泌激素水平。生长激素抑制素、胃泌激素平衡的另一个行动,所以抗酸药药物间接引起hypergastrinemia通过抑制生长激素抑制素释放。质子泵抑制剂由肾脏排泄,所以他们补偿hypergastrinemia出现更高的患者的肾脏功能受损的后果降低药物间隙(24]。患者在治疗中质子泵抑制剂目前2-6-fold增加血清胃泌激素与对照组相比(25),尤其是在第一个月的治疗,有进步的高原(26]。增强胃泌激素水平,负责一个enterochromaffin-like (ECL细胞)细胞增生,引起组胺分泌。组胺受体本地化的链接对成熟破骨细胞前体促进osteoclastogenesis和骨吸收27]。然而,到目前为止,没有人类体内研究调查hypergastrinemia-induced组胺分泌对骨骼健康的影响。根据这一概念,堵塞的观察研究表明,1型组胺受体在破骨细胞一个H1受体拮抗剂可能降低髋部骨折的风险(或调整:0.86,95% CI 0.79 - -0.93),无论质子泵抑制剂使用(28]。此外,hypergastrinemia已被证明有刺激影响甲状旁腺。体内动物实验证明omeprazole-induced hypergastrinemia与甲状旁腺功能亢进有关,与甲状旁腺体积和重量的增加,和顺向骨量减少29日]。也获得了类似的结果在5周后鸡的奥美拉唑政府产生甲状旁腺增生和肥大,增加甲状旁腺素基因表达和降低股骨密度(30.]。作为证明,所有这些修改承认hypergastrinemia是主要原因,直接注入胃泌激素增加甲状旁腺的重量和再现了奥美拉唑对甲状旁腺素基因表达的影响在同一动物模型(31日]。只有少数人体内研究这个话题,和研究结果对比32]。早先出版了,在原发性甲状旁腺功能亢进,甲状旁腺素不影响胃泌激素水平和慢性温和的血钙过多不提高血清空腹胃泌激素,至少在临床条件下(33]。相反,Zaniewski和他的同事们证明慢性血钙过多甲状旁腺或nonparathyroid起源可能提升血清胃泌激素浓度(34]。此外,一些证据支持这个假设胃泌激素可能积极调节甲状旁腺与荷尔蒙相关的肽(PTHrP)表达式35]。
3.2.1之上。总结
PPI-induced hypergastrinemia刺激组胺和可能提高甲状旁腺素分泌促进osteoclastogenesis和骨吸收。一些体内动物和人类研究似乎证实了这些发现。
3.3。Hypomagnesaemia
质子泵抑制剂使用可能与hypomagnesaemia有关[5]。特别是,质子泵抑制剂使用和发展之间的剂量反应hypomagnesaemia被描述在文献[36]。镁是一种少量元素直接或间接参与骨代谢。几项研究体外(37和人类38和动物39)模型表明,镁缺乏降低成骨细胞的活动,通过碱性磷酸酶和骨钙素的测量,发现和扩散。破骨细胞的数量增加镁含量低也被观察到的条件(40]。成骨细胞的之间的不平衡和监测分化可能由一氧化氮合酶的一个增强的活动推广hypomagnesaemia条件下(41]。此外,一氧化氮参与骨髓血管结果修改,负责低镁induced-endothelial功能障碍,导致骨量的减少(42]。除了这些机制,缺镁会影响骨内稳态干扰甲状旁腺素和维生素D函数(43]。体外研究表明,急性镁水平变化影响甲状旁腺素分泌(急性镁浓度增加甲状旁腺素分泌减少,反之亦然)(44]。此外,体内研究表明,hypomagnesaemia损害甲状旁腺素分泌,使靶器官耐火甲状旁腺素。甲状旁腺素信号包括腺苷酸环化酶酶,它要求Mg作为辅助因子(45]。同样,25-hydroxycholecalciferol-1-hydroxylase要求Mg促进维生素D的羟基化中间体,因此镁缺乏可能会降低这两种酶的活动路径(46]。最后,hypomagnesaemia促进氧化应激诱导自由基和肿瘤坏死因子等细胞因子的产生α、il - 1和il - 6 (47),刺激破骨细胞活动和分化48),导致成骨细胞和破骨细胞之间的不平衡49]。
3.3.1。总结
PPI-induced hypomagnesaemia可能决定成骨细胞和破骨细胞之间的不平衡,干扰维生素D的羟基化中间体,并使靶器官(肾脏和骨骼)抗甲状旁腺素的作用。
3.4。增加了瀑布
另一个提议机制可以解释长期使用质子泵抑制剂的骨折风险的增加是增加的速度下降。事实上,质子泵抑制剂确定维生素B12缺乏导致吸收不良(50]。一个前瞻性群组研究发现,质子泵抑制剂患者更有可能缺乏维生素B12水平相比没有质子泵抑制剂治疗。此外,在这项研究中,质子泵抑制剂患者报道麻木的脚和视觉障碍,缺乏维生素B 12的副作用,它可以导致下降的风险增加(51]。病例对照研究招收64399名瑞典老年患者住院证明下降,使用抑酸药物引起的风险增加下降(52]。此外,刘易斯等人在一个大型的前瞻性群组绝经后的老年妇女发现,连续与质子泵抑制剂治疗1年或以上与风险增加有关的瀑布和fracture-related住院。这项研究还发现,与质子泵抑制剂长期治疗的患者自我报告的风险增加下降(或调整:1.51,95% CI 1.00 - -2.27) (53]。
3.4.1。总结
PPI-induced维生素B12缺乏可能导致增加率下降与随之而来的增加骨折的风险。
3.5。质子泵抑制剂和弹道导弹防御
一些作者调查了质子泵抑制剂和BMD的变化之间的关系,但是文学提供了对比结果。
未来的评估显示,12个月后,受试者使用质子泵抑制剂,特别是唑,股骨颈部和臀部较低BMD T分数(54]。在一个大的嵌套病例对照研究在2010年发表的质子泵抑制剂与边际效应在3年在髋部BMD的变化(0.74%,95%置信区间CI(0.01 - -1.51))但不是在其他骨骼网站(55]。依照这些先前的研究,其他质子泵抑制剂横断面评估显示,用户有更高的利率比控制在髋部骨质疏松症(56,57]。
然而,质子泵抑制剂使用之间的相关性和髋部骨折可能是部分低骨量的独立相关因素。事实上,一些代表性的(53,58)和纵向评估(58- - - - - -61年]表明,质子泵抑制剂使用似乎并没有与BMD相关损失。这些发现支持两个最近的荟萃分析(62年,63年]。
3.5.1。总结
质子泵抑制剂用户可能不会增加股骨骨质流失,但发现并不确凿。
3.6。质子泵抑制剂和骨折的风险
包括研究的特点提供了表1。质子泵抑制剂研究关于骨折的风险,包括综述都是病例对照研究,从2006年到2020年出版。没有发现随机对照研究。一个伟大的研究中存在的异质性。不同的使用质子泵抑制剂,一些研究没有指定类型和剂量。研究之间的异质性也提到了年龄,质子泵抑制剂和样本大小范围从261到192028的用户。有高可变性的排除并发症会影响骨骼健康。此外,8研究(包括40%的研究)没有为主要的混杂因素调整骨折风险,比如BMD。质子泵抑制剂暴露的最小长度是至少一个处方。巨大的差异在后续时间进一步的异质性来源。
专注于髋部骨折,2006年,杨等人进行了病例对照研究显示,长期的质子泵抑制剂治疗暴露用户髋部骨折的风险增加。特别是风险显著增加患者在长期、大剂量质子泵抑制剂(OR: 2.65, 95% CI 1.80 - -3.90) (64年]。依照先前的调查结果,2014年,东航索利亚诺等人强调,质子泵抑制剂使用适度增加髋部骨折的风险(OR: 1.09, 95% CI 1.01 - -1.17) (68年]。相比H2-receptor拮抗剂(H2RA),质子泵抑制剂的起始似乎与髋部骨折的风险更高(人力资源:1.27,95% CI 1.09 - -1.48) (78年]。
然而,证据报道增加骨折的风险也在nonfemoral网站(69年,81年]。特别是,Vestergaard等人调查为期一年的质子泵抑制剂治疗骨折风险的影响。他们不仅表明质子泵抑制剂的使用会增加髋部骨折的风险(OR: 1.45, 95% CI 1.28 - -1.65),还在脊柱骨折(OR: 1.60, 95% CI 1.25 - -2.04)和在任何骨骼网站(OR: 1.18, 95% CI 1.12 - -1.43) (65年]。2010年,灰色的130487名妇女进行了嵌套病例对照研究的随访7.8年。多变量分析后,脊柱的风险(人力资源:1.47,95% CI 1.18 - -1.82),下臂/手腕(人力资源:1.26,95% CI 1.05 - -1.51),或所有网站(人力资源:1.25,95% CI 1.15 - -1.36)骨折导致增加,但这一发现并不在髋部(人力资源:1.00,95% CI 0.71 - -1.40) (55]。
PPIs-induced骨折的风险似乎也证实了调整分析后多个风险因素,包括股骨颈骨密度和使用磷酸盐(BP)(人力资源:1.40,95% CI 1.11 - -1.77)。(66年]。骨骼健康的障碍已被证明在高加索人(70年)和亚洲人群(67年,75年,77年]。特别是,李等人描述质子泵抑制剂髋部骨折的风险增加用户/ BP使用者相比,质子泵抑制剂/ BP使用者群体的韩国主题(OR: 1.34, 95% CI 1.24 - -1.44)。然而,风险不是质子泵抑制剂剂量和/或吸毒者的用户/ BP使用者(67年]。最近,在另一群韩国人口、公园等人8903年评估老年妇女骨质疏松性骨折和44515匹配控制2009年和2015年之间没有骨折。短期和长期使用质子泵抑制剂表现出积极与骨质疏松性骨折的风险(OR: 1.3, 95% CI 1.09 - -1.56,或者:1.31,95% CI 1.23 - -1.38,分别),累积剂量并没有表现出任何对骨折风险的影响(75年]。
质子泵抑制剂使用会影响骨折风险也在人。特别是,亚当斯等人证实质子泵抑制剂使用的剂量和持续时间之间的关系和髋部骨折风险7000年nonHispanic高加索人(长时间使用或:1.23,95% CI 1.02 - -1.48;最近使用或:1.22,95% CI 1.02 - -1.47) (71年]。
在过去的几年,一些分析研究质子泵抑制剂使用的影响发展的脆弱性骨折。作者得出结论,质子泵抑制剂使用可能与臀部的风险增加有关(62年,82年,83年和任何网站骨折63年,84年,85年]。
质子泵抑制剂似乎也在老年人口增加再骨折的风险。特别是Brozek等人回顾性分析上使用质子泵抑制剂的影响髋关节术的风险在一个31668人口遭受髋部骨折的患者2008年7月至2010年12月扣除antiosteoporotic用户。作者表明,质子泵抑制剂治疗增加了后续的髋部骨折的风险(OR: 1.58, 95% CI 1.25 - -2.00),尤其是在70 - 84岁的男性;然而,这些研究并没有证实的低剂量(OR: 1.35, 95% CI 0.99 - -1.82)和短期治疗(OR: 1.14, 95% CI 0.77 - -1.69) (80年]。
相比之下,一些作者表明,质子泵抑制剂不影响骨折的风险,不管种族,治疗,持续时间和剂量,绝对或累积73年,74年,79年]。特别是,在最近的一个回顾性调查,霍夫等人在挪威人口15017名女性和13241名男性,年龄在50 - 85年,质子泵抑制剂治疗不暴露骨折风险增加的女性(人力资源:0.80,95% CI 0.65 - -0.98)或男性(人力资源:1.00,95% CI 0.69 - -1.45) (76年]。
3.6.1。总结
大多数证据支持,长期高剂量质子泵抑制剂用户的特点是增加骨折的风险。
3.7。质子泵抑制剂和开出抗再吸收剂的效果
治疗骨质疏松症的目的是预防脆性骨折和稳定或增加骨矿物质密度(86年]。质子泵抑制剂已经表明,用户更有可能随后比是否有骨质疏松症治疗(72年),但目前还不清楚如果质子泵抑制剂可以影响antiosteoporotic疗法在预防骨折的疗效。一个小前瞻性调查(87年3个随机对照试验)和事后分析试验(88年使用质子泵抑制剂)报道,无论相伴,risedronate显著降低新椎骨折的风险与安慰剂比较(88年)和增加BMD (87年,88年]。同样的结果被发现使用teriparatide [89年]。
如图所示的阿尔罕布拉宫等人,Abrahamsen et al .,质子泵抑制剂使用可能预测骨折的发生独立的遵从性和持久性BP治疗(90年,91年]。
此外,杨等人公布的一项荟萃分析发现,质子泵抑制剂英国石油公司和用户的整体骨折风险与只有英国石油(BP)的用户增加(92年]。
相比之下,只有一个前瞻性研究进行骨质疏松性患者使用质子泵抑制剂同时显示更大的增加腰椎BMD与alendronate一年的治疗后与alfacalcidiol相比。然而,尽管研究是适当的设计,小样本大小影响资料解释(93年]。
3.7.1。总结
贫穷和不完整的数据不允许在质子泵抑制剂之间的交互提供明确的临床信息和基点。
4所示。结论
生成的数据主要来自嵌套病例对照研究和荟萃分析表明,长期或大剂量质子泵抑制剂用户具有脆性骨折的风险增加,主要是髋部骨折。然而,在这些研究中,PPIs-induced骨损伤通常不是调整不同的混杂变量,可能会影响骨骼健康,据报道使用质子泵抑制剂和接触医疗处方没有依从性评估。损伤的钙、镁和维生素B吸光度,hypergastrinemia,组胺分泌增加,扮演着重要的角色在决定增加骨折的风险,尽管PPIs-related骨损伤的病理生理机制仍不清楚。
医生应该仔细评估骨折的风险长期大剂量质子泵抑制剂用户,建议补充足够的钙和维生素D。临床医师应注意当质子泵抑制剂处方对象事先存在很高的骨折风险,他们可能会考虑antiosteoporotic药物管理这种添加剂对骨的影响。Antiosteoporotic药物仍为质子泵抑制剂的管理用户的最佳选择具有高断裂的风险。
然而,还需要进一步的研究来阐明质子泵抑制剂对骨骼和估计的行动真正的骨折的风险。
数据可用性
之前报道的数据支持本文研究和数据集,已被引用。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
西尔维亚Irina Briganti和安达里面Naciu贡献同样这项工作。