文摘
客观的。Prokineticin 2 (PK2)可以调节食物摄入,脂肪生产,和炎症过程,在肥胖的发病机制中起到至关重要的作用。第一本研究的目的是探讨儿童血清PK2水平与肥胖和体重正常的孩子。第二个目标是比较PK2儿童肥胖之间的水平,有或没有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。方法。七十名体重正常儿童和91名儿童肥胖与非酒精性脂肪肝(22)被招募。循环PK2、il - 6和TNF -α通过酶联免疫吸附试验测定。人体测量和生化测量与肥胖、血脂和胰岛素抵抗是检查所有参与者。结果。与肥胖儿童血清PK2显著高于正常体重的控制。循环PK2水平没有差异,没有非酒精性脂肪肝患者。循环PK2呈正相关,BMI, BMI z分数,胰岛素,葡萄糖,HOMA-IR、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸转氨酶,gamma-glutamyl转肽酶。的优势比二元逻辑回归显示,肥胖与增加PK2明显升高。结论。PK2与肥胖密切相关,也可能与代谢紊乱和胰岛素抵抗有关。这个试验是注册ChiCTR2000038838。
1。介绍
肥胖是一个全球性的问题,其患病率增加(儿童1]。很大一部分儿童肥胖往往会变得与肥胖成年人(2]。此外,超重或肥胖儿童代谢疾病是一个重要的风险因素,如2型糖尿病(T2DM)病人体内,高血压和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在成年。非酒精性脂肪肝是一种常见的严重并发症的影响高达50%的儿童肥胖与肥胖儿童(3,4]。它涵盖了各种肝损伤,从简单的进步脂肪变性和炎症、纤维化,最终肝硬化和肝细胞癌(5]。因此,生物标记物对肥胖的重视早期诊断和实施的预防性策略来减少负担相关的成年。
肥胖通常是与低级的慢性炎症状态有关,以增加系统性炎症标记物(6]。多余的营养物质在脂肪细胞或组织的沉积可能诱发炎症的生产监管因素,如促炎因子(白介素- 1 (IL)、白介素、肿瘤坏死因子(TNF),α,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1))和抗炎因子(il - 4,脂联素IL-13, il - 10)释放到血液循环,可以调节体内的炎症反应(7]。患者的胰岛素抵抗和肥胖、生产和表达的il - 6、TNF -α,MCP-1显著增加(8]。做出显著贡献的同时,低级的慢性炎症被认为与肥胖相关的疾病的发展包括胰岛素抵抗、血脂异常,2型糖尿病,高血压9- - - - - -11]。因此,阐明肥胖和炎症之间的关系有助于预防提供了理论依据,肥胖以及肥胖相关疾病的诊断和治疗。
Prokineticin 2 (PK2)是一种含有81个氨基酸的多肽分子,属于Prokineticin家族12]。PK2广泛分布于哺乳动物组织(13)和血管生成等参与各种生理效应(14- - - - - -16],造血作用[17),和神经发生18]。最近的研究证实,PK2参与炎症过程。PK2能诱导小鼠巨噬细胞的迁移,建立炎性表型脂多糖刺激生产和诱导促炎细胞因子(il - 1和il - 12)和减少抗炎细胞因子il - 10的表达19]。PK2被发现在高水平与浸润炎症小鼠组织中性粒细胞和可以调节疼痛引起的炎症20.]。然而,炎症的PK2与儿童肥胖的关系中扮演了重要的角色仍然知之甚少。
PK2还参与调节食物摄入量和脂肪生产。脑室注射PK2可以有效地抑制大鼠的食物摄入,尽管anti-PK2抗体可以增加食物摄入量,表明PK2是神经肽与厌食症(21]。外围注入PK2在肥胖小鼠模型也减少了老鼠的食物摄入量和体重厌食症效应由脑干(22]。此外,PK2是白色脂肪组织中高度表达人与肥胖,这表明PK2可能是一个脂肪因子(23]。PK2-knockout纯合子的灭活突变的老鼠和人口PK2或PK2受体都变胖的22,24]。然而,研究结论的PK2人口与肥胖相关的代谢疾病是矛盾的25,26]。此外,韵律性的生理和行为功能由主生物钟位于下丘脑的视交叉上核受损的小鼠受损PK2通路(27,28]。正如我们所知,破坏生物钟导致血脂异常,胰岛素抵抗和肥胖(29日]。因此,协会在PK2、肥胖和与肥胖相关的代谢疾病需要进一步调查。
非酒精性脂肪肝与肥胖密切相关。然而,我们最好的知识,传播的特点与肥胖儿童PK2有/没有非酒精性脂肪肝尚未报道。因此,本研究的第一个目标是研究血清PK2水平和潜在PK2和与肥胖儿童代谢参数之间的关系和正常体重的儿童。第二个目标是比较的水平之间PK2儿童肥胖,有或没有非酒精性脂肪肝。
2。材料和方法
2.1。主题
,161名儿童,其中包括91名肥胖儿童(60男孩和女孩31日)和70年的同龄健康儿童(46个男孩和24个女孩),他们在当前的研究中招募来的。控制对象是从常规体检的体检中心在重庆医科大学儿童医院。儿童肥胖被定义为那些身体质量指数(BMI) >第95百分位的合适的年龄和性别,根据BMI增长参考中国0-18岁儿童(30.]。体重指数计算是用体重(公斤)除以身高(米的平方。BMI是转化为身体质量指数z分数据至少意味着二乘法(30.,31日]。排除标准包括以下几点:遗传或内分泌肥胖;使用代谢的药物,如甲状腺素片、地塞米松、二甲双胍;肝或肾脏疾病;癌症;最近感染;和/或任何医疗或心理疾病,会干扰研究的参与。所有的受试者或其法定监护人报告重要的睡眠和昼夜节律异常。
非酒精性脂肪肝诊断的基础上增加了超声的回声与肝脏脂肪浸润有或没有兼容谷丙转氨酶(ALT)水平升高(32]。肥胖的孩子分为两组:与非酒精性脂肪肝(n= 22)和那些没有(n= 69)根据超声肝脏亮度。本研究进行了符合赫尔辛基宣言和儿童医院的机构审查委员会批准的重庆医科大学和注册ChiCTR2000038838。
2.2。临床和生化测量
所有人都参与了一系列人体测量和身体成分检查后10 - 12 h(隔夜空腹。年龄、身高和体重由受过训练的人员进行记录。血液样本来自所有个人在早餐前和离心机在4°C。血清是储存在−为后续测试80°C。总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),甘油三酯(TG)、ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)和gamma-glutamyl转肽酶(GGT)酶化验检测标准。白细胞(WBC)和中性粒细胞被自动测量血液学分析仪(SYSMEX xe - 2100 l,日本)。空腹血糖(FBG)测量采用葡萄糖氧化酶法,和空腹胰岛素(鳍)用化学发光测量。的公式内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)如下:HOMA-IR =光纤光栅(更易/ L)×鳍(μ/ L) / 22.5。
2.3。测量血清PK2、il - 6和TNF -α
使用商业循环PK2浓度测定酶联免疫试剂盒(目录没有根据制造商的指令。MBS2022546 MyBioSource, Inc .)、美国圣地亚哥)。工具包的探测范围是49.4 - -4000.0 pg / mL。最小检测量为18.2 pg / mL,和内部interassay变异系数(CVs)小于10%和12%,分别。血清il - 6水平使用商业ELISA试剂盒(目录没有化验。4 CHE0009,北京生物技术有限公司,北京,中国)。检测极限2 pg / mL,和内部interassay CVs都不到10%。血清肿瘤坏死因子-α水平使用商业ELISA试剂盒(目录没有化验。4 CHE0019,北京生物技术有限公司,北京,中国)。检测极限7 pg / mL,和内部interassay CVs都不到10%。
2.4。统计数据
统计分析使用社会科学统计软件包(SPSS) 21.0版。卡方测试是用于分析差异分类变量。数据分布是决定使用Kolmogorov-Smirnov测试。提出了连续变量平均值和标准偏差,如果他们是正态分布或中位数和四分位范围如果非正态的分布。参数测试(未配对t以及)被用来评估连续变量如果分布之间的差异是正常的,而非参数测试(Mann-WhitneyU使用测试)如果分布非正态的。斯皮尔曼相关分析来确定血清PK2水平之间的关系和其他变量。多元线性逐步回归分析确定变量的独立与血清PK2水平。与肥胖协会PK2被二元逻辑回归分析研究。接受者操作特征曲线(ROC)被用来分析的预测价值循环PK2肥胖。对所有统计测试,<0.05被认为是显示统计学意义。
3所示。结果
3.1。所有受试者的临床和实验室特征
没有显著差异在年龄和性别的分布的研究对象之一。两组的临床和实验室特征被发表在表1。与对照组相比,BMI, BMI z分数,鳍,光纤光栅,HOMA-IR, TC,低密度ALT、GGT、白细胞和中性粒细胞计数明显增加儿童肥胖。没有显著的组间血清TG水平差,高密度脂蛋白胆固醇,AST, il - 6和TNF -α(表1)。此外,儿童肥胖与非酒精性脂肪肝有较高BMI,鳍,HOMA-IR, TG, ALT, AST, GGT, TNF -α但较低的高密度脂蛋白胆固醇水平比儿童肥胖但没有非酒精性脂肪肝(表2)。
3.2。比较不同组之间血清PK2水平
在整个队列,空腹血清PK2水平明显高于男孩比女孩(14054.4±3975.9和12103.0±3989.0 pg / mL,<0.01;图1(一))。然而,协方差分析表明,儿童肥胖水平升高空腹PK2比正常体重控制(14937.2±4073.6和11373.5±3059.5 pg / mL,<0.001;图1 (b))即使调整性。在血清PK2水平没有显著差异的儿童肥胖,有或没有非酒精性脂肪肝。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.3。血清PK2水平和代谢参数之间的关联
我们执行的斯皮尔曼相关分析探讨血清PK2浓度和其他参数之间的关系。相关分析表明,血清PK2水平与BMI呈正相关,BMI z分数,鳍,光纤光栅,HOMA-IR, TC,低密度,ALT和GGT(表3)。在控制了性别、血清PK2水平仍与BMI呈正相关,BMI z分数,鳍,光纤光栅,HOMA-IR, TC和低密度(表3)。多元逐步回归分析表明,BMI PK2流通的主要决定因素。BMI的β系数是0.366(表3)。
进一步调查PK2和肥胖之间的关系,血清PK2水平分为四个四分位数根据其浓度在整个队列(四分位数[问]1,< 10654.9 pg / mL;Q2, 10654.9 - -13540.1 pg / mL;第三,13540.1 - -15857.4 pg / mL,第四季度,> 15857.4 pg / mL)。然后,二元逻辑回归分析计算的优势比肥胖。正如预测的那样,大多数人第一季度在对照组(57.1%),其次是第二季度的15.7%和第三季度的21.4%;只有一小部分的受试者在第四季度(5.7%)。然而,肥胖儿童的比例在第四季度最高(39.5%),和Q3(27.5%)的比例也高于Q1(16.5%)和Q2(16.5%)(表4)。我们发现肥胖的优势比显著升高以及增加PK2四分位数(图1 (c))。例如,在这群孩子肥胖的几率最大级别的PK2 (Q4) 24倍的群孩子PK2的最低水平(Q1)(表4)。
3.4。接受者操作特征分析肥胖
为了进一步阐明PK2和肥胖之间的关系,我们进行ROC曲线分析血清PK2水平预测肥胖。ROC曲线下的面积是0.767 (<0.001)的敏感性为81.3%,特异性为65.7%,预测肥胖(图1 (d))。最好的截止值PK2预测肥胖11930.0 pg / mL。
4所示。讨论
在这项研究中,我们调查了空腹血清的生化特征PK2水平正常体重控制和儿童肥胖和分析了PK2水平与肥胖儿童中,有和没有非酒精性脂肪肝。据我们所知,这是第一个研究探讨循环PK2水平与肥胖儿童中,有和没有脂肪肝。
在这个研究中,与正常体重控制相比,肥胖儿童显示明显增加血清PK2水平。到目前为止,与成人患者中进行的两项研究发现PK2水平与肥胖相关的代谢疾病(25,26]。勇等人表明,增加PK2独立与代谢综合征在中国中老年人口和PK2呈正相关,光纤光栅,血压和体重指数(25]。然而,Mortreux等人表明,等离子体PK2与体重指数负相关或与T2D受试者的能量摄入26]。以前的结果之间的差异的原因,我们目前还不清楚。这些差异可以归因于(i)的不同临床特征不同的研究群体,包括年龄和分布性,(2)儿童肥胖没有其他主要血管病变等并发症和葡萄糖代谢紊乱,和(3)测量的差异,这可能为PK2水平提供了不同的结果。Szatkowski等人证明PK2水平增加与肥胖成年受试者的白色脂肪组织,表明PK2可能作为脂肪因子(23]。然而,我们还不确定关于高架PK2表达和分泌的原因在目前的研究。此外,PK2由生物钟控制(33]。当我们问受试者或其法定监护人,没有人报道重要的睡眠和昼夜节律异常。因此,我们推测,高水平的PK2在流通,而不是主要由受损的昼夜节律,可能反映了补偿性基础代谢压力的反应。然而,PK2代谢疾病的直接作用在将来的研究中还需要进一步调查。
我们的结果没有发现统计学意义的循环PK2儿童肥胖,有或没有非酒精性脂肪肝。在整个人群中,血清PK2水平与BMI呈正相关。此外,BMI水平明显高于与肥胖儿童比那些没有非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。il - 6和TNF -α被关联到一个更高等级的炎症与肥胖儿童比正常体重的控制;然而,这并没有统计学意义。先前的研究表明,PK2有关炎症(19,20.),而我们的研究结果发现,PK2没有相关性与il - 6、TNF -α,白细胞和中性粒细胞计数。很可能增加PK2也许只有急性炎症状态下被观察到,但这值得进一步调查。我们推测,高水平的PK2肥胖患者可能与体重指数相关,而不是存在的非酒精性脂肪肝或炎症状态。然而,这些初步研究结果需要确认在一个更大的样本量和进一步的研究。
人类研究研究PK2水平和胰岛素抵抗是有限的。在这项研究中,循环PK2水平呈正相关,与HOMA-IR整个队列。肥胖患者,胰岛素信号转导受损,导致胰岛素抵抗和增加HOMA-IR水平。PK2 G protein-coupled受体可以绑定,即PKR1 [34]。我们相信PK2增加可能是代偿机制提升PK2 / PKR1信号,这是抑制食欲,减少脂肪细胞扩张,促进正常的脂肪储存,提高胰岛素敏感性(35]。然而,PK2和胰岛素抵抗之间的关系需要进一步研究。
进一步研究PK2和肥胖之间的关系,我们分析了肥胖的患病率在不同循环PK2水平的四分位数。结果表明,肥胖的相对风险显著增加以及PK2水平升高。PK2浓度的最高四分位数的孩子∼采样的儿童肥胖的风险高于最低四分位数。最后,我们分析了与肥胖相关的血清PK2通过ROC曲线。数据显示,循环PK2可能是一个有用的预测标志的肥胖。
我们的研究有一些局限性。首先,当前的研究是横断面研究,并不证明因果关系增加循环PK2水平和肥胖的发展。第二,我们的数据可能会受到一些异常值由于相对较小的样本大小。第三,个人在这个研究主要是在本地招募,人口大多属于重庆地区的汉族。因此,未来的研究样本量大,检测PK2需要在各种条件和人群。
5。结论
总之,我们的数据提供临床证据表明,海拔血清PK2在肥胖的发病机制可能有潜在的作用,这可能与代谢紊乱和胰岛素抵抗。此外,血清PK2浓度和体重指数之间的关系表明,PK2可能作为一个循环生物标志物用于肥胖的风险预测。这是一个试点研究,后续的研究需要调查PK2是否肥胖是一种新型的治疗目标或与肥胖相关的代谢疾病,如非酒精性脂肪肝和2型糖尿病。
数据可用性
在生成的数据集和/或分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
H.W.和蔡玫导致数据收集。H.W.,Y.J., L.P., X.Y., and Z.S. measured and analyzed data. H.W. and X.L. drafted the manuscript. D.C., Y.J., and X.L. reviewed and edited the manuscript. X.L. is the guarantor of this work and, as such, had full access to all the data in the study and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis.
确认
这项工作得到了国家自然科学基金的研究资助中国(81500666)。
补充材料
STORBE手稿清单。(补充材料)