文摘

造成的健康问题频繁复发的乳头状甲状腺癌(PTC)仍然是一个全球关切由于PTC的发病率排名最高的甲状腺癌。残留物从侧中央淋巴结转移(con-CLNM)持久性或复发的关键原因单方面乳头状甲状腺癌(uni-PTC);但是,能力评估的状态con-CLNM uni-PTC患者是有限的。澄清con-CLNM的风险因素,共有250 uni-PTC患者接受全甲状腺切除术,两国中央淋巴结解剖在这项研究招募了。我们比较的临床、超声和病理特征的患者与那些没有con-CLNM con-CLNM,建立了计算图表uni-PTC con-CLNM。我们发现,男性,没有桥本甲状腺炎,现在的荚膜入侵,侧侧淋巴结转移,侧中央淋巴结转移的比率≥0.16独立con-CLNM预测uni-PTC(口服补液盐:2.797,0.430,2.538,2.202,和26.588;95%顺式:1.182 - -6.617,0.211 - -0.876,1.223 - -5.267,1.064 - -4.557,-93.069和7.596,分别)。此外,术前列线图con-CLNM基于这些危险因素的预测显示良好的歧视(c指数0.881;95%置信区间:0.840—-0.923;灵敏度85.3%; specificity 76.0%) and good agreement via the calibration plot. Our study provided a way to quantitatively and accurately predict whether con-CLNM occurred in patients with uni-PTC, which may guide surgeons to evaluate the nodal status and perform tailored therapeutic central lymph node dissection.

1。介绍

乳头状甲状腺癌(PTC)是最常见的病理类型的甲状腺癌,与世界范围内发病率急剧增加(1- - - - - -3]。由于恶性肿瘤是不太严重的手术和术后辅助治疗后,大部分PTC病人有良好的预后和长期生存4,5]。然而,颈部淋巴结转移(LNM),这发生在大约20 - 90%的PTC的病人,使区域复发(一个重要问题6,7]。此外,中央淋巴结转移(CLNM)是一个重要的流行因素影响癌症的复发在PTC病人8]。

逐步的方式已经被广泛接受的PTC的颈部淋巴结转移,这意味着PTC的主要肿瘤细胞最初从甲状腺蔓延到身体的同侧的中央室(VI)水平和随后在同侧外侧舱(水平II, III, IV, V)其次是侧中央室、横向隔间,纵隔淋巴结(9- - - - - -12];因此,当检测到颈部淋巴结转移(cN1)临床或影像学手段,同侧的中央淋巴结解剖(CLND)单侧乳头状甲状腺癌(uni-PTC)是广泛接受(13,14]。此外,大约20% -25% uni-PTC病理积极同侧CLNM (ipsi-CLNM)被发现发生侧CLNM (con-CLNM) [15,16),特别是在患者原发肿瘤大小> 1厘米(15,17]。此外,13.2% - -23.0%的剩余节点转移发生在侧中央脖子间uni-PTC病人身体的同侧的CLND,更高的风险,相比之下,那些经历了双边CLND [18,19]。因此,治疗同侧或双边中央淋巴结解剖建议患者临床阳性淋巴结(20.- - - - - -22]。然而,它一直存在争议是否执行侧预防性CLND uni-PTC临床淋巴结阴性患者的侧颈中央室侧预防性CLND以来被认为增加的发病率的风险如喉返神经损伤和hypoparathyroidism [23]。目前的困境是如何权衡最小化局部复发,再次手术的发病率与潜在增加意外伤害和并发症。因此,准确的术前评估con-CLNM有助于确定手术的范围和改善患肿瘤生存和uni-PTC病人的生活质量。

对外科医生来说是至关重要的术前评估淋巴结的状态在侧颈中部舱在确定淋巴结解剖的程度(LND) uni-PTC病人。然而,很少有研究定义预测con-CLNM uni-PTC病人的报告。在这项研究中,逻辑回归模型用于分析con-CLNM的临床病理学特征uni-PTC发展预测con-CLNM诺模图,这有助于在决定手术范围,进一步降低残留阳性淋巴结的风险侧中央室,并减少复发uni-PTC病人。

2。材料和方法

2.1。病人和研究设计

这项研究受到伦理道德委员会批准的中南大学湘雅医院,和所有病人同意的匿名使用他们的数据研究手术前。2016年1月至2019年10月,5268 PTC患者接受甲状腺切除术的普通外科,中南大学湘雅医院。有下列条件的患者被排除在外:临床病理的数据不完整,双边或地峡PTC,混合PTC癌,甲状腺手术史,头部和颈部辐射之前,和远处转移。最终,共有250名病人总甲状腺切除术(TT)和双边CLND参加本研究。

手术前,所有患者进行术前检查,包括身体检查,高质量的超声(美国)甲状腺及颈部淋巴结,和甲状腺功能测试。在这项研究中,临床N0 (cN0)被定义为任何淋巴结转移的患者没有临床证据在术前或术中检查,和临床N1 (cN1)被定义为患者临床上明显淋巴结基于术前体检,术前影像学评估,或术中检测淋巴结的证据,根据美国甲状腺协会(ATA, 2015版)(20.]。治疗时会执行CLND怀疑中央LN转移在术前或术中检查,发现和预防CLND(侧或双边)执行这些高级PTC (T3 / T4)病人或临床侧颈部淋巴结(cN1b);或该信息有助于后续治疗(20.]。

2.2。临床病理的变量进行评估

临床病理的变量,包括诊断、年龄性别、术前血清促甲状腺素(TSH),桥本氏甲状腺炎(HT),最大的肿瘤大小、multifocality,位置、荚膜入侵,额外的扩展(高频),甲状腺ipsi-CLNM,和同侧外侧淋巴结转移(ipsi-LLNM),以及术前超声特征,包括组成、回声,保证金,形状,微钙化物质,长宽比,和多血管评估。此外,BRAFV600E突变状态评估在所有患者手术后。在这项研究中,最终的组织学诊断原发性肿瘤和颈部LNM是基于最终病理报告,和侧颈部节点被分为颈水平(2 V)基于美国头颈协会的定义(安)13]。

2.3。统计分析

使用SPSS 21.0统计分析(IBM SPSS, Inc .,芝加哥,美国)和R 3.6.1版本。提出了连续变量的平均值±标准偏差(SD)和分类变量提出了数字,百分比(%),比值比(或)和可信区间(CI)。在单变量分析变量与意义包含在多元逻辑回归分析确定独立的危险因素。基于识别风险因素,预测的列线图与con-CLNM uni-PTC患者使用这个程序建立了r .接受者操作特征曲线下的面积(AUC),也被称为一致性指数(c指数),被用来评估我们列线图的辨别能力。最后,校准情节和决策曲线分析(DCA)进行估计预测模型的概率和实际应用价值,分别。所有测试都是双面的,p值< 0.05的被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。特点和基线的参与者

共有250名患者uni-PTC注册,其中包括201名女性(80.4%)和49岁男性(19.6%),女性对男性的比例为4.1:1。我们将病人分成两组根据年龄使用55岁的截止值根据8日美国癌症联合委员会(与)分期系统(24]。年龄18 - 70岁(39.67±11.36年)。原发肿瘤的最大直径的平均值为15.95±10.25毫米,大小从2到55毫米。在这项研究中,共计38%的人口有乳头状microcarcinomas学习。桥本氏甲状腺炎(HT)被发现在120名患者(48.0%)。其他特征在179年BRAFV600E突变(71.6%)、多灶病变21例(8.4%),83年荚膜入侵(33.2%)和高频58(23.2%)(见表1)。

在这项研究中,我们招募了130名cN0患者和120名cN1患者,发现157年cN0(62.8%, 68年和89年cN1)患者病理证实中央淋巴结转移(CLNM)。的157患者CLNM,侧中央淋巴结转移(con-CLNM)成立于75年(47.8%,18 cN0和57 cN1)患者其中72例两国中央淋巴结转移(bi-CLNM)和3 skip-CLNM-only患者82例(52.22%,50 cN0和32 cN1)与ipsi-CLNM con-CLNM。此外,con-CLNM和ipsi-CLNM病人的数量分别为2.99±2.54(1 - 15范围,)和4.12±3.30(范围1 - 20)。在这项研究中,86例(34.40%)病人被观察到同侧外侧淋巴结转移(ipsi-LLNM),其中48例(55.81%)患者con-CLNM(见表1)。

3.2。患者的影响因素Con-CLNM Uni-PTC使用逻辑回归分析

在单变量分析,年龄( ),性( ),桥本甲状腺炎( ),超声特征( ),荚膜入侵( ),研讨会( ),肿瘤大小( ),和病理证实ipsi-CLNM ( )和ipsi-LLNM ( )con-CLNM密切相关(见表2)。

结果术前超声特征表中列出2。在这项研究中,hypoechogenic ( )和微钙化物质( )之间的显示意义con-CLNM(+)组和con-CLNM(−)集团,而固体成分,形状不规则,可怜的利润,多血管没有。桥本氏甲状腺炎的影响(HT)可疑淋巴结的诊断在中央室在术前超声(美国)也证明了(5]。同样,我们发现,HT显著影响颈部的诊断价值我们CLNM uni-PTC病人,和敏感性,特异性,阳性预测值(PPV)和颈部的准确性我们CLNM减少uni-PTC HT患者(见表3)。

病理证实ipsi-CLNM或ipsi-LLNM con-CLNM相关被发现。有趣的是,我们发现ipsi-CLNM或ipsi-LLNM患者更有可能有con-CLNM(两者 );此外,我们发现的数量和比例与con-CLNM ipsi-CLNM呈正相关(两者 )(见表2)。在接受者操作特征(ROC)曲线的分析中,我们发现ipsi-CLNM的数量和比率ipsi-CLNM con-CLNM将能够很好地预测;然而,年龄和肿瘤大小在诊断的准确性con-CLNM有限。最优截止的ipsi-CLNM con-CLNM 1.5(+)组(曲线下的面积(AUC) = 0.800, 0.744 - -0.855),和最优截止ipsi-CLNM比con-CLNM 0.16(+)组(曲线下面积(AUC) = 0.843, 0.792 - -0.893)(见图1(一))。此外,我们发现有显著相关性的数量ipsi-CLNM ipsi-CLNM的比率和con-CLNM的风险(R²= 0.9702, ;R²= 0.9836, ,分别(见图)1 (b)和1 (c))。

3.3。在Uni-PTCs Con-CLNM贡献的因素

在uni-PTCs定义con-CLNM的预测,我们执行的二进制逻辑回归分析超声和临床病理特征(见表4)。单因素变量 ,如男性,桥本氏甲状腺炎(HT),肿瘤大小≥8.55毫米,低回声区或钙化灶的脖子,荚膜入侵,现在的研讨会,ipsi-CLNM数量≥1.5,比ipsi-CLNM≥0.16,和现在ipsi-LLNM包含在逻辑回归模型。荚膜入侵,我们发现,男性的比例ipsi-CLNM≥0.16,和现在ipsi-LLNM con-CLNM的重要预测因子(或= 2.797, ;或= 2.538, ;或= 26.588, ;或= 2.202, ,分别)。然而,uni-PTC HT在统计学上显著不同(或= 0.430, )(见表4);换句话说,这是一个con-CLNM uni-PTC患者的保护性因素。

3.4。建立预测模型的计算图表

诺模图,包含相关的重要因素con-CLNM成立基于逻辑回归模型(见图2(一个))。诺模图,风险水平的每个变量被分配在一个分数从0到100,和ipsi-CLNM比≥0.16被认为是最大的贡献者分数(100)其次是男性(31.5),现在荚膜入侵(28.5),没有桥本甲状腺炎(25.5),和现在ipsi-LLNM (24)。然后,con-CLNM可能的风险可能性计算个别病人。在我们的结果,con-CLNM的概率是由计算总分的独立危险因素,如果患者上述危险因素预测con-CLNM概率估计有90%。图2 (b)代表我们的诺模图的一个例子可以用来预测con-CLNM uni-PTC患者的概率。

3.5。临床实用预测Uni-PTCs Con-CLNM的诺模图

确定模型的预测能力,接受者操作特征曲线下的面积(AUC),也被称为一致性指数(c指数),是评估。预测模型的预测精度图所示3(一个)。模型显示的AUC 0.881 (95% CI 0.840 - -0.923)边值为0.349,Youden指数0.613,敏感性为85.3%,特异性为76.0%,阳性预测值为60.3%,阴性预测值为92.4%。澄清列线图的适用的患者人群,ROC曲线进行cN0和cN1病人。的AUC cN0 cN1 0.897和0.895,分别,这意味着现在的诺模图适用于cN0和cN1病人(见附加图1(一)和1 (b))。校准情节展示了强大的预测概率之间的协议和实际的风险con-CLNM在整个队列(Hosmer-Lemeshow测试, )(见图3 (b))。决策曲线分析(DCA)来评估改进预测模型带来的决策。基于阈值的概率,我们评估的实际应用价值通过决策曲线分析预测模型。在我们的研究结果,当con-CLNM uni-PTC患者的预测概率计算的列线图小于0.3或0.9以上,实际应用值基于nonbenefit诺模图。相反,该模型阈值概率时是有用的范围在0.3和0.9之间(见图3 (c))。

4所示。讨论

据我们所知,这是第一个研究来评估临床病理特征和遗传背景预测con-CLNM uni-PTC病人。我们确定了五个风险因素显著相关con-CLNM uni-PTC包括男性,没有HT,荚膜入侵,ipsi-CLNM比≥0.16,和ipsi-LLNM。因为很少有研究试图为con-CLNM开发预测模型,目前诊断con-CLNM uni-PTC的能力是有限的。在这项研究中,魏et al .,四个风险因素主要包括荚膜/囊外的入侵,肿瘤大小> 1厘米,pretracheal / prelaryngeal LN转移,和侧颈部LN转移相关侧paratracheal LN uni-PTC转移,这是与我们的结果一致25]。无论如何,我们研究开发了一种计算图表作为一个新颖的方法来分别量化con-CLNM uni-PTC患者的概率。

在我们的研究中,CLNM的发生率为62.8%(157/250),这是与以往的研究一致的发病率CLNM在PTC (21% - -82%7]。此外,con-CLNM的发生率为30.0%(75/250),但62.8% con-cN1中给出(54/86)和26.5%(18/68)在con-cN0 ipsi-CLNM PTC(列车自动控制系统),这与先前的研究一致,显示20 - 25%的概率在PTC con-CLNM cN0 [15,16]。尽管先前的研究已经报道,con-CLNM的概率是34.3%患者ipsi-LLNM(侧pN1b) [26),con-CLNM的概率分别为55.8%(48/86)在我们的研究中,32.9%(25/76)患者在PTC ipsi-CLNM但没有ipsi-LLNM (pN1a)。因为激进的解剖这些患者会增加并发症的风险,如喉返神经损伤,治疗而不是预防管理侧颈中部舱可能uni-PTC患者受益。

此外,我们还发现,男性,荚膜入侵和con-CLNM ipsi-LLNM增加了风险因素,与先前的研究一致(15- - - - - -17]。然而,在与先前的报道(17,27),我们没有发现原发肿瘤大小con-CLNM的独立的危险因素。有趣的是,我们发现ipsi-CLNM比≥0.16 uni-PTC con-CLNM患者有更高的可能性,和的数量和比例ipsi-CLNM con-CLNM的风险呈正相关。尽管桥本甲状腺炎(HT) PTC的风险增加,一些以前的研究证实术前影像学检查,包括我们,CT, MRI,显示精度差CLNM PTC HT患者,由于异常淋巴结病在中央室HT本身造成的(28,29日]。我们之前的研究发现,HT似乎是一个保护性因素LNM PTC患者(30.,31日]。在这项研究中,我们发现con-CLNM率较低与桥本氏甲状腺炎uni-PTC比没有桥本氏甲状腺炎患者。con-CLNM迹象的患者在术前超声、病理证实con-CLNM的发生率明显高于非桥本氏甲状腺炎患者的比在桥本氏甲状腺炎患者(71.4%比32.6%);因此,桥本氏甲状腺炎是否会影响淋巴结转移的PTC通过一些炎症免疫途径需要进一步调查。

虽然风头的病人由于检测淋巴结转移状态可能会改变治疗,PTC病人预后的影响通常是变量。PTC是目前被认为是低风险的全球恶性肿瘤,预后良好;然而,CLNM和术后复发可以减少患者的无病生存期(DFS) PTC (21,32,33]。研究已经证实,有20% - -25%的概率,PTC与con-CLNM可能发生15,17];双边CLND先进PTC表明改进的DFS率和降低复发的风险34,35),虽然争议存在于侧预防性CLND是否应该进行uni-PTC和先进的PTC (13,14]。残余淋巴结转移的发生率在侧颈中部舱是在PTC病人侧CLND 14.3% -23.0%,明显高于在那些接受双边CLND [18]。此外,持续或复发性PTC残留造成的从最初的手术主要显示抗放射碘治疗(36),再次手术的风险,增加血钙过少,喉返神经损伤(37]。因此,外科医生应仔细评估的概率con-CLNM uni-PTC患者术前临床特征的基础上,考虑神秘con-CLNM残留的单边CLND或双边CLND增加术后并发症的机会。根据我们的研究结果,双边CLND应该考虑在那些uni-PTC病人(男性,荚膜入侵,没有HT, ipsi-CLNM比≥0.16,和ipsi-LLNM),作为一个高风险的con-CLNM存在。

然而,我们的研究中,一些潜在的局限性包括固有的设计缺陷,由于它的设计是一个回顾性研究。在这项研究中,风险因素con-CLNM透露,和内部的性能验证证明了明显的歧视的能力预测模型;在未来研究中应该添加外部验证。虽然侧颈中部舱LN状态评估,我们仍然无法定义预防性双边CLND能否提高PTC病人结果;因此,需要进一步的调查扩大,多中心队列。此外,研究中的250名患者都是中国人,和这些识别预测是否也适用于其他种族需要更多的研究证据。尽管有这些限制,我们的研究的主要优势是,我们已经确定的风险因素con-CLNM uni-PTC患者,建立了预测模型。

5。结论

总之,我们已经确定了几个uni-PTC con-CLNM的独立危险因素。该模型基于预测因素提供了一种新的方法来定量、准确地预测con-CLNM发生在uni-PTC患者。根据量化风险分层系统提出的计算图表,uni-PTC患者男性,没有HT,荚膜入侵,比ipsi-CLNM≥0.16,和ipsi-LLNM con-CLNM的风险可以被认为是高,和定制治疗LND应该执行。

数据可用性

使用的数据来支持这项研究的结果都包含在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢所有患者参与了这项研究。这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81974423和81974423),中国湖南省的主要研究和发展计划(批准号2019 sk2031),湘雅医院基金会对于年轻学者(批准号2018 q01),和中国博士后科学基金(批准号2020 m672517)。

补充材料

补充图1:验证cN0和cN1病人的诺模图。(一)ROC曲线目前cN0患者的诺模图模型(蓝线)。(b) ROC曲线目前诺模图模型(蓝线)cN1病人。(补充材料)