文摘

目的。肽受体放射性核素治疗(PRRT)是患者的治疗选择传播,不实用的G1和G2神经内分泌肿瘤(网)。这项研究的目的是评估安全、功效、和再处理后患者无进展生存(PFS) (R-PRRT)和re-retreatment (RR-PRRT)串联同位素(^90年Y] Y / [^177年陆Lu-DOTATATE。材料和方法。99治疗患者G1和G2网,26日被包括在研究和处理重复PRRT(5经历re-repeated PRRT治疗)在最初四PRRT周期和后积极应对疾病的进展。(^68年Ga) Ga-DOTATATE PET / CT及CT / MRI程序之前和之后进行治疗。患者治疗(^90年Y] Y / [^177年陆]Lu-DOTATATE(1: 1)与混合氨基酸输液对肾脏的保护。毒性评估使用CTCAE 3.0标准。结果。平均随访88个月(范围:42 - 164)。累积管理活动中位数是22.2 GBq(范围:17.8 - -30.7 GBq)。骨髓增生异常综合征发生在一个病人(3.8%),和4级肾毒性也检测到一个病人(3.8%)。没有其他3或4级骨髓和肾毒性观察。中位数PFS PRRT率为31个月后和R-PRRT后23个月。诊断(OS-d)的操作系统速度是109个月,从一开始的PRRT (OS-t) -92.4个月。在挑起,PRRT后3 - 6个月,公关,SD,和PD被观察到在19.2%,80.8%,和0%的病人,分别。R-PRRT之后,公关、SD和PD中观察到50%,42.3%,和7.7%的病人,分别。结论。重复治疗(^90年Y] Y / [^177年Lu) Lu-DOTATATE患者是安全的和有效的传播,不能动手术的G1和G2神经内分泌肿瘤。

1。介绍

表面的存在生长抑素受体细胞神经内分泌肿瘤(网),主要G1和G2的,已用于诊断一过程还无能为力——无论在生长抑素受体显像(SRI)——治疗radioisotope-labelled生长抑素类似物具有高亲和力的生长抑素受体2 (sstr2)亚型SSTRs(最常见的1]。肽受体放射性核素治疗(PRRT)已经被用来治疗网超过25年。

最初,俄歇电子发射器^111年是用于治疗神经内分泌肿瘤。不幸的是,由于物理性质^111年,获得PRRT结果范围有限,而且只在8%的患者观察到。观察到3或4级骨髓和肾毒性较低和瞬态2]。骨髓增生异常综合征(MDS)或白血病的病人中观察到6%的剂量超过100 GBq [3]。

β发射器介绍下:首先,^90年y发出高能辐射和有组织的渗透范围10毫米,,后来,^177年其发出β辐射能量较低,组织渗透到4毫米的范围。的有效性的研究^90年Y] Y-DOTATOC和[^177年Lu) Lu-DOTATATE表明积极的对治疗的反应被记录在15 - 35%的病人分析(4- - - - - -8]。

最初,肾毒性的主要副作用是这样的治疗。然而,一旦应用程序在PRRT氨基酸输液的临床实践,介绍了肾毒性降低的水平,之后应用越来越普遍^90年Y,或连续使用^90年Y和^177年鲁比在任何治疗的情况下进行的^177年陆独自(2.8%vs。1.3vs。分别为0%)(9]。其他PRRT-focused研究已经证实患者更大的肾毒性^90年Y比^177年路[6- - - - - -8,10]。

轻微的血液学的毒性水平(1级或2)记录最常见的(6,9]。3或4级骨髓毒性发达在9.5%的情况下,应用后发生更频繁^90年Y比^177年陆。骨髓增生异常综合征发生在2.35%的病人,和白血病,在1.1% (9]。

吸收doses-23 Gy肾脏和2 Gy的骨头marrow-were剂量测定法的基础上建立数据11- - - - - -14]。

第一个随机的结果,第三阶段试验,NETTER-1, Strosberg et al ., 2017年发表的证明,患者的存活率参数中肠净处理(^177年Lu) Lu-DOTATE和30毫克octreotide相比提高了患者治疗octreotide只有60毫克。研究人员报道,瞬态3或4级中性粒细胞减少、血小板减少、淋巴细胞减少发生在1%,2%,和9%的病人,分别。没有观察到肾毒性14个月随访期间(15]。

转移性肿瘤发生在患者的各种大小的支持同时使用的逻辑^90年Y] Y / [^177年陆Lu-DOTATATE。此前公布的数据证明,这种联合治疗效果比的应用(^90年Y] Y-DOTATATE孤独,而两种方法的副作用仍具有可比性。波兰多中心试验证实,串联(^90年Y] Y / [^177年陆]Lu-DOTATATE治疗增加了整体存活率更重要比single-isotope治疗(^90年Y] Y-DOTATATE和[^177年陆Lu-DOTATATE。血液学的毒性很少发生在患者接受治疗。肾毒性观察患者只有在(^90年Y] Y-DOTATATE-grade 3在5 - 12%和4级在3 - 8%16]。后续试验同时使用(^90年Y] Y / [^177年Lu)患者Lu-DOTATATE传播/不实用的G1 / G2网络表明这种串联治疗既高效又安全,还在其长期的副作用(17,18]。

在一些病人,疾病进展仍然观察到尽管PRRT积极回应。

如果发生疾病进展PRRT的有效应用后,重复周期PRRT可能被视为进一步治疗的选择。然而,这可能意味着发生肾毒性和血液学的毒性的风险增加,累积吸收剂量较高。

只有少数研究涉及可能的再处理放射性同位素治疗能找到的文学主题。然而,一些出版物的有关研究涉及有限数量的病人提出了只有再申请的结果^177年陆]Lu-DOTATATE [19- - - - - -24),且只有一个分析重复周期的治疗与^90年Y] Y-DOTATATE, [^177年陆]Lu-DOTATATE,^90年Y] Y / [^177年陆]Lu-DOTATATE [25]。

本研究的主要目的是评估安全的再处理(R-PRRT)和re-retreatment (RR-PRRT)串联同位素(^90年Y] Y / [^177年陆Lu-DOTATATE。次要终点是评估其功效,以及无进展生存(PFS)。

2。材料和方法

2.1。病人

99患者G1和G2转移网,26患者接受一个串联重复^90年Y] Y / [^177年Lu) Lu-DOTATATE疗法(R-PRRT),包括5个病人re-repeated疗法(RR-PRRT),在最初的有利的应对四PRRT周期和后疾病的进展。

所有的病人遇到以下入选标准:(我)组织学证实G1和G2神经内分泌肿瘤(净)和转移性疾病(2)血液学的保存、肝脏和肾脏参数:血红蛋白≥10 g / dL,白细胞(WBC)计数≥3×10⁹≥90×10 / L,血小板计数⁹/ L,胆红素≤1.5×上限(ULN),正常的ALT < 2.5×ULN,估计和肌酐清除率(CrCl) > 40毫升/分钟(3)积极的生长抑素受体显像(SRI) pet / CT使用(^68年Ga) Ga-DOTATATE吸收等于或高于肝脏(iv)Karnofsky指数≥70和ECOG性能状态≤2(v)> 18岁(vi)预期寿命> 3个月(七)没有怀孕或哺乳(八)公关目标响应(CR)和稳定的疾病R-PRRT PRRT后(SD)的CT或MRI检查和斯里兰卡的进展。

排除标准是不匹配的患者病变:积极的在¹⁸F] FDG和消极的(^68年Ga) Ga-DOTATATE PET / CT。

这项研究是进行符合赫尔辛基宣言的原则和良好的临床实践指南。这多研究是医科大学的伦理委员会批准的华沙,华沙,军事医学研究所和大学的医学科学在波兹南。所有参与病人给书面知情同意。

2.2。研究治疗和Radiopeptide管理

串联(^90年Y] Y / [^177年Lu) Lu-DOTATATE疗法,组成的混合50%的放射性的^90年Y] Y-DOTATATE (1.48 - -1.85 GBq)和50%的放射性^177年Lu) Lu-DOTATATE (1.48 - -1.85 GBq), 1: 1治疗比率,与之前描述的方法制备,使用^90年Y和^177年陆(ItraPol LutaPol;POLATOM、波兰)[17,26,27]。

所有26患者参与我们的研究收到了之前4周期2.96 - -3.7 GBq串联的^90年Y] Y / [^177年陆]Lu-DOTATATE nephroprotection与氨基酸输液治疗,在治疗过程中如前所述[27,28]。之间的间隔周期是6 ~ 12周,与他们的确切长度依赖于病人的临床情况,实验室测试的结果,考试,和放射性药物的可用性。重复放射性同位素治疗的患者合格或稳定的疾病患者来说,客观反应是观察到初始PRRT后至少一年,后来注册进展的疾病。他们有2额外的周期的2.96 - -3.7 GBq放射性同位素治疗。五个病人以前的治疗反应良好(PRRT和R-PRRT)收到了两个周期的放射性同位素治疗后后续进展。PRRT的入选标准也适用于R-PRRT RR-PRRT。

PRRT是提供给病人接受长效生长抑素类似物4 - 5周后完成治疗octreotide (Sandostatin守护神;诺华公司)和5 - 7周后完成治疗lanreotide (Somatuline Autogel;易普森)。这种治疗是持续PRRT期间,R-PRRT, RR-PRRT。PRRT是执行只有3个多月了化疗的结束。

2.3。治疗后成像

治疗后成像进行治疗后24小时内,允许监测biodistribution在治疗。收购了的能量窗口集中在±10%^177年路光峰(208 keV),如前所述[17,26,27]。

2.4。评估治疗结果和临床医学方面的好处

这项研究的主要目的是评估毒性PRRT的重复周期。次级终点是评估治疗的疗效和无进展生存(PFS)速度定义为时间计算从一开始的放射性同位素治疗,以及再处理和re-retreatment,发现第一个证据的进展成像标准(CT / MRI和/或SRI)或从任何导致病人的死亡。

此外,我们还研究总体存活率参数。诊断的整体存活率(OS-d)计算从第一个死于任何原因的肿瘤的诊断。操作系统速度从一开始的治疗(OS-t)被定义为从第一个周期的时间^90年Y] Y / [^177年陆]Lu-DOTATATE治疗死于任何原因。

对治疗的反应可以被定义为以下之一:客观反应(完全缓解(CR)和部分响应(PR)),稳定的疾病(SD)和进步疾病(PD),按照反应评估标准固体肿瘤为1.1 (1.1 RECIST)辐射评价和斯里兰卡。疾病控制利率(DCR)被定义为患者的比例达到或和SD。

所有的病人进行了分期,挑起对比度增强CT或MRI和[^68年Ga) Ga-DOTATATE PET / CT。

后对治疗的反应的评估完成PRRT, R-PRRT,和RR-PRRT完成后3 - 6个月,12个月后,每12个月之后,在诊断成像的帮助和血液标记。

血液测试全血细胞计数和肾和肝功能参数重复每7-21天每个治疗周期后,3、6和12个月后完成治疗,此后每12个月。PRRT的毒性评估使用常见的术语标准v3.0不良事件(CTCAE)。

肾功能评估使用饮食在肾脏疾病的修改公式。

2.5。统计方法

平均值和标准偏差,以及中位数和四分位数或频率,根据参数分布,被用来总结患者的特征。的计算是通过使用Excel(2007版,微软)。

操作系统和PFS利率计算使用生存率较kaplan meier估计和比较。的计算是通过使用GraphPad棱镜5 (GraphPad软件公司)。

3所示。结果

3.1。病人的特点

第一个周期前串联(^90年Y] Y / [^177年Lu) Lu-DOTATATE治疗25例接受手术,4患者接受化疗,1例接受舒尼替。长效生长抑素类似物也使用过19个病人(13与lanreotide octreotide和6),在随访期间和放射性同位素治疗。只有一个病人接受化疗PRRT和R-PRRT之间由于疾病进展。所有患者有积极的(^68年Ga) Ga-DOTATATE PET / CT研究定义的损伤。患者的基线特征的数据如表所示1。

3.2。毒性的^90年Y] Y / [^177年陆]Lu-DOTATATE疗法

所有参与PRRT病人耐受性良好,没有任何严重或严重的不良事件。恶心和疲劳是在治疗期间报告的最常见的副作用。骨髓的水平和肾毒性PRRT的应用后,R-PRRT, RR-PRRT给出表2和3。

在患者骨髓毒性在最初的PRRT之后,1级毒性观察9例(34.6%)和瞬态2级毒性观察2例(7.7%)。R-PRRT之后,1级血液学的毒性是在15个病人(57.7%),而2级毒性发生在4个病人(15.4%)。RR-PRRT之后,1级3例骨髓毒性检测,1和2级骨髓毒性,耐心。只有一个病人(3.8%)开发的骨髓增生异常综合征(MDS)在收到累积剂量的30.7 GBq进行管理。病人在RR-PRRT已经65岁了,以前对待两行化疗由于G2胰腺净许多转移到肝、淋巴结和骨头。他是唯一的病人的所有患者的RR-PRRT早些时候接受化疗。没有其他例3和4级毒性观察初始和重复PRRT之后。

1级肾毒性是在5例(19.2%)开发的,并在两种情况下,初始PRRT后毒性是短暂的。R-PRRT阶段,1级肾毒性观察7例(26.9%)和2级肾毒性2例(7.7%)。RR-PRRT之后,1级和2级肾毒性观察在各1例。只有一个(3.8%)77岁的病人开发4级肾毒性,需要透析后的累积剂量服用29.6 GBq。这个病人被诊断为右心室衰竭由于类癌瘤心脏病和高血压、急性肾小球肾炎的历史(可能是传染病后)。没有其他例3和4级毒性观察初始和重复PRRT之后。

没有任何年级的肝毒性的情况下被观察到。

3.3。串联的结果[90 Y] Y /陆[177]Lu-DOTATATE疗法

随访持续时间的中位数,计算从一开始的疗法,是88个月(范围:42 - 164个月)。12个病人死在后续阶段。总累积管理活动中位数是22.2 GBq(范围:17.8 - -30.7 GBq)。26患者接受R-PRRT,五收到RR-PRRT。

随着患者群RR-PRRT很小,他们没有进行详细的分析,对那些病人获得的结果是不可靠的。

操作系统利率从诊断(OS-d)是109个月,和总生存时间是92.4个月率从一开始的PRRT (OS-t)(图1)。

中位数PFS初始PRRT 31个月后,这是统计上的时间比PFS时期R-PRRT后,相当于23个月( )(图2)。

在早期复发PRRT后(3 - 6个月),公关在5例(19.2%)和SD在21个病人(80.8%)。R-PRRT之后,公关、SD和PD观察13例(50%),11例(42.3%),和2例(7.7%),分别为。RR-PRRT之后,公关在1例和4例(SD表4)。治疗效果的例子介绍了数字3和4。

4所示。讨论

神经内分泌肿瘤的治疗确实是一个跨学科的努力。根据主要的肿瘤位置、组织病理学特征和生长激素抑制素受体状态,我们现在各种治疗选择包括“冷”生长抑素类似物,mTOR,激酶抑制剂,以及somatostatin-based放疗。患者疾病复发,这个选项也可用,但累计重复治疗的副作用必须考虑在内。

过去25年的实际应用PRRT导致只有少数出版物有关重复PRRT [19- - - - - -24,29日,30.),主要是与^177年陆Lu-DOTATATE。

我们所知,这是第一篇论文评估再处理的安全性和有效性,同时使用的^90年Y] Y - - - (^177年陆Lu-DOTATATE。结果关注一群患者26 G1和G2网。

去年发表的这项研究van der Zwan等人涉及最多的患者(n= 181),证明了重复PRRT治疗的安全性和有效性,包括(^177年Lu) Lu-DOTATATE管理60.5 GBq的累积剂量。是评估初始和重复PRRT有类似的安全水平23]。

在我们的群体中,在其他出版物,大部分患者骨髓轻度形成和肾毒性(等级1和2),临时或永久(20.),随访期间不影响他们的生活质量。MDS开发了一个病人(3.8%)与化疗前经历了强烈的预处理PRRT应用。没有其他的3或4级骨髓毒性观察。

其他作者报告说,-21.2%至4.8的患者曾接受化疗了可逆的3或4级血液学的毒性后重复应用PRRT [19,22,30.]。沃恩等人证实,更大的患者中可观察到骨髓毒性PRRT使用^90年Y比PRRT涉及^177年陆(41%vs。28%),以及在骨转移患者30.]。

没有急性髓系白血病(AML)的观察组患者参与这项研究。Van der Zwan等人报道,MDS的总发病率和AML重复PRRT后化疗的患者为2.2%。没有更多的例MDS和AML发生后重复PRRT比在最初PRRT [23]。

有关肾毒性的研究只关注(^177年Lu) Lu-DOTATATE疗法没有确认3或4级肾毒性后重复应用PRRT [19,22- - - - - -24]。4级肾毒性观察在这项研究只在一个病人(3.8%)有三个可能的风险因素和历史传染病后急性肾小球肾炎。剩下的毒性等级1和2。

因此,我们的研究表明,30.7 GBq累积管理活动的重复PRRT [^90年Y] Y / [^177年陆]Lu-DOTATATE是安全的,只产生少量的副作用。这个结论符合公布的分析结果——et al .,这说的高累积管理活动^177年陆]Lu-DOTATATE(范围30.0 - -83.7 GBq)不是haematotoxicity的发病率增加,包括MDS [19]。

我们研究的次要终点评估重复的好处,无进展生存同时使用的^90年Y] Y / [^177年陆Lu-DOTATATE。

初始PRRT周期后,我们观察了PFS 31个月的病人,而PFS率后R-PRRT周期持续了23个月。我们的结果符合Severi等人进行的研究结论分析一组相同数量的患者(26)与GEP-NET退(^177年陆]Lu-DOTATATE初始治疗后与^90年Y] Y-DOTATOC。根据这项研究的结果,post-PRRT PFS率为28个月,而PFS R-PRRT达22个月后。然而,应当指出,累计管理活动较低(20.]。

Van der Zwan等人分析了进步患者支气管净或GEP-NET接受re-retreatment与(^177年陆后]Lu-DOTATATE受益于一个初始肽受体放射性核素治疗的应用。中位数PFS初始PRRT率是35.4个月后,但中间PFS速率重复应用后PRRT短得多(14.6个月)。这可能是解释为一个更大的组患者的大小(23]。类似的研究结果发表在不同的论文。他们报告说,重复后的PFS率PRRT周期短,从6到18.9个月,与PFS率相比后的初始应用程序PRRT [19,22,24,30.]。

——等人的研究表明,PFS率获得初始PRRT之后可以用来预测的结果重复治疗(19]。范·埃森等人在他们的研究报告说,PFS段的长度在最初PRRT后与PFS率达到重复PPRT [21]。

此外,我们已经评估的OS率从一开始PRRT-it达92.4个月。这个操作系统的结果是有利与其他数据发表在沃恩等人证明了71个月的操作系统(30.),Yordanova等人证明了85.6个月的操作系统(22],van der Zwan等人证明了80.8个月的操作系统(23]。

在我们的研究中,我们得到了高重复PRRT后疾病控制92.3%的速度。类似dcr 84.6%和84.7%的被报道在Severi等人的论文和Rudisile et al .,分别为(20.,24]。在其他出版物出版,集中在重复PRRT,报道DCR达66.6% - -75% (19,23,30.]。对治疗的反应的差异可能会出现由于管理上的差异累积活动,类型的放射性同位素,应用响应标准,和组的患者。

我们所知,只有Pach等人分析了功效的串联重复^90年Y] Y / [^177年Lu) Lu-DOTATATE疗法,但只有6例的基础上。集团因此太小的研究结果与我们的结果。6个月后,观察疾病稳定在5 1例病人和疾病进展。在文献[生存参数没有评估25]。

这项研究有一定的局限性,应考虑。首先,这项研究是回顾性的,基于小样本大小,包括对照组的患者。尽管如此,它提供了数据重复PRRT的好处,如不出现严重的毒性,长PFS时期,疾病控制率高。

5。结论

重复治疗(^90年Y] Y / [^177年Lu) Lu-DOTATATE患者是安全的和有效的传播,不能动手术的G1和G2神经内分泌肿瘤。多数患者轻微的毒性观察。骨髓增生异常综合征和4级肾毒性发生在3.8%的病人。没有其他3或4级骨髓和肾毒性观察。

PRRT结果的重复应用生存利益的病人,尽管PFS率小于初始PRRT后,效果还不错。

数据可用性

数据集分析了在目前的研究可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

本研究通过华沙医科大学(KB / 16/2005, KB / 21 / K / 2011)和军事医学研究所(KB / 154/17)。这篇文章不包含任何与动物研究由作者。所有程序中执行研究涉及人类受试者按照道德标准机构和/或国家研究委员会1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的道德标准。

同意

知情同意是获得所有个体参与者包括在这项研究中。作者给他们书面同意出版。

的利益冲突

作者宣称他们没有关于这篇文章的利益冲突。

作者的贡献

安娜Zemczak、Leszek Krolicki曾和Jolanta Kunikowska负责研究项目的概念和组织。数据收集和分析是由安娜•Zemczak Paweł肠道,Maciej Kołodziej, Jolanta Kunikowska。解释的数据是由安娜Zemczak Jolanta Kunikowska。统计分析是由安娜•Zemczak pswlak Dariusz, Jolanta Kunikowska。初稿的写作和最后的手稿是由安娜Zemczak Jolanta Kunikowska。关键的修订手稿的重要知识内容和审批的最后的手稿提交出版由Jolanta Kunikowska,鲍拉克Dariusz则Leszek Krolicki曾,贝亚特Kos-Kudła, Marek Ruchała, Grzegorz Kamiński,和安娜Zemczak。

确认

作者感谢核医学放射化学集团的部门,以及从华沙医科大学的护理人员和技术人员,军事医学研究所,和波兹南大学医学科学,他们的支持。本研究部分资助研究经费(6 P05 2004 C / 6453和4/85195/1210/529)从波兰卫生部和教育部。