植物天然化合物在肾上腺皮质肿瘤的治疗

文摘

植物天然产物产生的大量的多样和复杂的分子植物次生代谢。其中,许多储备有益或疗效时用来治疗人类的疾病。即使在癌症,他们确实可以成功应用和大量的植物化学物质发挥抗肿瘤的活性。最常见的分子来源于植物和茶多酚用于抗击癌症,即。,quercetin, genistein, resveratrol, curcumin, etc. Despite valuable data especially in preclinical models on such compounds, few of them are currently used in the medical practice. Also, in adrenocortical tumors (ACT), phytochemicals are scarcely or not at all used. This work summarizes the available research on phytochemicals used against ACT and adrenocortical cancer, a very rare disease with poor prognosis and high metastatic potential, and wants to contribute to stimulate preclinical and clinical research to find new therapeutic strategies among the overabundance of biomolecules produced by the plant kingdom.

1。介绍

的使用可以追溯到史前植物和植物的化合物。史前人类可能学到有益的使用从多年的动物和植物的天然物质;他们精治疗技术应用新的制备方法(干燥、沸腾、浓度、集合时间,等等)。除了简单的摄取新鲜的植物。即使在今天,仍然是一个广泛的和有价值的植物来源的天然化合物的某个时候成为新的治疗工具,甚至药物,考虑到广泛的多样性的植物化学的结构(1]。植物天然产物扮演一个关键的角色在不同的人类疾病,包括癌症。有很多研究报告的有效性和安全性植物化学物质和药物的四分之一源于植物王国(2,3]。而且第一抗癌药物用于诊所是生物碱水松baccatal .,长春花spp。4),两个著名的植物治疗属性。现在这些药物用于治疗许多全球肿瘤和代表一个升值的工具在对抗癌症5,6]。也内分泌肿瘤肾上腺皮质肿瘤(ACT),特别是肾上腺皮质癌罕见的和致命的(ACC)可能是一个潜在的目标植物的天然化合物。本综述的目的是概括了现有的研究成果对法案和植物化学物质使用ACC,寻找不同的数据库,如Embase,谷歌学者,奥维德,PubMed, SciFinder(科学指引,斯高帕斯和Web的科学。搜索策略是基于不同的关键字的组合,如植物化学的(主要类别、类胡萝卜素、氮含量化合物,organosulfur、生物碱、酚酸、黄酮类化合物),植物天然化合物,肾上腺,肿瘤,肾上腺皮质肿瘤和肾上腺皮质癌/癌。文章在英语语言选择,不包括专利和论文研讨会或国会。

2。肾上腺皮质肿瘤

肾上腺皮质肿瘤(ACT)的肾上腺肿块的大小不同,在本质上主要是良性的,发现偶然(所谓经由腹部超音波检查意外发现“”)或由于荷尔蒙分泌的体征和症状或压缩。肾上腺皮质肿瘤的常见病因是阴道肾上腺皮质腺瘤,占大约80%的情况下(7]。尽管如此,每个病人应该进行仔细和综合评价,以确定罹患肿瘤(如cortisol-secreting、aldosterone-secreting或catecholamine-secreting肿瘤)和恶性肿瘤(如肾上腺皮质癌或肾上腺转移癌),需要手术或治疗。图1总结了可用数据的行为。

2.1。成像

肾上腺结节4 - 10%的患病率在计算机断层扫描(CT)系列根据年龄(8,9]。除了检测肾上腺病变,成像技术对于区分良性和恶性质量至关重要。Unenhanced CT是最有价值的成像技术。事实上,它允许通过评估识别良性病变组织密度测量Hounsfield单位(胡)。一般来说,一个肾上腺皮质肿瘤的胡≤10 lipid-rich组织,因此被认为是良性的(10]。对比增强CT评估是有用的冲刷在不确定的肾上腺肿瘤。恶性肿瘤迅速提高,但对比剂的较慢的冲刷;因此绝对冲刷> 60%的中等阶段强烈建议一个良性腺瘤(11,12]。

磁共振成像(MRI)的优点,避免辐射暴露。核磁共振化学位移技术是最常用的区分良性恶性的群众:信号的损失相对相位成像是指示性的肾上腺良性腺瘤(13,14]。

与18 f-2-deoxy-d-glucose正电子发射断层扫描(18-FDG PET)主要结合CT主要用于恶性肿瘤的检测,显示增加葡萄糖代谢(15,16]。

恶性肿瘤的病变大小是一个著名的预测。4厘米截止一般也采用了最新的指导方针,对恶性肿瘤敏感性93%,但可怜的特异性为42% (7,17]。事实上,指南建议手术治疗肾上腺肿瘤> 4厘米,主要是由于ACC的极其不良预后和高度侵略性的性质(18]。

2.2。Cortisol-Secreting肿瘤

Cortisol-secreting肿瘤库兴氏综合征的临床情况负责。约5 - 20%的所有位都有一定程度的自治皮质醇分泌(19]。夸张的皮质醇行动的症状和体征是肌肉萎缩,相对较薄的四肢、瘀斑,皮肤薄,伤口愈合不佳,条纹(紫色或紫罗兰色的”,而不是白色),骨头薄(骨质疏松性),容易断裂,糖尿病,肥胖,中部圆形(“月”)的脸,“水牛背,”对感染的易感性,胃溃疡、高血压、倾向的干扰月经周期,与多囊性卵巢综合征症状重叠,情绪障碍(抑郁、精神病)20.]。有三个测试屏幕hypercortisolism:免费24小时尿皮质醇测试,一夜之间深夜唾液皮质醇测试和1毫克地塞米松抑制试验。最后一个是推荐的测试所有肾上腺皮质肿瘤(18]。血清皮质醇水平后地塞米松≤50 nmol / L没有cortisol-related并存病排除自主皮质醇分泌(18,21]。血清皮质醇水平地塞米松后51至138 nmol / L应该考虑“自治皮质醇分泌”(以前称为亚临床hypercortisolism)和> 138 nmol / L表示“自治皮质醇分泌”(或公开hypercortisolism) (18,22]。然而,有很多条件或药物可以影响压制测试的结果,例如,雌激素疗法或吸收障碍疾病(23]。24小时尿游离皮质醇和深夜唾液皮质醇在可疑的情况下测试是有用或hypercortisolism确认测试。存在一个明显的hypercortisolism总是肾上腺切除术的适应症。腹腔镜手术与开放肾上腺切除术仍是争论;然而,最近的指导方针表明(a)单侧肾上腺肿瘤患者腹腔镜手术与放射发现可疑恶性肿瘤和≤6厘米直径,但没有证据表明局部侵犯及(b)开放过程如果也有本地入侵的迹象18]。如果手术不可行,药物治疗也可以使用皮质醇过度是可用的和手术前改善结果(24]。

2.3。Aldosterone-Secreting肿瘤

Aldosterone-secreting腺瘤占1 - 3%的肾上腺位。Aldosterone-secreting肿瘤导致所谓的“康涅狄格州综合征”或主高醛甾酮症,它的特点是抗高血压和低钾血醛固酮/肾素比异常(19]。最近由于低醛固酮分泌,指南建议使用醛固酮/肾素比只排除原发性醛固酮增多症患者的肾上腺肿瘤和伴随高血压或原因不明的低钾血7]。测试醛固酮/肾素比时,应该充分纠正和钾的药物会干扰醛固酮和肾素水平(如醛固酮拮抗剂)应避免(25]。醛固酮/肾素比率异常,患者应该接受至少一个证实试验。在可行的情况下,肾上腺切除术是黄金标准;否则与醛固酮拮抗剂治疗应该发起为了控制高血压和低钾血症。甚至一个患者肾上腺弥撒成像技术可以双边醛固酮分泌(26]。因此,肾上腺静脉取样(AVS)的黄金标准是区分单边和双边分泌和大多数内分泌外科医生建议AVS肾上腺切除术前(27]。

2.4。Catecholamine-Secreting肿瘤

面对一个肾上腺肿瘤需要plasma-free变肾上腺素或尿分离变肾上腺素剂量,即使它似乎是皮质,排除嗜铬细胞瘤。这个检查是安全的和具有成本效益的7,28]。详细描述,我们指的是最近的指导方针的不同的社会28]。

2.5。无功能肾上腺皮质腺瘤

无功能肾上腺皮质腺瘤代表绝大多数肾上腺皮质肿瘤,约占80%7]。最近有明显差异美国和欧洲的指南在管理这种肾上腺肿瘤。2009年出版的《美国的建议沉默肾上腺皮质肿瘤< 40毫米明确良性的成像特性应该进行后续成像在3到6个月,然后每年1至2年。事实上,他们报道的风险增加了14%在2年和5年29%。由于风险(47%)成为激素活性的大流行“自治皮质醇分泌,”他们还建议荷尔蒙评估每年第一个5年(29日]。不同,欧洲社会的内分泌学临床实践指南不推荐在沉默的肾上腺肿瘤成像跟踪< 40毫米没有恶性或可疑恶性肿瘤放射功能;此外,指南也不推荐重复多余的荷尔蒙除非临床体征评估开发(7]。

2.6。肾上腺转移癌

之前的癌症患者的历史,肾上腺皮质病变的可能secondarism应该始终牢记(30.]。更频繁的主要癌症转移到肾上腺肺癌、乳腺癌、结肠癌、和黑色素瘤(31日]。双边肾上腺转移很少引起肾上腺机能不全(7]。一个肾上腺转移可能经常被腹腔镜肾上腺切除术治疗如果< 6厘米,和延长生存甚至治愈可能实现(32- - - - - -35]。

3所示。肾上腺皮质癌

ACC是一种罕见的但非常激进的恶性肿瘤预后差(36,37]。到目前为止,激进(R0)手术是最好的治疗和唯一一个可以治疗目标(38]。然而,ACC显示很高的复发(40 - 65%在2年)和远处转移也频繁的出现在患者R0 [39,40]。因此,ACC的50%,5年生存率和辅助治疗在恶性肿瘤的管理有着至关重要的作用[41,42]。分泌过多的肾上腺类固醇出现在大约60%的情况下,优势hypercortisolism和雄激素过多症的女性。Estrogen-secreting ACC是罕见的,但如果雌激素过多症,是特殊的ACC (43,44]。注意nonsecretory ACCs实际上产生类固醇或类固醇前体在至少95%的情况下当尿代谢物研究更敏感的方法(45]。Unenhanced CT或MRI通常足以区分良性和恶性肾上腺肿瘤,但在可疑情况下,增强CT或18-FDG宠物可能是有用的12,46- - - - - -48]。ENSAT肿瘤阶段分期系统提出的欧洲网络研究肾上腺肿瘤(ENSAT)保证更好的预后比之前的TNM分类(49]。

不幸的是,大多数的建议在ACC疗法源自回顾性研究或专家意见由于罕见的疾病。ACC的最佳治疗方法是基于根治手术的可行性[50]。大约50%的ACCs彻底手术切除(R0)复发,直到病人的出口51- - - - - -53]。在最近的欧洲社会准则的内分泌学(ESE),米托坦仍然是主要或辅助治疗的主要药物或复发疾病复发,单独使用或结合其他化疗54]。ESE定义高危患者R0手术后复发的基础上ENSAT肿瘤阶段III或IV Ki67 > 10%,表明佐剂米托坦治疗在这一组。在low-intermediate R0手术后复发的风险,不同佐剂米托坦仍是一个选项在个人基础上讨论(54]。如果nonradical手术(Rx o R1), ESE建议佐剂米托坦治疗加放射治疗。随后后续必须调制根据复发的发展。在先进的ACC,化疗与米托坦是治疗结合的标准减积手术,但结果仍激励,由于稀缺响应而不影响总生存期(OS)和显著的毒性(55]。放射治疗和其他治疗局部区域的实际效用(仍在讨论56]。依托泊苷、阿霉素、顺铂+米托坦(EDP-M)方案是最被广泛接受的治疗先进ACC,被随机对照试验(验证55]。EDP-M方案下的疾病进展,额外的治疗(其他化疗或微创程序)或注册在实验的临床试验应考虑(54]。

4所示。肾上腺皮质癌的细胞和动物模型

人体肾上腺皮质分泌盐皮质激素是一个复杂的内分泌器官,糖皮质激素,肾上腺雄激素产生肾上腺的形态和不同的生化反应区(57]。事实上,最常见的内分泌高血压的结果过度分泌的肾上腺醛固酮。然而,理解醛固酮合成和释放的突显出分子机制是由于缺乏一个合适的人肾上腺皮质细胞线反映了分子保留能力产生任何主要的肾上腺类固醇产品,忠实地反映了醛固酮增多症相关的腺瘤(57- - - - - -59]。,临床翻译小说ACC常常失败患者的治疗策略(60]尤其是儿童先进ACC传统化疗药物显示有限的效用和效果(61年]。这些令人失望的结果表明,当前肿瘤模型只差反映相关的病理生理学和,因此,不能预测的临床适用性小说药理方法(60]。总的来说,小说抗癌药物的发展严重依赖于人类肿瘤异种移植模型。尽管如此,他们有特定的限制和变量,如肿瘤起源、接种、遗传背景、immune-competence小鼠宿主,荷尔蒙活动,或植入的网站。这些必须单独考虑临床前研究ACC的设计。Cell-culture-derived异种移植模型允许转移或原位模型的建立和使用绿色荧光蛋白转染子表达荧光素酶或适合的在活的有机体内成像系统(62年]。即使NCI-H295R等常见的异种移植,日元和SW-13生产力,他们来自长期在体外文化容易改变原来的生物属性通过选择压力相比原来的病人肿瘤细胞培养(63年]。为了克服这个限制,patient-derived肿瘤异种移植的道在免疫缺陷小鼠建立和测试各种癌症的类型(60]。肿瘤移植模型(也称为patient-derived异种移植或pdx)是基于主要的转移肿瘤在免疫缺陷小鼠身上直接从病人。因为PDX老鼠是源自人类肿瘤,他们提供的工具开发抗癌治疗和癌症患者的个性化医疗(63年]。不过,它们需要手术,并不总是可用在所有动物实验室。此外,细胞接种所需的确切数字是未知的,肿瘤接种很难执行。然而,他们反映肿瘤异质性和不需要切碎和接种63年]。遗憾的是,没有细胞系来自这个异种移植是对在体外实验(60]。同时,使用一组的肿瘤模型NCI-H295R, SJ-ACC3和muc 1异种移植模型可以帮助治疗方案在未来的临床翻译(表1)。事实上,在长期的治疗方案,该面板显示依赖于模式的差异又与特定的化疗方案治疗结果反映的高异质性ACC患者(75年]。

4.1。易鼠标细胞系

ACC的初始模型起源于LAF1老鼠被暴露在辐射测试的原子弹爆炸。科恩等人成功移植生成的ACC到老鼠,和移植肿瘤引起的恶性表型。通过验尸,他们显示许多小肺癌转移特点是萎缩共存的确诊的球状带和血钠过多和多尿症,早期的嗜酸性粒细胞水平的下降。然而,没有明显的变化观察小鼠垂体肿瘤的老鼠的尸体,表明该模型无法分泌肾上腺皮质激素可的松和氢化可的松等(76年]。为了解决这个不足,一个克隆分泌肾上腺皮质激素,能够引起的恶性表型LAF1鼠标应变在活的有机体内后来产生的(64年,66年]。这提供了一个巨大的机会,当一个合适的人类ACCs模型是不常见的。事实上,这种模式已经被许多研究者(65年]。然而,易建联线差模仿人类ACC礼物不常见的属性增长,形态,或肾上腺皮质激素参与类固醇生成(65年]。

4.2。NCI-H295R

NCI-H295R是多能ACC细胞系建立Gazdar等人的肾上腺皮质癌的48岁女性病人诊断为ACC (65年,77年]。高醛甾酮症的细胞株是一个合适的模型与不同的文化条件,生成肾上腺雄激素(保留能力57,59,65年]。NCI-H295R主要细胞分泌皮质醇,而醛固酮和其他类固醇释放浓度要低得多。事实上,醛固酮产量增加以应对不同刺激如钾离子、ACTH和血管紧张素ⅱ剂量依赖性的方式59,65年]。此外,研究的细胞系证明价值规定,代谢途径,和酶参与形成和分泌类固醇(65年]。各种套细胞快速增长和更好的单层附件开发基于血清补充用于增长缓解缓慢增长利率和宽松超然的原始NCI-H295菌株。这包括H295R-S1、H295R-S2 H295R-S3 [77年,78年]。NCI-H295R-derived球状体释放产生的醛固酮浓度高表达水平的steroidogenic steroidogenic急性酶调节蛋白(明星),3β-hydroxysteroid脱氢酶(3βSF-1 hsd),细胞色素(CYP) 17日(steroidogenic因素1),破坏和黑皮质素受体2 (MC2)和上皮生长因子(EGF)和纤维母细胞生长因子(FGF)培养基(59]。,人类H295肾上腺皮质肿瘤细胞系模型来评估机制控制CYP19和CYP21类固醇生产(71年]。异种移植产生的所有三个类肾上腺类固醇,优先生产Δ4雄激素的途径。的NCI-H295R异种移植模型诱导皮下注射后6×10⁶细胞进入女性裸体小鼠显示高水平的血浆类固醇类似原始肿瘤病人的发作次数率在90%的范围和一个中等的倍增时间12天(70年]。的H295R人类ACC的异种移植模型是一个很好的模型,它模仿失调的胰岛素样生长因子系统在这些肿瘤通常发现。也产生IGF-binding protein-2和类固醇可以作为肿瘤标志物的临床前评价现有的临床治疗方案(69年,70年,79年- - - - - -81年]。皮下NCI-H295R异种移植也被利用在转基因研究β-连环蛋白的作用通路在肾上腺皮质肿瘤发生[的背景下68年]。这个模型可以用于评估治疗药物(65年,70年)以及小说发展的治疗策略(68年,69年]。的确,NCI-H295R是主要用于药物发现与ACC细胞模型。醋酸阿比特龙为例,,17α-羟化酶的有效抑制剂/ 17日20-lyase,肾上腺类固醇生成的一个关键酶,迅速降低皮质醇,一直在使用在体外在NCI-H295R异种移植模型与有趣的结果(67年]。,筛选抑制剂在ACC TOP2A过表达,调节细胞增殖和ACC细胞入侵,已成功用于识别aclarubicin,一个好的候选药物临床试验患者的局部晚期和转移性ACC (82年]。然而,用细胞模型的药物发现和开发建议一个贫穷的再现性治疗作用不同克隆的最常用的肿瘤细胞模型NCI-H295R [60]。

4.3。SJ-ACC3

一个SJ-ACC3细胞模型建立了从一个11岁的男孩窝藏生殖系肿瘤TP53 G245C突变。SJ-ACC3的皮下异种移植免疫功能不全的CB17 scid小鼠/−−生成(61年]。异种移植保持原始肿瘤的病理和分子特性与内分泌功能,抑制素-积极性αsynaptophysin,角蛋白8日,一个强大的核p53染色和Ki67指数约60%,没有可检测chromogranin HMB-45和s - 100。即使它是基于组织而不是细胞系,SJ-ACC3是完全standardizable肿瘤模型证实了成功再植术后解冻。筛选药物的异种移植反应表明,顺铂有强有力的抗肿瘤效应。然而,依托泊苷、阿霉素和小组其他常见癌症药物没有抗肿瘤活性,除了topotecan,发现显著抑制肿瘤的生长61年]。作者得出的结论是,topotecan可能是一个有效的代理治疗ACC在童年61年]。

4.4。SW-13

SW-13人类高加索肾上腺皮质腺癌是源自活检组织的小细胞癌起源于肾上腺皮质的55岁白人女性(72年]。这SW-13细胞系建立了贝克汉姆等人在72年从肺癌的一个未分化小细胞癌(72年]。SW-13大致可以认为是ACC细胞线,因为它来源于肾上腺(小细胞癌转移60]。

SW-13异种移植在ACC显示重要的血管生成途径,可以用来识别与VEGF受体酪氨酸激酶抑制抗肿瘤药物属性(62年]。值得注意的是,仅everolimus SW13增长显著降低肿瘤异种移植,按照比例非常高的细胞凋亡在体外实验。此外,索拉非尼+ everolimus同时抑制几个信号通路可能是一个更有效的抗癌,表明抗血管新生药物可能有相当大的治疗潜力ACC (62年]。,纳米颗粒albumin-bound紫杉醇(nab-paclitaxel)显示anti-ACC效力SW-13肿瘤小鼠比米托坦抗肾上腺素的物质(83年]。环磷酰胺政府SW-13异种移植小鼠有选择性地杀死癌细胞没有毒性癌症干细胞(二者),从而提供了一种实用的方法实现二者的浓缩ACC (84年]。,Wolkersdorfer等人自杀基因疗法的疗效,HSV胸苷激酶表达adenoviral航天飞机,由病毒复制和显著放大,结合更昔洛韦,大大降低肿瘤负荷,提高生存时间SW-13异种移植于裸鼠注射10×10⁶细胞(85年]。值得注意的是SW-13细胞代表一个仓库的肾上腺原始肺癌,因此遗传和分子背景,反映了组织起源(即。,没有肾上腺激素的合成,拥有变异TP53和野生型CTNNB1)。

4.5。muc 1

Hantel等人建立了一个小说patient-derived肿瘤临床治疗策略的预测模型,该模型可以提高ACC的病人。受影响的病人的肾上腺肿块诊断为ACC 22厘米,已被用于开发一个muc 1鼠标异种移植。这个模型表现出了非凡的移植属性和维持肿瘤生长在几个段落与持续的核SF-1和小鼠宿主细胞质3βhsd immunopositivity、高血管化和扩散60]。与大多数肾上腺patient-derived异种移植,muc 1异种移植的移植大型实体肿瘤,肿瘤的生长,和病态的维护和内分泌功能。此外,一个主要从外植muc 1细胞系建立异种移植,叫做muc 1细胞。不同NCI-H295R, muc 1细胞没有回应当前系统性金本位EDP-M治疗(60]。此外,muc 1细胞的遗传和分子特征揭示了一个独特的标志形象,如果与NCI-H295R和SW-13细胞相比,核p53和细胞质β连环蛋白染色。因此,muc 1细胞最近被验证和认证为小说ACC细胞系的人类起源(60]。

4.6。CU-ACC 1、2、9

CU-ACC1细胞系来源于患者肾周的转移的原发肿瘤分泌醛固酮,而CU-ACC2细胞系来源于患者肝转移和林奇综合症(73年]。CU-ACC1细胞发生突变CTNNB1醛固酮分泌皮质醇,但不是,CU-ACC2细胞显示TP53突变和损失的MSH2,符合病人的生殖系基因突变导致林奇综合症。短串联重复序列分析证实了一致的人类样本与模型之间的匹配。可以转染细胞系和转导具有类似增长率和被用来创建一个PDX。RNA序列和免疫组织化学证实pdx肾上腺皮质标记物的表达,人类肿瘤。ACC大大推进领域的这些新的临床前模型,允许调查潜在的分子机制的ACC和能力测试针对病人的治疗目标。这些新的细胞系复制两个已知的遗传模型ACC (73年]。第三ACC PDX CU-ACC9,从轻微的皮质醇成立生产15厘米主要ACC涉及肾上腺肿瘤,肾,和远端胰腺下腔静脉(IVC)血栓在一位55岁的女病人74年]。CU-ACC9肿瘤组织进行T53 p.R248W突变,中间微卫星不稳定,和损失的MSH2和MSH6染色,林奇综合症的暗示。它表达了常见肾上腺抑制素标记-α克雷姆斯SF-1和高梅尔克这两个,一个激酶在ACC标识为一个潜在的治疗目标。这个模型已成功地用于测试的有效性OTSSP167克雷姆斯(梅尔克这两个抑制剂)CU-ACC9 PDX模型(74年]。

5。植物化学物质用于临床前研究

植物天然化合物的使用在癌症仍然是一个有争议的问题因为人体临床试验测试其效用非常稀缺,很难完成,即使一些有限的结果报告(86年]。目前,没有数据可用的实验植物化学物质的病人受ACC或行为87年]。尽管如此,不同的临床前发表的作品,本节总结了现有研究行为和ACC处理植物天然化合物(表2)。

5.1。芹黄素

芹黄素(4′,5、7-trihydroxyflavone)(图2)是一种自然产生的类黄酮存在于广泛的植物包括菊科,唇形科,蝶形花科家庭(105年,106年]。芹黄素已用于传统医学对其抗氧化、抗炎(107年)、抗菌和抗病毒活动(108年),除了能力在降低血压109年]。此外,芹黄素是证明肿瘤抑制效果通过不同的信号通路包括NF -κB, PI3K / Akt, JAK /统计,AMPK, Wnt /β连环蛋白、MAPK / ERK和物,可以抑制细胞周期进程和细胞迁移和入侵。它也可能引发免疫反应,细胞自噬和细胞凋亡(110年]。芹黄素对多种类型的癌症的保护作用已被广泛报道,例如,在乳房111年颈),(112年),结肠(113年)、白血病(114年)、肺(115年)、前列腺癌(116年)、皮肤(117年)、甲状腺(118年),子宫内膜119年),神经母细胞瘤(120年),和肾上腺皮质癌94年]。

实验室研究显示Wnt表达增加,卷曲,或淋巴增强因子(LEF) / T细胞因子(TCF)肾上腺皮质肿瘤患者121年]。芹黄素被发现显著减少,细胞质和核β连环蛋白和Wnt目标基因的表达方式存在剂量依赖的相关性,从而抑制细胞增殖,迁移和入侵癌细胞(122年]。林等人也显示,autolysosomal退化β发生连环蛋白引起芹黄素通过抑制mTOR / Akt信号通路的浓度高于10μ米(122年]。桑德森et al。发现黄酮类化合物的芳香化酶抑制剂,从而增加细胞内营浓度(122年]。结果还表明,细胞暴露于芹黄素证明降低皮质醇生产和3βhsd二世和P450c21活动浓度为12.5μ米(88年]。最近,芹黄素的表达水平下调3所示βhsd、CYP17、CYP21 mRNA,效果演示了通过增加水平的孕烯醇酮和17α羟孕酮在forskolin-stimulated NCI-H295R细胞(89年]。此外,芹黄素和槲皮素(30 - 100μ米)H295R细胞诱导细胞毒性,可能引起的衰落CYP11B1表达式[90年]。因此,这类黄酮可能会有用的患者过度甾类激素的生产,包括行为。

5.2。白藜芦醇

白藜芦醇(trans-3 5 4′-trihydroxysilbene)(图2)是一种在天然多酚中发现70多个植物物种如茶、石榴、浆果、和可可豆,但高度集中在红葡萄的皮和种子123年]。白藜芦醇据报道表现出许多疗效包括抗氧化和消炎作用[124年)、心血管和神经系统保护作用[125年,126年),和免疫调节特性127年]。其抗癌特性已经证实了在体外和在活的有机体内研究表明,白藜芦醇能够诱导细胞周期阻滞,分化,细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖128年]。白藜芦醇是认为目标IGF-1R / Akt / bcl - 2表达的差别Wnt信号通路在一起对这些激活caspase-3和9,p53表达的调制(129年]。白藜芦醇也可以作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂,减少增殖和诱导细胞凋亡和自噬在肿瘤细胞130年]。在体外研究表明,白藜芦醇可能增强放疗或化疗的效果131年]。马蒂et al。发现白藜芦醇(5μ米)蛋白表达减少,酶活性CYP17和CYP21 H295R细胞。改变的CYP17和CYP21基因是罕见的先天性肾上腺增生有关,一种疾病的特点是生产过量或不足的性类固醇(91年]。他们也证明了SIRT3mRNA表达改变了白藜芦醇与抑制PKB / Akt信号通路,因此作者认为,白藜芦醇可以降低雄激素生产H295R细胞通过sirtuin-dependent机制(91年]。在同一行,Supornsilchai和合作者在初级大鼠肾上腺皮质细胞培养(在体外和体外多酚(50)μ米)抑制皮质甾酮生产目标细胞色素P450 c21-hydroxylase [92年]。此外,白藜芦醇(和黄素)10μM略微增加皮质醇而不影响生产CYP11B1基因表达或CYP11B1酶活性90年),一种酶,这种酶催化的最终转换11-deoxycortisol皮质醇的生物合成途径。作者表明,白藜芦醇(和黄素)改变皮质醇生物合成在早先一步可能作用于CYP17A1 substrate-supported皮质醇合成的时间进程没有皮质醇增加生产H295R-treated细胞(90年]。同样,白藜芦醇和piceatannol(测试24 h 1、5、10、25、50μ浓度)诱导脱氢表雄酮的分泌减少,睾丸激素和皮质醇和增加孕酮。只有白藜芦醇(不是piceatannol)能够抑制CYP17A1活动(93年]。作者发现,白藜芦醇可以通过针对CYP17A1抑制甾类激素的生产,基本在糖皮质激素生物合成途径。这些数据表明,白藜芦醇可以作用在肾上腺皮质激素的生产,因此可能会有用的治疗行为激素合成特异表达的特征。

5.3。槲皮素

槲皮素(3,3′,4′,5,7-pentahydroxyflvanone)(图2)是一种多酚生物类黄酮通常归类为黄酮醇。它存在于各种各样的水果和蔬菜,如洋葱、西兰花、浆果、苹果以及茶和红酒132年]。槲皮素似乎有很多潜在的有利影响主要长期抗炎能力(133年]。有报道称,槲皮素具有抗氧化行为(134年,神经系统的影响135年),和抗病毒活动(136年),也被认为是一种抗癌剂(137年]。在体外和在活的有机体内研究表明,槲皮素能够抑制癌细胞的生长,由于它的抗氧化性能,防止DNA损伤(138年]。这些属性已经演示了通过增加谷胱甘肽过氧化物酶(谷胱甘肽)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和抑制脂质过氧化物(139年]。此外,槲皮素似乎抑制血管生成的抑制蛋白激酶C (140年]。它还可以防止癌症发展的生理浓度5μM×上调p53和增加的表达伯灵顿(141年]。其补充剂量大于30μ米可以正常化的表达胰岛素样生长因子受体1 (igf - 1),一种蛋白激酶,雄激素受体(AR) [142年]。在体外发现也表明,槲皮素可以作用在逆转耐药性和增加一些化学疗法的有效性143年]。桑德森et al。建立了槲皮素在10μ米诱导芳香化酶活性和增加细胞内营的浓度和水平pII cAMP-dependent H295R人体肾上腺皮质癌细胞(94年]。槲皮素能有效地增加芳香化酶活性(CYP19),一种关键酶参与从雄激素雌激素的合成,不同于芹黄素和白藜芦醇和其他黄酮类化合物作为芳香化酶抑制剂(144年]。

5.4。儿茶素没食子酸盐

(-)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)是主要在绿茶多酚(茶树(L。]Kuntze) that has potent antioxidant, anti-inflammatory, and anticarcinogenic properties [145年]。据报道,galloyl茶儿茶素(图的一部分2)起着关键作用的茶儿茶素的健康益处,包括降脂和抗血管新生的影响146年,147年]。瑞迪et al。回顾了EGCG的抗癌效果,发现浓度从10到80人μ诱导细胞凋亡和细胞增殖和血管生成控制(148年]。这些影响是由肿瘤相关蛋白的抑制和不同的调制信号通路如NF -的规定κB, Wnt /β连环蛋白,细胞周期蛋白D1, p21 / WAF1 / CIP1, p27 / KIP1,和细胞周期蛋白依赖性激酶(149年]。此外,EGCG (5 - 20μ米)抑制一种蛋白激酶ERK磷酸化,阻塞MAPK(增殖蛋白激酶)活动,和增强FOXO转录因子的激活(150年]。吴等人调查了EGCG的分子机制和信号通路诱导细胞凋亡在人类肾上腺NCI-H295癌细胞(95年]。他们表明,EGCG的剂量和时间的方式诱导生长抑制和降低线粒体膜电位,同时增加细胞内自由钙^{(2 +)}(95年]。此外,多酚的蛋白质含量递减bcl - 2, Bcl-xl, xIAP, cIAP, Hsp70,和一半的蛋白表达增强坏,伯灵顿,Fas / CD95,细胞色素c, Apaf-1,如果,GADD153, GRP78, caspase-3, 7, 8, 9。看来,EGCG通过不同的机制涉及death-receptor可能引发细胞凋亡,线粒体,ER应激通路。其行为在不同的目标可能是程控或组织类型有关;然而,还需要更多的工作来阐明这个提示。

5.5。染料木黄酮

染料木黄酮(5、7、4′-trihydroxyisoflavone)(图2)是一种大豆异黄酮大量发现和其他豆类(151年]。这是一个选择性雌激素受体调节剂(SERM),主要通过ERβ绑定(152年]。除了特定SERM效果,染料木黄酮也抗氧化性能,被证明是一个具体的酪氨酸激酶抑制剂,影响许多信号通路如酪氨酸蛋白激酶(PTK),一种蛋白激酶,NF -κB,基质金属蛋白酶(MMPs)和伯灵顿/ bcl - 2 (153年,154年]。几项研究已经报道,染料木黄酮在低浓度(5μ米)调制各种步骤的细胞周期,细胞凋亡,血管生成和转移。这些抗癌作用介导通过多种分子机制包括caspase-9 caspase-3活动的增强和抑制NF -κB和Wnt /β连环蛋白信号通路(155年]。它还增加proapoptotic蛋白(伯灵顿)和减少凋亡蛋白bcl - 2 (156年]。有趣的是,过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)也成为潜在的治疗靶点调节肿瘤的生长,和染料木黄酮浓度≥5μ米已经记录通过针对PPAR促进肿瘤细胞的凋亡γ信号级联(157年]。染料木黄酮(10μ米)也已被证明能够降低皮质醇的生产在ACC细胞和抑制肾上腺皮质的3β-hydroxysteroid脱氢酶和细胞色素P450-21 H295R细胞羟化酶(88年]。染料木黄酮(10μ米)已经证明增加芳香化酶的活动相同的细胞系和增加芳香化酶mRNA表达的并发利用CYP19A1推动者1.3和二世(94年,158年]。

5.6。黄素

黄素(7-hydroxy-3 - (4-hydroxyphenyl) 4 h-chromen-4-one)是一种天然异黄酮发现主要在大豆和其他豆类(图2)。黄素和染料木黄酮的抑制效应在猪肾上腺皮质分泌的皮质醇和肾上腺酮细胞抑制能力有关的活动3β-hydroxysteroid脱氢酶(3βhsd),糖皮质激素的合成的关键酶和雄烯二酮96年]。3 Mesiano等人表现出显著的抑制作用β-HSD2和CYP21A2 12.5μ米和3β-HSD2在低浓度的1μ米高金雀花碱和3.1μ大豆苷(米97年]。在体外化验1和10μM黄素和染料木黄酮表明异黄酮显著抑制裂合酶的活动。据报道,尽管−70%的17-hydroxypregnenolone转化为脱氢表雄酮(DHEA) 24小时后没有的异黄酮,只有−33%转化为脱氢表雄酮的黄素和染料木素的存在−55%。低浓度(1μ米)的异黄酮也导致显著抑制裂合酶的活动,降低雄激素生物合成的97年]。

5.7。视黄酸

类维生素a控制至关重要的生理活动包括细胞生长、分化、繁殖,代谢,造血作用,细胞凋亡159年]。维甲酸信号通过类维生素aX受体被认为是在ACC致病通路,和ACC与视黄酸减少有关生产(160年]。9-cis视黄酸(图2)是维生素A的活性代谢物,进而来源于深绿叶蔬菜和水果维生素原A类胡萝卜素,主要是β胡萝卜素(161年]。H295R细胞系,9-cis视黄酸减少剂量依赖性的方式DNA合成(1 - 20μ米)(98年]。同一作者研究了9-cis视黄酸的antitumoral效应在ACC (99年),在一个在体外实验中,9-cis视黄酸抑制细胞增殖和H295R细胞激素分泌,而在一个在活的有机体内实验,无胸腺的裸鼠异种移植H295R细胞证实其抗肿瘤活性(减少肿瘤重量)。

5.8。Osthole

香豆素类的水果Cnidium monnieri(l)Cusson“肾的鼠模型中进行测试杨不足,“一个典型的条件在中药股糖皮质激素戒断综合症的临床症状(162年]。作者表明,osthole(图2),中香豆素的衍生物Cnidium monnieri、降低血浆皮质酮和促肾上腺皮质激素而不影响肾素的水平,血管紧张素ⅱ和醛固酮(163年]。Osthole一直在日元还研究了老鼠的行为细胞(One hundred.,101年]。在100年和200年μM, osthole抑制日元细胞增殖和基因表达的明星,Cyp11a1, Cyp21a1, Hsd3b2 Cyp11b1, Cyp17a1,Hsd17b3显著增强(101年]。此外,在50岁μ米,肾上腺酮水平增加。同一作者Y1细胞中观察到,osthole刺激肾上腺酮分泌剂量和时间的方式(One hundred.]。作者建议osthole可以调节肾上腺皮质功能通过增加steroidogenic酶基因的表达,因此使用的分子可能会在更高的模型来验证其有效性。

5.9。姜黄素

姜黄素是主要的天然多酚中发现姜黄l .广泛出名的是它的抗氧化,抗炎,抗诱变剂的抗菌,抗癌属性(164年]。姜黄素的衍生物是EF24显示增强的溶解度如果与天然多酚。EF24 SW13和H295R细胞模型中研究了在米托坦协会,参考药物ACC (102年]。作者表明,EF24 IC50 6.5抗增殖效果μM和4.9μM SW13和H295R细胞,分别诱导subG0 / G1细胞周期阶段,细胞迁移和菌落数降低,增加了活性氧。不同的信号通路改变EF24治疗后,如Wnt /β连环蛋白,NF -κB、MAPK和PI3k / Akt通路。

5.10。其他的植物化学物质

圣草酚tetrahydroxyflavanone隔绝Eriodictyon californicum(钩。&攻击)。托。,while hesperetin is the 4′-methoxy derivative of eriodictyol, naturally occurring as a flavanone glycoside in lemons and sweet oranges [165年]。柚苷配基是一个trihydroxyflavanone广泛分布在几个柑橘类水果,佛手柑,西红柿,和其他水果166年]。长谷川et al。证明圣草酚、hesperetin和柚苷配基的抑制作用显著降低去氧皮质酮和雄烯二酮水平3βhsd [89年]。建议这样的抑制可能是潜在有用的治疗肾上腺皮质hypersecretive疾病,包括肾上腺皮质肿瘤。

5.11。整个植物提取物

一些作品探讨了使用天然植物提取物SW13 H295R细胞行为的模型。一个工作评估methanolic提取牛至属植物vulgarel在野外收集,发现细胞毒性的活动(IC50)值为0.4μ克/μL SW13细胞和0.8μ克/μL H295R细胞(103年]。此外,集落形成、细胞周期和形态学变化进行,加上流行的坏死细胞凋亡过程。MAPK和PI3K / Akt通路参与了牛至的抗增殖作用。类似的,第二个工作探索收集野生山各种叶(l)哈德逊提取相同的细胞系(104年]。研究表明,提取施加抗增殖效果只在SW13 MTT测定细胞为0.5μ克/μL,连同subG0 / G1期的增加。没有观察到当薄荷钢筋效应结合米托坦;尽管如此,植物提取调制SW13细胞系中的MAPK信号通路。

植物粗提物的使用可能是一个有前途的战略对抗癌症,它使用phytocomplexes而不是单一的化合物或积极分子(167年- - - - - -169年]。这一研究可以储备有趣的发展因为协同和/或phytocomplex增效作用的基础;因此,植物化学物质能拥有影响大于单个组件的影响的总和(170年]。

6。结论和未来的角度

植物天然产物的宝贵来源复杂的和创新的化合物,在许多临床有用的条件,包括癌症。植物化学物质也新药物和补品的灵感的源泉,鉴于其高额的生化结构可变性。在这广阔的范畴,多酚可能是研究最多的代表,例如,姜黄素、白藜芦醇和槲皮素;他们储备的大量的文献与抗癌活性临床证据,至少在人类肿瘤最常见的形式,即、肺、乳腺、结肠直肠癌和前列腺癌(171年]。这些发现是成功的一个良好预兆的抗肿瘤的治疗也罕见,罕见的癌症,如ACC。遗憾的是,在文学的可用数据,综述不能允许得出植物天然化合物是一个真正的应对ACC的工具。数据部分和代表只有通过临床前实验。而不是限制,这应该被视为一个刺激鼓励研究人员花新领域的资源和能源植物的药物发现,特别强调这些生化与抗癌活性化合物。

数据可用性

数据请求到相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者的手稿。概念是由RP。作者收集了所有资源,负责数据管理和写作。文献综述的分析是由所有作者。审查和编辑进行了JM和RP。所有作者阅读和批准最后的手稿。

确认

这项工作是支持的部分CONICYT PIA / APOYO CCTE AFB170007。

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