每月肌肉注射高剂量维生素D2对血清的影响人体内25 -羟维生素D和免疫参数在非常年长的中国患者缺乏维生素D

文摘

目的。老年人缺乏维生素D中非常普遍,与各种各样的临床条件以外的肌肉骨骼疾病。本研究旨在确定高剂量肌肉注射维生素D2的疗效和安全性非常年长的中国患者缺乏维生素D。方法。老年人(80岁以上)中国缺乏维生素D的患者招募接收每月肌肉内注射600000 IU的维生素D2,直到他们的血清浓度(25 (OH) D)达到≥30 ng / mL。的血清25 (OH) D2, 25 (OH) D3, iPTH, btm,免疫参数,和其他生化参数测量基线和每个剂量后一个月。结果。30非常老的中国患者被招募到研究中,27(90.0%)缺乏维生素D纠正,和26(86.7%)达到了维生素D的充分性。同时(±SD)是3.1(±1.3)个月纠正缺乏维生素D,维生素D和6.1±0.8)个月达到充足。均值(±SD)血清25 (OH) D2水平增加从0.69 (±1.51)29.07 ng / mL (±5.68) ng / mL,而均值(±SD)血清25 (OH) D3水平下降从9.82 (±2.75)5.30 ng / mL (±3.09) ng / mL(两者 )。血清中总T细胞保持不变( ),CD4细胞和B细胞(CD19 +)(都显著增加 )。此外,没有明显的变化是观察到的血清水平iPTH btm。结论。每月600000 IU维生素D2的肌内注射是一种有效和安全的药物剂量达到充足维生素D和增强免疫功能的老年患者缺乏维生素D。

1。介绍

血清维生素D缺乏,这是定义为一个人体内25 -羟维生素D水平(25 (OH) D)低于20毫微克/毫升(1),是一个不断增长的全球健康问题。除了肌肉骨骼疾病,如肌肉无力、骨软化、骨质疏松症和骨折,它应该与风险增加了各种各样的临床相关条件等成人慢性阻塞性肺疾病(COPD) (2),急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [3],COVID-19 [4传染病),(5,6)、糖尿病(7,8),和自身免疫性疾病9]。另一方面,维生素D补充报道加速炎症决议在AECOPD患者住院10),减少机械通气病人的死亡率(11),防止急性呼吸道感染(12)等。因为阳光照射不足,减少皮肤合成维生素D的功能减少肠道吸收和/或维生素D的摄入量,和老年人缺乏维生素D是普遍存在的13]。至于老年人(80岁及以上),维生素D缺乏的患病率是65.7%在367年比利时(14),75.8%在1324中国(15),153立陶宛人之间甚至高达89.5%16]。

血清水平的25 (OH) D≥30 ng / ml通常被认为是维生素D充分性成人(1]。除了增加日晒和饮食摄入的维生素D-rich食物,口服摄入和肌内注射维生素D制剂两个主要途径达到这个目标(17]。每日摄入低剂量的维生素D通常需要很长时间到达目标维生素D状况,同时保持长期坚持并不容易(18]。结果,与高剂量维生素D剂量方案少间隔提出了改善病人的依从性和获得期望的干预结果(19]。一些研究表明,肌内高剂量维生素D是一种有效的方法来充足维生素D (20.,21),肌内政府比长期口服摄入更有效(22]。

我们都知道,人类有两种形式的维生素D。维生素D2,也被称为维生素D2,完全从食物来源获得如蘑菇。也被称为维生素D3,维生素D3是人体的主要来源的维生素D的要求23]。主要来源于真皮的作用下合成紫外线B (UVB)辐射对7-dehydrocholesterol(7本)生成前维生素D3,进一步接受慢热异构化形成维生素D3 (24]。维生素D是羟化在肝脏产生C-25 25 (OH) D,与后者进一步在颈- 1在肾脏形成1羟化,25 (OH) 2 D,功能、激素活性形式的维生素D。维生素D2和维生素D3注射是治疗和预防的建议缺乏维生素D (1]。维生素D3注入,然而,并不总是商用作为药物制剂(25]。到目前为止,关于肌内高剂量维生素D补充剂的研究更关注维生素D3 (20.,21比维生素D2] [26,27),后者是只有单剂量的结果评估。此外,没有共同的全球协议定义了一个标准剂量的维生素D2注射维生素D缺乏的治疗和预防。尤其是每月肌内注射的疗效和安全性高剂量维生素D2达到充足维生素D在非常年老的中国患者尚未阐明。

本研究旨在确定正确的维生素D缺乏和所需的时间达到充足维生素D在中国很老年患者每月600000 IU维生素D2的肌内注射。这种干预的影响血清水平的iPTH, btm,免疫参数,和其他生物医学参数也被检查。

2。材料和方法

2.1。研究设计

所有合格的患者每月肌肉内注射600000 IU的维生素D2(维生素D2注入,200000 IU / 1毫升;江西甘南制药、赣州、中国)到上臂三角肌。他们受到测量血清25 (OH) D2, 25 (OH) D3, iPTH, btm,免疫参数,和其他生物参数在基线和一个月前,每一个镜头。所有的参与者被要求有足够的液体摄入量,经常户外活动像往常一样,和接收每天20分钟的阳光照射如果天气允许在研究过程中。

2.2。主题

从2020年12月到2021年6月,中国老年人缺乏维生素D的患者,住院三个拥有70个床位的老年病房老年干部,Wangjiangshan分支,浙江省人民医院,这项研究招募了。排除标准:(i)患者hypoparathyroidism,血钙过多,或高钙尿;(2)与严重的肝或肾功能障碍,中度到重度的认知功能障碍,或先进的恶性肿瘤;(3)在antiosteoporosis代理磷酸盐和teriparaptide等;(iv)接收的维生素D代谢的酶诱发者如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥,和利福平;(v)服用钙和/或维生素D补充剂,活动形式的维生素D或类似物。每个参与者被要求完成一个调查问卷收集信息在年龄、性别、身高、体重、病史、用药历史,以及维生素D补充剂的状态。的并发症是验证按照特定疾病指南。

2.3。样品收集

所有参与者禁食过夜之前预定的样本集合。静脉血是之前的第一剂量注射(基线),一个月后每一剂量。血液样本在室温下离心分离血清,立即化验,或者存储在−80°C到化验。

2.4。测量血清25 (OH) D2, 25 (OH) D3, iPTH, btm

血清25 (OH) D2和25 (OH) D3测量通过LC / MS / MS AB SCIEX三重四重4500 md™LC / MS / MS。血清样本与ZnS0混合₄解决方案(蛋白质沉淀剂),25 (OH) d2, 25 (OH) d3(内部标准)96孔板和旋转600 rpm 10分钟。在4000转离心5分钟后,他们分析了使用高效液相色谱/大气压化学电离的MS / MS系统(APCI)模式和多反应监测(MRM)模式。检测的局限性都是0.01 ng / mL 25 (OH) D2和25 (OH) D3。内部和interassay变异系数(CV)都不到15% 25 (OH) D2和25 (OH) D3。总25 (OH) D水平计算的总和25 (OH) D2和25 (OH) D3。血清水平的iPTH, beta-crosslaps (beta-CTx),胶原I型氨基端前肽(P1NP)和总骨钙素(OC)和电化学发光免疫分析法测定一个自动装置(罗氏cobas e 601自动分析仪,罗氏诊断,东京,日本)。内部和interassay CVs iPTH分别为1.22 -2.44%和1.91 -2.61%,beta-CTx 1.48 -2.72%和2.06 -3.26%,P1NP 1.85 -3.06%和2.41 -4.00%,分别为-3.56%和1.01 - -2.21%和1.56摄氏度。

2.5。测量血清生化参数

血清水平的钙、磷、尿素氮、肌酐、总胆红素、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和gamma-glutamyl转肽酶(GGT)与标准方法测定一个自动生物化学分析仪(日立7600 - 010自动分析仪,日立高新技术,东京,日本)。内部和interassay CVs分别为1.22 -1.95%和1.56 -1.99%,钙,磷0.81 -1.67%和1.08 -1.65%,0.99 -2.89%和1.35 -2.68%,尿素氮、肌酐1.45 -2.77%和1.61 -2.64%,总胆红素0.71 -1.94%和1.19 -1.59%,0.82 -1.92%和1.16 -1.99% AST, ALT 0.81 -1.86%和1.04 -1.94%和0.75 -0.88%和1.17 -1.82% GGT。

2.6。测量血清免疫参数

血清免疫功能参数包括总T细胞(CD3 +), B细胞(CD19 +), CD4和CD8监控通过流式细胞术(家,贝克曼库尔特)检测简历≤2%。

2.7。疗效观察

主要疗效终点是所需的时间达到血清25 (OH) D≥30 ng / mL的老年患者中国每月600000 IU维生素D2的肌内注射。次要疗效端点是这种药物剂量的影响血清水平的iPTH, btm,免疫功能参数。

2.8。安全观察

这种给药方案的安全性评估的生化参数的变化和药物不良反应(adr)报告的主题。所有的参与者被要求报告潜在的药物不良反应如厌食、腹泻、便秘、恶心、呕吐、骨痛,嗜睡,持续的头痛,不规则的心跳,食欲不振、肌肉和关节疼痛,尿频,过度口渴,弱点,紧张,和瘙痒。

2.9。伦理批准

按照执行的研究是赫尔辛基宣言》阐述的原则,并通过浙江省人民医院医学伦理委员会。所有的参与者提供他们的书面知情同意研究和自由随时退出研究。

2.10。统计分析

样本量计算预期的参数估计基于试验研究在我们的部门,和所需的最小样本量31名患者在每一个研究小组在一个95%的信心和80%的力量。使用SPSS 17.0统计分析都是由Windows (SPSS Inc ., IBM公司,芝加哥,美国)。连续变量表示为均值±标准差对比之前(SD)和测试正常。配对t以及或Wilcoxon等级和测试执行在时间取决于常态假设是比较满足。一个值小于0.05被认为是统计学意义。连续变量测试正常。

3所示。结果

3.1。基线人口统计学和临床特征的参与者

总共30非常年长的中国患者进入研究。,27例(90.0%)患者的维生素D缺乏纠正,26例(86.7%)患者达到维生素充足和完成这项研究。这些26患者的数据用于分析干预的影响。变量相比都是正态分布。研究对象的基线特征提出了在桌子上1。均值(±SD)血清25 (OH) D的基线水平为10.42 (±2.79)ng / mL的参与者完成了研究。

3.2。改变血清25 (OH) D2, 25 (OH) D3, iPTH btm,生化参数

血清25 (OH) D水平的变化,25 (OH) D3,干预后iPTH btm,生化参数表2。均值(±SD)血清25 (OH) D水平增加从10.42 (±2.79)34.36 ng / mL (±4.63) ng / mL ( )。具体来说,意味着(±SD)血清25 (OH) D2水平增加从0.69 (±1.51)29.07 ng / mL (±5.68) ng / mL,而均值(±SD)血清25 (OH) D3水平下降从9.82 (±2.75)5.30 ng / mL (±3.09) ng / mL ),由的变化说明病人维生素D2的六枪注入(图1)。没有显著变化观察血清水平的iPTH, beta-CTx, P1NP, OC,钙、磷、尿素氮、肌酐、总胆红素、AST、ALT和GGT。

3.3。血清免疫功能参数的变化

如表所示3干预后,血清水平(平均±SD)的总T细胞(CD3 +)保持不变( ),和CD4水平(平均±SD)和B细胞(CD19 +)(都显著增加 ),而CD8水平(平均±SD)下降的结果增加CD4 ( )。

3.4。时间需要正确的缺乏维生素D和维生素D的充分性

每月与肌肉内注射600000 IU的维生素D2,我们发现时间(平均数±标准差、范围)是3.1±1.3(1 - 6)月正确的维生素D缺乏和6.1±0.8(5 - 8)个月达到充足维生素D在老年患者缺乏维生素D。病人的数量和所花费的时间达到充足维生素D详细图2。

3.5。药品不良反应

干预后的生化参数的变化如表所示1。最高的血清25 (OH) D水平44.71 ng / mL,这是远远低于浓度(100 ng / mL)被认为是绝对安全的1]。没有血钙过多,高磷血症,没有hypoparathyroidism观察到所有的参与者。除了一种情况在注射部位肿胀和肿块,后解决热敷治疗,没有上述药物不良反应报告的参与者。

4所示。讨论

维生素D,在其最激素活性的1α,25-dihydroxyvitamin D (1α25 (OH) 2 d),与无数的有关功能除了通过监管保持骨骼健康的钙和磷体内平衡。一些研究表明,大多数周组织有能力转换25 (OH) D 1α25 (OH) 2 d旁分泌的方式来满足当地的需求(28),这很大程度上取决于循环25 (OHD)的可用性。因此,为了维持足够的血清25 (OH) D具有重要的临床意义。

太阳能照射变得越来越有限的中老年人,这是改变生活方式的直接结果,如增加衣服,减少户外活动。更糟糕的是,皮肤合成维生素D3的容量会随着人体年龄,导致内源性维生素D不足生产(29日]。据报道,dermal-origin维生素D的数量在一个70岁的人只有四分之一的合成在一个20岁的人30.]。此外,肠道吸收的能力膳食维生素D在老年人也可能减弱(31日]。因此,外源维生素D的补充肌内注射是一个务实的选择,治疗和预防维生素缺乏的老人。

尽管持续争论关于维生素D2和D3的相对有效性提高血清25 (OH) D水平(32,33)、维生素D2用于50多年了维生素D缺乏的治疗和预防25]。25 (OH) D2,中间体的生物活性维生素D代谢产物(1,25 (OH) 2 D),被发现不像紧密绑定维生素D结合蛋白(菲律宾)25 (OH) D3 (34),导致更高的自由程度的25 (OH) D2比25 (OH) D3 (35]。从这个角度来看,维生素D2理论上更比维生素D3生物有效,因为25 (OH) D的自由类型被认为是最生理效应(25]。

许和他的同事发现,在一个高剂量的肌内维生素D2, 25 (OH) D2水平增加了12周(缓慢而趋于稳定27]。一般来说,一个高剂量口服维生素D2最初更有效比等效肌内增加血清25 (OH) D,而后者可以产生较慢但更持久的增加(22,33]。单个肌内剂量的300000 IU维生素D2显示不正确有效地缺乏维生素D (26,33]。此外,研究人员发现,单个肌内剂量的600000 IU维生素D2可以正确的维生素D缺乏,但它不能达到充足维生素D (27]。考虑所有这些因素,我们采用每月肌内600000 IU维生素D2达到充足的维生素D老年中国人缺乏维生素D。在我们目前的研究我们发现,意味着(±SD)血清25 (OH) D水平升高从10.42 (±2.79)ng / mL从基线值的34.36(±4.63)干预后ng / mL。平均(±SD)时间是3.1(±1.3)个月纠正维生素D缺乏和6.1(±0.8)个月达到充足的维生素D年长的中国患者缺乏维生素D。

维生素D2治疗已经减少血清25 (OH) D3水平(27]。是假定的响应增加总25 (OH) D后补充维生素D2,因为减少血清25 (OH) D2水平也是维生素D3治疗后观察到的(36]。本研究中我们发现,在与血清25 (OH) D2的迅速增加,血清25 (OH) D3逐渐减少,这部分抵消了净增长总共25 (OH) D。有趣的是,这些变化在血清25 (OH) D2维生素D3干预和25 (OH) D3维生素D2干预后发现大小相似,标志着会有一个共同的监管机制(37]。

iPTH和维生素D都参与骨代谢和有一个负相关(38]。iPTH浓度被认为是维生素D的功能参数状态(39)和直接调制和抑制25 (OH) D浓度(32]。维生素D水平较低时,一种补偿机制,称为继发性甲状旁腺功能亢进,三角刺激释放iPTH通过行动calcium-sensing受体细胞位于甲状旁腺。高水平的血清iPTH通常观察到患者的维生素D不足,而补充维生素D可降低血清iPTH浓度(38]。与先前的报道,在剂量的维生素D 50000 IU口头,200000 IU以上肌肉减少血清iPTH [17,27),我们观察到的血清水平无显著变化iPTH在非常年老的中国患者大剂量肌内维生素D2干预。这可以解释至少在部分程度上是由于基线iPTH血清水平较低在我们目前的研究(22]。一个更高的目标可能需要25 (OH) D水平来抑制血清浓度iPTH的老年病人。

25 (OH) D转换为1,25 (OH) 2 D的酶1-alpha-hydroxylase肾脏,后者反过来增加肠道吸收的钙和磷,刺激骨吸收,促进肾小管重吸收的钙和磷。这导致担忧高浓度的钙和btm当血清25 (OH) D水平提高。尽管维生素D中毒是极其罕见的25),高剂量维生素D的补充被认为有可能造成毒性,表现为血清水平升高的钙和磷(25]。单个肌内剂量的300000 IU维生素D被认为是良好的耐受性和安全26]。一些研究还表明,一剂600000 IU肌内或等于300000 IU维生素D2将不会导致血钙过多(26,27,33和高磷血症22]。许等人发现,单一剂量的肌内600000 IU维生素D2没有改变的血清水平btm [27]。在我们目前的研究中,血清水平的钙,磷,和btm在年长的中国患者保持不变后他们收到每月肌内600000 IU维生素D2 8个月。此外,在整个研究中,没有一个参与者达成血清25 (OH) D的浓度100 ng / mL,(被认为是非常安全的1]。

维生素D受体被发现在几乎所有细胞的免疫系统,免疫功能链接维生素D。低循环维生素D所示与先天免疫功能受损有关(40]。我们在当前的研究中证明,每月肌内600000 IU维生素D2, CD4,主要immunoactive因素之一,是明显增加血清中最年长的中国人。此外,B细胞(CD19 +)的血清水平也明显了。这些结果表明,补充维生素D可以提高细胞和体液免疫功能的老年人。

在我们的研究有一定的局限性。一个是样本量相对较小,这使得它少一点代表描述的改变血清25 (OH) D水平和iPTH干预造成的。另一个是相同剂量的维生素D2为每一个病人,而忽略了影响体重的增加循环25 (OH) D水平(33]。最后一个是,结果没有阳光照射和季节性因素调整的尽管如此他们扮演着重要的角色在血清25 (OH) D水平的变化。进一步精心设计的研究,考虑尽可能多的影响因素,合理确定一个最优和具体方法正确缺乏维生素D和维生素D充足的老年人。

得出结论,每月肌内600000 IU维生素D2是一种有效和安全策略实现充足维生素D和增强免疫功能的老年患者缺乏维生素D。

缩写

25 (OH) D:	人体内25 -羟维生素D
iPTH:	完整的甲状旁腺激素
btm:	骨代谢指标
beta-CTx:	Beta-crosslaps
P1NP:	胶原I型氨基端前肽
度:	骨钙素
AST:	天冬氨酸转氨酶
ALT:	丙氨酸氨基转移酶
GGT:	Gamma-glutamyl转肽酶
简历:	变异系数。

数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

伦理批准

这项研究是通过浙江省人民医院医学伦理委员会。

同意

所有参与者提供书面知情同意。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Pingda扁和雪金的贡献同样的手稿。Zhangxuan寿概念化的研究,导致了审查、编辑、和最后的手稿。花生米扁了方法和调查;雪金导致数据收集和分析、初稿的写作。所有作者进行审核和批准最终的手稿。

确认

所有作者要感谢徐柯先生为他的援助方法的描述和获取数据。这项工作是由赠款从浙江省公益性技术应用研究项目(没有。LGF19H180014)、浙江省医学和医疗研究项目(没有。2018年ky214 2018 ky222 2021 ky459),浙江中医药管理局(研究项目。2018 za008和2019 za010)。

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