文摘
越来越多的病人患有自身免疫性疾病,包括自身免疫性甲状腺疾病。同时有全世界肥胖的患病率显著增加。仍然是一个悬而未决的问题肥胖是否能直接影响激活炎症过程影响个体遗传易感性的甲状腺。发病、生物活性物质来源于组织,属于异种的群化合物参与许多生理功能,包括维护新陈代谢、荷尔蒙平衡和免疫反应。值得注意的是,肥胖的存在恶化的过程中选择的自身免疫性疾病和损害对治疗的反应。此外,多余的脂肪可能导致自身免疫性疾病的进展。营养状况、体重和能量消耗可能影响甲状腺激素分泌。有趣的是,甲状腺激素可能会影响脂肪组织的活动相关的代谢改变脂肪组织是在病理条件下观察到有赤字或甲状腺激素的生产过剩。在脂肪细胞功能TSH受体表达。生热作用可能会刺激TSH绑定对棕色脂肪细胞的受体。 There could be a bilateral interaction between the thyroid and adipose. Obesity may influence the onset and course of autoimmune disease.
1。介绍
大量的数据表明在过去的几十年里不断增长的肥胖流行病。范围广泛的各种相关并发症称为肥胖包括代谢异常(胰岛素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病),免疫介导性疾病,和某些类型的癌症1]。同时,自身免疫性疾病的患病率上升,包括甲状腺自身免疫,已经观察到(2]。
肥胖,尤其是脂肪仓库位于身体的内脏地区,与慢性低度炎症(3]。此外,对于肥胖发病adipocyte-derived分子的分泌,以及细胞因子,是打扰4]。不当的发病和细胞因子从而导致受损的代谢和提高炎症状态(4]。肥胖也会导致脂肪组织本身形态变化,包括脂肪细胞肥大、表型改变,和本地化的免疫细胞以及血管和细胞结构3,4]。明显,脂肪组织根据不同的活动与内脏脂肪组织脂肪仓库的位置是最具有生物活性(4]。
有趣的是,在过去,进化过程更偏好那些能够执行糖质新生和发展胰岛素抵抗,促进节俭基因型与脂肪的积累存款。此外,肥胖相关的炎症反应和生存的先天免疫帮助对抗感染和允许尽管饥荒和感染(5]。
两个著名的发病是瘦素和脂联素。积极的分泌瘦素与身体质量指数,作为脂肪量的指标(6]。有瘦素浓度的差异取决于性别更高层次中发现女性比男性(7]。
临床和实验数据在文献中提出大力支持的参与发病在免疫介导性疾病的发病机制4]。有人建议,肥胖可能与类风湿性关节炎的风险更高,牛皮癣和银屑病关节炎,系统性红斑狼疮,多发性硬化症,可能包括桥本甲状腺炎甲状腺免疫(1,8]。此外,肥胖与更严重的形式的有关自身免疫性疾病与治疗反应降低到典型的治疗(1]。
自身免疫性甲状腺疾病(AITDs)属于疾病的群体,产生免疫耐受的变化和autoimmune-based退化的组织。AITDs组成不同类型的甲状腺炎,主要是桥本氏甲状腺炎(HT)和甲状腺机能亢进。桥本氏甲状腺炎被认为是一种普遍的自身免疫性疾病和甲状腺功能减退的最常见原因9- - - - - -13]。综述,重点将是桥本氏甲状腺炎的自身免疫性甲状腺疾病的兴趣。自身免疫性甲状腺疾病发病率的差异取决于地理区域,碘的摄入,性,和其他因素。桥本甲状腺炎是女性比男性更普遍(8倍8,11]。
桥本甲状腺炎是博士于1912年首次描述Hakaru桥本,最初被命名为lymphadenoid甲状腺肿(14]。经过几年的研究中,自身免疫性甲状腺炎的病因这种阐明(14]。尽管集约评价,HT的确切发病机理尚未完全理解这一天(8]。然而,人们普遍认为自身免疫性甲状腺疾病有多因子的起源与内生和外生因素的作用[15,16]。遗传和环境因素之间的复杂的相互作用可能会触发HT。值得注意的是,假设表明甲状腺疾病之间的关系和/或甲状腺功能和肥胖17]。如前所述,在的患病率显著增加,自身免疫性甲状腺炎和肥胖,是引起世界范围内的18,19]。然而,它仍然是一个悬而未决的问题是否过多的脂肪组织直接影响到激活炎症过程的遗传个体的甲状腺(17]。
另一方面,甲状腺激素可能会影响脂肪组织的活动。因此,可以认为甲状腺和肥胖之间的双边互动。
因此,我们提供一个广泛的知识从理论和临床的观点关于潜在甲状腺autoimmunology /甲状腺功能和肥胖之间的关系。探索这两个问题的决定,甲状腺autoimmunity-obesity和甲状腺function-obesity相关性,同时,基于这些发现,肥胖相关慢性低度炎症。因此,obesity-induced病理过程可能启动自身免疫级联,因此,可能会影响autoimmunological响应和甲状腺激素生产。在我们看来,本文的独特之处在于它的范围。本文旨在总结现有的广泛数据。这样一个广泛的方法给出主题将允许读者了解潜在的机制流程之间发生甲状腺和脂肪组织。此外,我们相信本文可以表明小说在实验医学研究的可能性。最后,当前的知识提出了审查可能在临床实践相关的适当的临床医生和患者之间的沟通。现在,病人正在寻找一个解释肥胖或代谢紊乱,和他们经常认为,肥胖是与甲状腺疾病本身有关。因此,临床医生应该知道是否有甲状腺和脂肪组织之间的相互作用来解释疑虑。 This knowledge might also help to make the right therapeutic decision, e.g., not to treat obesity with l-thyroxine.
2。脂肪组织在自身免疫过程的作用
增加数量的脂肪组织不仅会导致脂肪细胞的结构变化和改变发病分泌还有免疫后果(4]。首先,在肥胖,增加adipokine从白色脂肪组织和细胞因子释放,特别是这些分子与修改配置文件对促炎的活动,促进cytokine-producing免疫细胞的补充和加强现有的低级全身炎症(20.]。人们普遍认为白色脂肪组织是一个重要的细胞因子和趋化因子的来源,包括其中,白细胞介素- 6 (il - 6)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α),著名的促炎的监管机构(21]。随后,肥胖与参与自身免疫性炎症性疾病的进展一直讨论的文献[8]。此外,肥胖是与许多免疫细胞与炎性表型相关,包括Th17细胞(20.,22]。此外,不仅肥胖本身也是高脂肪摄入促进炎症的影响toll样受体的信号(通常)[23]。根据当前的知识,通常介质的先天免疫和他们还在适应性免疫中发挥重要作用,促进促炎细胞因子和移植抗原递呈细胞的刺激23,24]。此外,一个增强的脂肪组织浸润T淋巴细胞和巨噬细胞中观察到肥胖,这些细胞是由通常的失调在信号,进而引发自身免疫(23]。
值得注意的是,如前所述,发病在炎性疾病活跃玩家。尽管adipokine家族包含大量不同的生物活性分子(25),我们只会专注于瘦素,最著名的因素之一参与炎症过程和自身免疫。
瘦素是一个链接的adipokine代谢和免疫内稳态具有影响能量平衡的能力,影响免疫系统26]。瘦素移植的分泌il - 6、il - 12和TNF -α从白色脂肪组织,特别是27]。瘦素的作用B通过抑制细胞凋亡细胞内稳态,诱导细胞周期和中介的支持(TNF -的释放α和il - 6)和抗炎细胞因子(il - 10)也被报道(4,28]。有趣的是,瘦素可以影响免疫系统的细胞之间的沟通,包括B和T淋巴细胞执行直接操作的适应性免疫反应(26]。
瘦素产生直接和间接体内促炎效应和显示多功能活动领域的先天和适应性免疫机制。
当考虑先天免疫,瘦素的存在启动几种机制影响生产的促炎的分子和免疫信号级联。
瘦素在中性粒细胞招募过程中发挥作用。它介导中性粒细胞趋化性和渗透。此外,瘦素引起中性粒细胞的生存。值得注意的是,个人遭受肥胖和,同时,hyperleptinemia证明改变属性的中性粒细胞释放增强超氧化物和趋化现象的活动(4,29日- - - - - -31日]。
瘦素影响嗜酸性粒细胞粘附分子的表达和分泌的促炎因子嗜酸性粒细胞。详细,瘦素提高释放促炎介质(il - 1βil - 6,引发和MCP-1(单核细胞化学引诱物蛋白1))和移植细胞表面粘附分子的表达ICAM-1 CD18而下调ICAM-3和l-selectin嗜酸性粒细胞(4,32]。此外,瘦素影响也嗜酸性粒细胞生存通过延迟凋亡。与巨大的肥胖儿童和青少年(定义根据国家卫生统计中心的身体质量指数超过95百分位体重指数曲线)和hyperleptinemia,嗜酸性粒细胞证明比通常更大的附着力和趋化作用[33]。
此外,它已显示,嗜碱粒细胞leptin-induced迁徙活动促进il - 4和IL-13分泌,增加细胞表面CD63的表达,增强细胞脱粒IgE的聚合反应4,34]。
有趣的是,瘦素也影响巨噬细胞激活和吞噬作用[4]。根据实验研究巨噬细胞,通过调制瘦素治疗促进吞噬活动营地的水平,细胞内ROS活性氧生成,通过细胞内钙流入和趋化反应,JAK / STAT (Janus激酶/转录信号传感器和催化剂),MAPK(增殖蛋白激酶),和PI3K(磷酸肌醇3-kinase)信号通路(35- - - - - -37]。尽管人类脂肪组织巨噬细胞(ATM)接触到瘦素在文化表示表面标记,更类似于M2表型(消炎,或者激活),他们也能够产生TNF -α、il - 6、il - 1βil - 10, IL-1ra MCP-1, MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白质1α)典型细胞M1(经典激活),鼓励炎症38]。这些结果的混合M1 / M2光谱可以解释的事实在肥胖的脂肪组织巨噬细胞显示类似于古典和表面蛋白替代激活,而是代表代谢激活状态(39]。
此外,它一直在猜测,瘦素可以发起招募巨噬细胞脂肪组织(40]。
此外,瘦素影响NK(自然杀伤细胞)细胞调节其激活。详细的瘦素行动涉及通过bcl - 2、Bax基因调制提高未成熟NK生存和提高NK细胞毒性通过STAT3和穿孔素[- 2的激活和表达41,42]。瘦素长期接触,有趣的是,类似于肥胖个体的情况在人血清中瘦素水平升高,显著削弱积分部分NK细胞免疫功能和增加细胞增殖而短期刺激与瘦素减少干扰素-γ(干扰素γ)分泌、CD69激活标记表达和细胞毒性裂解肿瘤细胞(43]。此外,NK函数肥胖者受损相比,精益的主题,可能作为影响瘦素抵抗的44]。
瘦素也被发现,作为一个人类树突状细胞(dc)作为活化剂upregulation il - 1的作用β、il - 6、il - 12, TNF -α,MIP-1α生产。这adipokine也可以提高未成熟DC迁移和影响DCs的趋化现象的活动,最后,迫使对Th1细胞启动(45]。还应该强调,瘦素可能影响DCs的生存通过调制NF -通过减少细胞凋亡κ核因子B (kappa-light-chain-enhancer激活B细胞),PI3K / Akt、bcl - 2,和Bcl-xL [46]。瘦素在华盛顿的所有提到的角色功能导致DCs的成熟和迁移4]。同时,直流的敏感度代谢紊乱,包括功能性瘦素缺乏,如肥胖,可能导致树突细胞的损伤,可能与免疫缺陷与肥胖有关23,47]。
瘦素的参与适应性免疫也得到证实。瘦素变化的T辅助平衡对促炎Th1表型通过刺激瘦素receptor-expressing扩散T细胞,影响促炎细胞因子和巨噬细胞23]。它促进CD4 +T向促炎Th1表型细胞极化,导致干扰素的分泌γ和248]。最后,有很强的迹象表明瘦素也可以作为一个消极信号和不利的监管机构通常Treg细胞的增殖抑制自身免疫(23]。
3所示。脂肪组织的建议影响甲状腺自身免疫和甲状腺功能
尽管一些研究结果表明,肥胖可能会增加患一些自身免疫性疾病的风险,数据证实肥胖和甲状腺自身免疫有关稀缺(17]。尽管如此,它仍然是推测,脂肪组织可能发挥作用在autoimmunological过程相关的甲状腺(17]。毫无疑问,在肥胖、慢性炎症与低级的强度与白色脂肪组织活动(3]。有趣的是,动物实验显示,发病/细胞因子,特别是TNF -α可能与AITD增加率在一个小鼠模型(26,49,50]。
众所周知,肥胖会引发炎症过程(17),因此,它是高度需要探索所有可能的路径链接脂肪组织和自身免疫反应。
首先,改变发病分泌和活动可能是负责任的,至少部分,在生成或促进从Th2转向Th1免疫反应与自身免疫相关的流程(51]。其中发病参与在这个过程中,有古典发病(如瘦素、脂联素和visfatin)和那些被认为是细胞因子(17]。
此外,脂肪组织,主要在内脏位置,可能会被视为immune-regulating器官。内脏脂肪组织构成,除了典型的脂肪细胞,常驻巨噬细胞,内皮细胞,T细胞与偏见T细胞受体(17,52]。这些immune-competent细胞控制免疫反应可能通过夸大促炎细胞因子的释放。具体的T细胞亚群,也存在在内脏脂肪组织和拥有控制自身免疫反应的能力17,23]。有趣的是,Treg细胞可能影响瘦素和瘦素表达下调可能的扩散Treg分组人口参与自身免疫和甲状腺细胞凋亡的控制52- - - - - -55]。
除了发病中的作用和脂肪tissue-derived触发炎症细胞因子,这些分子,能量代谢的监管者,可能影响的活动hypothalamus-pituitary-thyroid (HPT)轴17,23,56]。脂肪组织的潜在影响甲状腺自身免疫机制和甲状腺功能如图1。
最著名的adipokine瘦素。其活动作为信号保持合适的能量储存。根据的瘦素水平与当前水库营养状况和能源,包括身体内稳态的变化发生在下丘脑的水平。瘦素浓度较低导致节约能源并增加食物摄入量。相反,增加瘦素水平与肥胖相关的应该让减少调制食品消费和提高能源利用率的神经内分泌途径(26,57]。然后,瘦素营养状况的联系与神经内分泌和免疫功能58]。
瘦素的主要行动网站是弓状核(ARC)位于下丘脑的mediobasal部分(59]。应该强调,弓状神经元thyroid-releasing激素(皇室)的项目(60]。除此之外,还发现了瘦素受体(Lep-R)在脑下垂体和TRH-secreting室旁核(PVN)的神经元59]。此外,发现证实瘦素信号的假设是必要的维护皇室在下丘脑PVN和表达,因此,正常生产的TSH(促甲状腺激素)和随后甲状腺激素(23,61年]。此外,在精益健康受试者,TSH和瘦素可能重叠的昼夜节律62年]。认为,瘦素可以调节,至少在euthyroid个人,不仅基底TSH分泌,而且它的使用和生物钟模式(23,60,62年]。因此,日常瘦素分泌不足引起的不当或营养过剩可能会改变的活动hypothalamus-pituitary-thyroid轴通过影响下丘脑的网络。
有趣的是,降低瘦素水平的差别调解对这些hypothalamus-pituitary-thyroid轴通过扰乱韦在下丘脑(63年]。小鼠模型的实验数据,得到了禁食,表明瘦素减少政府废除了皇室的表达在下丘脑,此外,增加了下丘脑deiodinase 2型(D2)表达式64年,65年]。瘦素的影响垂体TSH表达并不突出。此外,瘦素行动在韦神经元PVN可直接对韦(作为一个影响神经元表达Lep-R)或间接(17]。的间接影响瘦素可能涉及alpha-MSH生产POMC (pro-opiomelanocortin)神经元的ARC-targeting韦神经元(66年]。事实上,在禁食条件下,皇室mRNA降低,这减少介导的抑制alpha-MSH /车(α促黑激素/可卡因和amphetamine-regulated成绩单)同时增加NPY / AGRP(神经肽Y / agouti-related蛋白质)的基因表达在ARC神经元67年]。由于禁食和神经内分泌的变化电路,甲状腺激素水平下降是观察和相关的现象可能是增强韦基因敏感性的负反馈抑制甲状腺激素(67年]。
综上所述,上述数据支持的假设脂肪组织,脂肪中提取肽和细胞因子,影响甲状腺功能与特定参考autoimmunological流程。
4所示。TSH、甲状腺激素的影响脂肪组织的活动
根据临床和实验研究中,甲状腺激素可能会影响脂肪组织的活动,因此,可能会有一个甲状腺和肥胖之间的双边互动17]。首先,人们普遍认为实际的营养状况,体重,和能量消耗可能会影响甲状腺激素的分泌68年]。毫无疑问,慢性饥饿激素浓度的变化。延长热量不足见厌食导致减少总T4和自由(甲状腺素)和T3(三碘甲状腺氨酸)和增加rT3类似euthyroid病综合征(69年]。此外,TSH对皇室的反应减弱,在某些情况下,thyroid-binding蛋白质水平降低(69年]。有趣的是,hypocaloric饮食治疗肥胖导致甲状腺功能变化反映甲状腺活动的euthyroid病综合征(69年]。
选择病理条件与赤字或甲状腺激素的生产过剩导致受损的脂肪组织和代谢的改变。甲状腺机能亢进与hypermetabolic状态。由于过多的甲状腺激素,一些代谢紊乱被认为包括静息能量消耗(REE)的增加,降低胆固醇水平,增加了脂类分解,糖质新生导致减肥(68年,70年]。三碘甲状腺氨酸影响白色脂肪组织,特别是在其分解脂肪的活动,这效果是由cAMP-dependent机制和主体性的肾上腺素能系统(17,71年]。尽管甲状腺激素刺激脂肪生成和脂解作用,甲状腺机能亢进、甲状腺激素过剩的最终效果是减少脂肪组织量(68年,72年]。
另一方面,减少甲状腺激素分泌的甲状腺功能减退导致代谢减退,代谢变化是相反的这些观察甲状腺机能亢进(静息能量消耗减少,体重增加,胆固醇水平增加,减少脂类分解,并降低糖质新生)(68年]。
毫无疑问,有甲状腺激素和能量平衡之间的紧密联系。甲状腺激素不仅影响能量消耗,也影响食欲调节中枢神经系统,主要是下丘脑,以及脂肪组织,骨骼肌、肝脏和胰腺。详细、具体的甲状腺激素活动负责关键代谢途径组成的分子机制,脂质调节,串扰与核受体辅阻遏物的角色在代谢调节,甲状腺激素肾上腺素的相互作用,兼产热,中央调节甲状腺激素代谢的影响(68年]。
甲状腺激素对于蝙蝠的产热的响应是必要的(褐色脂肪组织)和正常系统性甲状腺功能对低温的反应可以适应性生热作用至关重要(73年]。甲状腺活动可能以不同的方式决定生热作用。hypothalamic-pituitary-thyroid轴调节基因影响蝙蝠(生热作用17,74年]。此外,甲状腺激素可能绑定到不同的甲状腺激素受体亚型表达棕色和白色脂肪组织细胞,包括a1、a2和b1 (17]。此外,甲状腺激素发挥作用的一种自适应(也叫兼性)不发抖生热作用[17]。事实上,寒冷暴露期间,甲状腺hormone-activating酶2型deiodinase T3代的褐色脂肪组织增加。产热的效应是由解偶联蛋白1 (UCP1)和可能的UCP3 [17]。类型2 iodothyronine deiodinase在调节中起着重要作用的活性T3蝙蝠,从而调节交感神经系统的冲动反应(75年]。可能产生额外的机制增加营业额的肌浆网的钙也可能参与(75年]。此外,甲状腺激素也会影响下丘脑特定甲状腺受体在哪里发现,绑定到这些受体,甲状腺激素调节交感神经输出蝙蝠。此外,在下丘脑三碘甲状腺氨酸水平降低下丘脑活化蛋白激酶的活性,增加交感神经系统的活动。此外,T3移植在褐色脂肪组织产热的标记(76年]。因此,蝙蝠的产热的响应甲状腺激素激素的协同交互输入结果与交感神经系统(73年]。另一方面,博览会低温显著激活HPT轴和韦的合成增加,血清TSH释放,甲状腺激素浓度。所有这些机制协调生热作用和冷适应的增加(77年]。
有趣的是,有越来越多的证据表明甲状腺激素的作用在白色脂肪组织的过程中褐变。米色脂肪细胞与温和的多腔的线粒体UCP1的内容和诱导表达。它们形成白色脂肪细胞内的仓库,以应对几个条件包括慢性冷和锻炼。尽管有报道表明,米色脂肪细胞,当充分刺激,可以功能模仿古典褐色脂肪细胞的代谢行为,这种脂肪细胞的生理作用尚未完全阐明(78年- - - - - -80年]。
值得注意的是,人类研究初步证实甲状腺地位和褐色脂肪组织之间的交互活动。尽管在euthyroid志愿者发现蝙蝠激活与外围甲状腺激素的浓度,这是表明,蝙蝠活动受到更高的TSH水平(81年,82年]。青少年严重原发性甲状腺功能减退的研究显示,蝙蝠是大量存在于锁骨上窝和锁骨上温度高于在胸骨上的地区。治疗后甲状腺素和获得euthyroid身份,蝙蝠数量减少和温度是同质的(83年]。相反,它被观察到在另一项研究中,女孩与自身免疫性甲状腺功能减退提出减产热的冷刺激与健康对照组相比。然而,这些患者理想的生化控制(高TSH)显示增加蝙蝠激活。作者认为,底层甲状腺疾病对蝙蝠的反应可能有负面影响,但高水平的TSH可以减轻,甚至刺激,蝙蝠活动(84年]。毫不奇怪,它也发现蝙蝠活动过程中增加甲状腺机能亢进。详细TSH反比于蝙蝠葡萄糖代谢相关但甲状腺机能亢进并不影响蝙蝠灌注(85年]。
最后,TSH本身也可能刺激生热作用。短暂、TSH受体存在的脂肪细胞,因此,一些研究表明,TSH对棕色脂肪细胞的受体,通过绑定可能刺激生热作用[74年,86年,87年]。这种机制可能参与维持热状态在甲状腺功能减退(17]。
脂肪细胞表面功能性TSH受体的存在可能有另一个角色相比,温度调节。体内实验研究的数据表明,急性管理重组人类TSH supraphysiological剂量诱导小而大量的瘦素的释放。瘦素水平上升是脂肪质量成正比88年]。然而,TSH受体表达的确切作用表面的白色脂肪细胞需要进一步调查(17]。
总之,瘦素之间的正反馈机制和TSH表明TSH可能作为调制器的脂肪细胞活动。此外,文献的数据可能包含三碘甲状腺氨酸还能影响脂肪组织代谢甲状腺hormone-activating酶1型deiodinase (D1)表达式被发现在网膜的升高和皮下脂肪和一直积极与瘦素在肥胖个体89年]。T3产生通过D1对瘦素在脂肪组织的代谢中起着调节作用[23]。
5。AITD和肥胖症的遗传方面
毫无疑问,遗传因素AITD和肥胖易感性。然而,这些疾病来自高危基因档案之间的相互作用和环境危险因素。
现在,分子方法被用来识别特定基因的作用及其在多因子疾病易感性的遗传变异包括自身免疫性甲状腺疾病和肥胖。分子序列变异分析方法包括分析单核苷酸多态性(SNPs)候选基因和GWA(全基因组关联)的研究中,将DNA特征特殊的病理条件(90年,91年]。
数据从研究同卵双胞胎与AITD提供有力证据表明遗传因素的贡献AITD易感性(91年]。进一步的研究与使用单核苷酸多态性和GWA扩大知识基因参与AITD的发病机理。在这些基因中,两个主要的组可以区分:thyroid-specific (Tg、TSHR)和immune-modulating (FOXP3 CD25、CD40、CTLA-4和HLA),与HLA-DR3最高风险(92年]。FOXP3和CD25关键因素外围宽容而CD40 CTLA-4, HLA基因发挥关键作用在T淋巴细胞激活和抗原表达92年]。GWAS的自身免疫性甲状腺疾病,更多的易感性位点AITD被检测到。这些基因参与T细胞信号(PTPN22),甲状腺形态发生(FOXE1),细胞因子信号(SH2B3),细胞骨架重组和转录改变(VAV3),调节肌动蛋白丝动力学(CAPZB)水解的第二信使营(PDE8B)造血细胞凋亡(TRIB2),和粘附和细胞活性(垂直距离)93年]。通过各种thyroid-related GWAS表型,一般一些协会已经确定在不同地理区域的人们,虽然许多其他易感位点被发现,只有在特定的人群(93年]。
与AITD相似,肥胖是一种复杂的疾病,与不同的易感性位点和环境危险因素包括缺乏运动、过度的热量摄取,子宫内的环境,药物,社会经济地位,甚至小说因素,如睡眠不足,内分泌干扰物,胃肠道微生物(94年]。此外,罕见的单基因的形式描述了人类肥胖,瘦素主要是点突变,破坏POMC或黑皮质素受体4 (M4CR)基因(90年]。
几个人单核苷酸多态性(snp)在人类基因与肥胖风险。一些基因编码的重要性与肥胖相关的产品据报道(90年]。此外,研究显示BMI(身体质量指数)和WHR——(腰臀比值)相关的相关位点更高insulinogenic指数(90年]。
除了单核苷酸多态性、结构特征的DNA已经被GWAS还强调了。根据回顾从2018年开始,主要GWAS结果肥胖特征分为以下七大类:(1)BMI-related(包括GWAS BMI、体重、超重或肥胖的状态在成年后,童年BMI,儿童肥胖,体重指数随时间变化;141位点)(2)脂肪(包括GWAS的体脂百分比和身体脂肪量;15位点)(3)出生体重(8个位点)(4)腰臀比或腰围调整的BMI(97位点)(5)内脏脂肪过多(包括GWAS内脏脂肪和visceral-to-subcutaneous脂肪组织比;两个位点)(6)腰臀比或腰围(包括GWAS腰臀比BMI和腰围不调整;26位点)(7)极端肥胖(包括极端童年和极端的GWAS成人肥胖;23个位点)[94年]
表观遗传监管者的角色(如转录coregulators, microrna,长非编码rna)脂肪组织内稳态的不能省略。表观遗传的影响监管机构是至关重要的手术以来,药理,或者饮食干预可以克服不足关键代谢基因的表观遗传重编程(90年]。
从临床的角度来看,四种基本类型的肥胖可以根据体重和代谢简介:新陈代谢健康型nonobese (MHNO)新陈代谢健康nonobese (MUNO)新陈代谢健康型肥胖(姆欧),无论是新陈代谢健康的人,还是新陈代谢紊乱(MUO)。肥胖患者的一个子集显示一个新陈代谢健康型表型特点是胰岛素敏感性,以及正常血压和正常血脂和炎症。可能是怀疑遗传素质和生活方式因素可以影响这种表型(95年]。结果从动物模型的实验研究表明,脂肪组织可扩展性,脂肪分布,脂肪形成,脂肪组织血管化,炎症和纤维化和线粒体功能的主要机制,是解开肥胖的代谢并发症(96年]。到目前为止,没有GWAS结果确认与肥胖表型相关的基因变异,尤其是姆欧或MUNO。然而,它应该强调,有已知的基因变异与肥胖增加有关,同时,与良好的代谢疾病概要文件(例如,降低血糖水平,降低甘油三酸酯和高脂蛋白胆固醇水平,降低血压,和/或低T2D和冠状动脉疾病的风险),功能的姆欧表型(96年]。相反,交替等位基因与减少肥胖和代谢疾病不利类似于观察MUNO表型(96年]。此外,全基因组关联研究,旨在确定变异的身体脂肪百分比(BF %)表示,对于一些变体,BF %增加等位基因对代谢疾病有保护作用的结果(96年]。此外,胰岛素resistance-associated位点,单独或聚合,都与代谢疾病的风险更高,尽管被关联到一个数量的减少脂肪组织(96年]。此外,基因变异的脂质与新陈代谢相关监管基因已经被不健康的肥胖个体的表型(95年]。尽管gwas已经确定了无数新颖的肥胖基因座,这些位点的生物学代表应该阐明广泛(97年]。
不幸的是,到目前为止,没有可用的研究有关的遗传变异,可能与甲状腺自身免疫有关,与此同时,肥胖。
6。临床甲状腺功能的相关性,AITD和脂肪组织
至少在理论上,根据报道脂肪组织发展的自身免疫的作用,应该有一个联系肥胖和慢性甲状腺炎的存在。然而,到目前为止,一个明确的肥胖和自身免疫性甲状腺疾病之间的关联尚未建立(8,17]。有趣的是,也有明显的甲状腺激素模式和传统的甲状腺自身免疫标记的典型布局,如甲状腺过氧化物酶抗体和/或超声甲状腺hypoechogenicity在肥胖个体17]。
因此,可以提出几个问题。第一个问题如果有任何相关性TSH,发生(游离三碘甲状腺氨酸)和FT4(游离甲状腺素)和肥胖测量水平。第二个重要的问题是,是否存在更大的患病率HT-related肥胖个体中自身抗体,最后,在超声甲状腺结构是否有变化对象患有肥胖症。
虽然在许多临床研究甲状腺功能是广泛调查与肥胖个体的参与或没有甲状腺抗体的存在,获得的数据提供有差异的结果。
研究关于血清TSH浓度之间的关系和BMI的标记肥胖大多表示这两个参数之间的正相关关系(8]。最近发表的系统回顾和荟萃分析22首歌等人的研究表明,肥胖是公开的风险大大增加,亚临床甲状腺功能减退。此外,肥胖与桥本甲状腺炎,但不与甲状腺机能亢进(98年]。类似的结果在另一个29的研究进行了分析(99年]。大多数的呈现结果,18岁的29,证实了积极联系TSH和BMI (99年]。此外,发现从2007 - 2008年全国健康和营养调查,具有代表性的成年美国人,还显示肥胖的一个重要TSH和两个指标之间的相关性:BMI和腰围测量(One hundred.]。另一个荟萃分析的评估肥胖个体的TSH水平显示高的趋势,但仍在正常范围内,TSH浓度与增强的BMI (101年]。最近,来自台湾的一项大型的以人群为基础的研究还证实,TSH升高(但在正常范围内)与中央肥胖TSH水平剂量依赖性增加体重指数、体脂百分比,和腰围102年]。然而,其他作者的横断面研究,包括超过5000 euthyroid个人未能确认任何TSH和BMI之间的联系(103年]。
与上面的资料,最近发表的结果人口众多研究协会的TSH水平和内脏脂肪组织(增值税)(无相关性104年]。在细节,Witte和他的同事们进行的这项研究涉及2000名参与者在他附近的一个样本内脏脂肪组织体积用磁共振成像测量。虽然作者没有找到任何TSH和内脏脂肪组织之间的联系,他们表示,增值税是强烈与瘦素在女性比男性更大的效果,不足为奇的是,瘦素表现出很强的相关性与TSH (104年]。缺乏直接联系TSH和脂肪组织在不同的位置(包括整个体重、内脏和皮下区域,和内脏脂肪厚度)的研究也证实了在其他技术相比,核磁共振被使用,例如,计算机断层扫描或间接测量preperitoneal脂肪与超声波(105年- - - - - -107年]。
周边密集研究甲状腺激素浓度在肥胖个体也导致不一致的结果。关于血清水平的数据发生了增加,浓度不变,或减少发生在肥胖的过程中(17]。另一方面,全国健康和营养调查结果显示积极的发生之间的相关性和BMI和腰围(One hundred.]。发生相反,FT4水平在另一项研究显示趋势低或正常的值(17]。有趣的是,之间没有联系FT4 BMI和腰围在全国健康和营养调查(One hundred.]。倾向于低水平的解释FT4的肥胖者可能包括瘦素在甲状腺素分泌的抑制影响23]。
问题往往增加了病人以及科学家的问题是体重增加的甲状腺机能减退。的队列研究,超过50%的甲状腺患者抱怨体重过量(108年]。然而,鹿特丹研究的一部分,涉及老年妇女患亚临床甲状腺功能减退表示没有区别的BMI甲状腺受试者相比,euthyroid控制(109年]。另一方面,有人建议,甲状腺患者的体重的变化不仅与有关脂肪量测量的体积与bioimpedance [110年- - - - - -112年),减少稀土元素(113年),和身体活动减少114年,115年),还取决于能力受损排泄自由水(116年),增加了大量的粘多糖(117年)参与更大的水合能力。
另一个需要讨论的问题是肥胖和慢性自身免疫性甲状腺炎的发生之间的关系。从文献,数据还显示冲突的结果。尽管一些发现严重肥胖者高但仍正常TSH水平,有人建议,这些结果与自身免疫过程的低流行率HT-related自身抗体被发现(118年]。此外,该集团Amouzegar在TPOAb没有观察到显著差异(甲状腺过氧化物酶抗体)水平之间的各种肥胖表型(119年]。同时,最新的研究Amouzegar et al .,腹部肥胖不同代谢类型的评估,表明没有一个表型或更高的腰围与风险增加发展中有关TPOAb积极性[2]。
相反,其他作者认为肥胖的人可能更经常发展自身免疫性甲状腺炎(8]。歌和他的同事们在荟萃分析表明肥胖与积极的甲状腺过氧化物酶抗体但不积极的甲状腺球蛋白抗体(TgAb) [98年]。除此之外,另一个队列研究表明积极TPOAb的患病率和TgAb显著上升趋势与超重/肥胖的增加等级测量体重指数和腰围都在男性和女性。然而,腹部肥胖男性明显与积极TgAb风险调整后的混杂因素(120年]。
其他群组研究还显示更流行的甲状腺功能减退HT-related肥胖者中自身抗体。昂集团的研究表明,儿童超重导致稍微增加HT的风险在60 - 64岁,尤其是妇女(121年]。此外,横断面流行病学研究的结果,其中包括1317名健康受试者- 18岁还证实,甲状腺自身免疫的患病率较低与正常体重比年轻的人在超重和肥胖的同行122年]。
此外,队列研究的结果对肥胖的影响甲状腺自身免疫甲状腺功能减退的风险,中国成年人表示,肥胖的协会有性别差异与甲状腺功能减退和甲状腺自身免疫。详细,肥胖的一个重要协会与甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退是女性,但没有联系肥胖和甲状腺功能减退是男性受试者中观察到。此外,BMI明显呈正相关,TPOAb男人而不是女人。线性回归分析显示女性BMI与TgAb的负相关。作者解释了这些结果的性别差异在人体脂肪分布,性激素的影响,肥胖的作用在性激素的变化资料,,最后,已知adipokine水平男性和女性之间的差异。(123年]。另一方面,小说从12531年以人群为基础的横断面研究发现中国个人由郭和同事表示,超重和肥胖与hyperthyrotropinaemia只有在甲状腺自身免疫(124年]。此外,马尔祖洛集团的人数甲状腺功能减退和HT-related自身抗体(TPOAb)肥胖患者,这些临床研究结果与瘦素水平增加。值得注意的是,独立于人体瘦素水平与AITD相关变量(125年]。
当考虑当前数据相关的活动瘦素在小说自身免疫过程和结果的桥本氏甲状腺炎患者瘦素水平较高,这与Th17细胞百分比呈正相关(126年),它可以指出,脂肪tissue-derived瘦素在自身免疫性甲状腺炎是一个重要的角色。的确,从Drobniak和同事的研究表明瘦素水平的显著差异没有AITD AITD的女性和同行之间。有趣的是,BMI是组间的可比性127年]。另一方面,Delitala等人在撒丁岛人的队列人群瘦素和BMI与任何循环甲状腺抗体的存在(103年]。
此外,纵向以人群为基础的研究领域的拓宽我们的知识甲状腺和肥胖之间的关系。Abdi和同事最近发表的队列研究,基于德黑兰甲状腺研究的结果,表明在正常体重的人,平均随访9.8年后,有异常的风险指数(表明超重或肥胖)血清FT4浓度增加而降低。然而,没有观察到协会与血清TSH水平的变化或TPOAb状态的变化(128年]。
相反,其他纵向研究的结果显示冲突的结果TSH积极相关增强BMI在大多数报告(129年- - - - - -135年]。此外,FT4没有任何与重量的变化研究克努森,但逆FT4变化和重量变化之间的联系被发现在DanThyr研究[135年]。数据从德黑兰甲状腺的另一部分研究强烈建议血清FT4浓度在参考范围内有关MHNW的发展和姆欧(新陈代谢健康型)肥胖表型(119年]。Soriguer集团证实,有趣的是,在nonobese个人,6年随访的肥胖的风险显著增加适用基线发生和FT4第四象限(131年]。
值得注意的是,甲状腺体积、结构和回声,超声检查评估,可能会改变在肥胖的过程中独立存在的自身免疫过程。腺体积在肥胖患者通过测量超声波在nonobese大于个人和这种差异与瘦体重的量而不是身体质量(136年]。有趣的是,减肥后,甲状腺体积减少(137年]。除此之外,一个重要的改善甲状腺回声在以前被发现病态肥胖和euthyroid成年人由于减肥由于减肥治疗138年]。
当考虑甲状腺回声与肥胖儿童和成人,这个特性与甲状腺自身免疫的关系应该考虑。然而,只有20%的病态肥胖人群,在他们hypoechogenic甲状腺观察,提出了甲状腺自身免疫抗体相反nonobese控制与类似的超声波模式更流行甲状腺抗体被发现(139年]。此外,在肥胖儿童,甲状腺结构的改变与超声波模式暗示桥本甲状腺炎的观察,但这些研究结果不能完全解释的存在自身免疫参与(140年]。
7所示。结论
文献中的数据表明,可能存在甲状腺和脂肪细胞(图之间的互反关系2)。
结果从实验和临床研究表明,肥胖可能影响自身免疫性疾病的发病和课程。之间的差异观察研究,尤其是当考虑TSH和肥胖之间的关系,结果从混杂因素如年龄、性别、吸烟、碘摄入量和身体脂肪的分布(皮下或内脏),使得研究结果难以比较。因此,进一步深入研究仔细考虑上述混杂因素来解释所有方面的肥胖和自身免疫性甲状腺疾病的关系。可能需要考虑与肥胖相关的其他因素比那些到目前为止。代谢标记或脂肪组织功能相关的炎症可能应该考虑。此外,它可能是假设检验的病理生理机制在形成不同的肥胖表型将允许对理解的基础流程参与甲状腺autoimmunity-obesity和甲状腺function-obesity交互。
数据可用性
没有数据被用来支持本研究。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项研究是由研究生医学教育的中心,批准号CMKP 501-1-31-22-19。这项研究没有得到外部融资。