DPP4活动与骨量减少及骨质疏松症和骨折风险新诊断2型糖尿病

文摘

背景。最近的研究表明的有益作用dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)抑制剂在糖尿病骨代谢。然而,几乎没有临床证据DPP4活动新诊断2型糖尿病是可用的。本研究旨在探讨等离子DPP4活动之间的关系和骨质疏松症/骨质疏松和骨折风险的新诊断2型糖尿病。方法。总共147例新诊断的2型糖尿病患者为横断面研究。骨矿物质密度(BMD)腰椎(L1-4)和股骨颈(FN)是衡量双能x线吸收仪(DXA对)。10年期的概率主要骨质疏松性骨折(MOF)和髋部骨折(高频)是由一个修改后的骨折风险评估算法(FRAX)工具。测定血浆DPP4活动和临床变量。DPP4活动之间的相关性分析和骨质疏松症/骨质疏松和骨折风险。结果。升高血浆民进党活动是与骨质疏松症的比例/骨量减少显著相关(quartile-2 quartile-1为50%,56.4%,65.8%,quartile-3为72.2%,quartile-4)。随着等离子体民进党活动增加,骨质疏松的发生率/骨量减少是逐渐增加(四分位数之间的趋势= 0.04)。值得注意的是,等离子体之间的显著线性相关性被发现DPP4活动和修改FRAX财政部(r= 0.20, )。此外,等离子体DPP4活动也正相关的修改FRAX高频在新诊断2型糖尿病患者(r= 0.21, )。结论。升高血浆DPP4活动往往被关联到一个更高比例的骨质疏松症/骨量减少和增加新诊断的2型糖尿病患者的骨折风险。

1。背景

糖尿病的患病率增加全世界糖尿病引起的并发症,将一个巨大的负担强加给所有的卫生保健系统(1]。值得注意的是,脆弱性骨折越来越被认为是糖尿病的重要并发症,与大量的发病率和死亡率2]。糖尿病整骨疗法可能会经历各种肌肉骨骼疾病,如骨质疏松症,骨量减少,和糖尿病足综合症,这是一个基础条件特点是microarchitectural变化,可以减少骨质量和增加骨折的风险3]。骨质疏松症/骨量减少是最常见的代谢紊乱的特点是减少一般矿化骨的密度。虽然从板凳上和床头的证据表明葡萄糖体内平衡和骨代谢之间的强相互作用,糖尿病的机制潜在不利影响骨骼健康仍不明确4]。

可怜的糖尿病管理可以产生不良后果,比如心脏病、肾衰竭、骨质疏松症,甚至死亡,可预防潜在的最佳代谢控制。抗糖尿病的药物是非常重要的,在所有的糖尿病患者血糖控制;然而,他们可能会增加骨质疏松和骨折风险在糖尿病5]。相比之下,据报道,最近销售抗糖尿病的药物包括肠促胰岛素和dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)抑制剂可以提高骨质量6]。DPP4,也称为CD26,是一个关键因素在调节胰岛素分泌和葡萄糖体内平衡。值得注意的是,有越来越多的证据表明,DPP4可能有一个重要的角色在骨形成,骨吸收和骨微观结构(6,7]。最近的荟萃分析的随机临床试验也表明,DPP4抑制剂可能与治疗骨折的风险降低2型糖尿病(7]。此外,先前的研究已经证明的有益作用glucagon-like peptide-1的体内半衰期只有几分钟因为DPP4快速失活,在骨形成和吸收8]。初步数据在动物和临床前研究表明,这种假设DPP4抑制剂可能对骨代谢有积极的影响对骨细胞的直接影响;然而,临床研究需要阐明DPP4协会活动与骨代谢9]。

骨折风险算法(FRAX)是一个在线工具广泛应用许多专业机构对骨折风险评估(10]。有证据显示,糖尿病是建议在FRAX取代类风湿性关节炎有效改善糖尿病患者的FRAX性能(11- - - - - -13]。修改FRAX采用临床危险因素如年龄、身体质量指数(BMI)、前骨折和其他因素结合股骨颈(FN)骨矿物质密度(BMD)由双x线吸收仪(DXA对)来估计10年期的概率主要骨质疏松性骨折(MOF)和髋部骨折(高频)13]。

尽管知识DPP4的重要性,对循环DPP4活动和之间的关系在新诊断2型糖尿病患者糖尿病性骨病。因此,我们开始探索等离子DPP4的协会活动与骨质疏松症/骨量减少和十年的概率主要骨质疏松性骨折(MOF)和髋部骨折(高频)估计修改FRAX新出现的2型糖尿病患者。

2。材料和方法

2.1。研究人群

探索等离子DPP4活动之间的联系和骨质疏松症/骨量减少和十年的概率主要骨质疏松性骨折(MOF)和髋部骨折与修改FRAX(高频)预计,158年新诊断2型糖尿病患者为对象进行常规健康检查在中国医科大学盛京医院(沈阳、中国)从2017年12月到2019年5月。所有的入学科目进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。2型糖尿病的诊断是基于美国糖尿病协会指南(14]。他们没有服药的历史,例如血压药物和降脂药物。参与者与妊娠期糖尿病、脑血管疾病、慢性肾脏疾病、肝脏疾病被排除在本研究之外。没有参与者接受胰岛素治疗或抗糖尿病的药物,因此,他们的血糖没有影响。排除标准还包括代理的使用可能会影响骨代谢,如thiazolidinediones,维生素K,华法林,维生素D,钙补充剂,磷酸盐和雌激素,代理,可以降低血脂水平。在这项研究中,1型糖尿病患者排除在临床很仔细,基于空腹c肽水平和islet-associated消极的自身抗体,从回顾医疗记录,所有的参与者都签署了知情同意书之前参与了这项研究。盛京医院的机构审查委员会批准了目前的研究中,和所有程序进行了以下原则表现在《赫尔辛基宣言》。

2.2。收集和临床变量的定义

医疗信息收集是基于医疗记录。体重指数计算是用体重(公斤)除以身高(米)的平方。为了避免潜在的干扰,静脉血样本被吸引后一夜快。临床生化变量确定的医学和化学实验室诊断盛京医院的常规程序。等离子体是化验之前报道[DPP4活动15]。短暂,等离子DPP4活动确定的卵裂率7-amino-4-methylcoumarin (AMC)合成基质H-glycyl-prolyl-AMC (H-Gly-Pro-AMC;Biovision,旧金山,加利福尼亚,美国)。它表示为裂解AMC的数量每分钟每毫升(nmol /分钟/毫升)。胰岛素抵抗是评估的内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)和β细胞功能评估的内稳态模型评估胰岛素分泌(HOMA-IS)之前报道(16]。

2.3。BMD测量和骨折风险评估

区域骨矿物质密度(BMD) (g / cm²)的所有参与者测量腰椎(L1-L4)和股骨颈(FN)双能x线吸收仪(月球天才)。因此,骨质疏松症诊断的T分数≦−2.5 SD和骨量减少由−1≧诊断T分数>−2.5 SD在任何网站的腰椎或FN (17]。10年期骨折的概率决定修改FRAX工具(https://www.sheffeld.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2),以下参数:年龄、性别、体重、身高、断裂的历史,父母的髋部骨折史,糖皮质激素使用、RA(在本研究糖尿病),吸烟状态和饮酒(11- - - - - -13]。专门针对中国的FRAX算法与FN-BMD 10年期的概率被选中来评估主要骨质疏松性骨折(MOF)和髋部骨折(高频)13]。

2.4。统计分析

连续变量是作为意味着±标准差(SD),中等(第25和第75百分位数)。分类变量是百分比。正态分布的连续变量决定使用一个示例Kolmogorov-Smirnov测试。连续变量的正态分布是由单向方差分析评估和事后图基的测试。非正规的分布式数据进行非参数分布。连续变量之间的相关性分析是由斯皮尔曼的分析。考察了分类变量卡方测试。社会科学统计软件包(SPSS) 15.0版本是用于执行所有统计和关联分析。在采用双尾测试,以及值小于0.05被认为是。

3所示。结果

3.1。临床特征

共有147名新诊断的2型糖尿病患者进行评估。他们被分为三组,正常骨密度组(n= 57),骨量减少组(n= 64),骨质疏松组(n= 26),根据T分数由双能x线吸收仪。三组的基线临床特征描述在表1。我们观察这些群体之间显著的性别差异。骨质疏松组雌性的比例明显高于骨量减少组和正常骨密度组(分别为65.4%与45.3%和35.1%; )。正如所料,与正常相比骨密度组和骨量减少组,平均年龄在骨质疏松组显著增加(53.4±3.2,55.7±4.1,57.6±5.0,分别; )。值得注意的是,等离子体DPP4活动往往略高于骨质疏松症组与骨量减少组和正常骨密度组(7.7±0.8和7.5±0.9,7.3±0.8 nmol /分钟/ ml,分别; )。没有统计上显著的差异在这些组(所有其他临床特征 )。

3.2。DPP4活动之间的相关性和骨质疏松症/骨量减少

实现一个均匀分布在每一组中,受试者分成子组使用DPP4活动四分位数:Q1: < 6.78 (nmol /分钟/毫升);Q2: 6.78 - -7.39 (nmol /分钟/毫升);Q3: 7.40 - -8.06 (nmol /分钟/毫升);第四季度:> 8.06 (nmol /分钟/毫升)。尽管DPP4之间有正相关活动和骨质疏松症的患病率,趋势没有统计学意义( )。然而,更高的民进党活动明显与骨质疏松症的比例/骨量减少新诊断2型糖尿病患者(Q2 Q1为50%,56.4%,65.8%,第三季度和第四季度为72.2%)(表2)。骨质疏松症的流行/骨量减少均呈增长趋势与等离子体的增加DPP4活动(四分位数= 0.04)之间的趋势(图1)。

3.3。DPP4活动之间的相关性和10年期财政部和心力衰竭的概率

斯皮尔曼相关分析是用来确定等离子体之间的关系DPP4活动和10年期财政部和心力衰竭的概率。我们还研究了DPP4活动和临床变量之间的相关性。如表所示3等离子体DPP4活动与糖化血红蛋白在所有科目(略呈正相关r= 0.17, )。相比之下,等离子DPP4活动之间没有显著相关性被发现在新诊断2型糖尿病患者和临床参数(所有 )。值得注意的是,边际等离子DPP4活动之间的线性相关性被发现和修改FRAX财政部(r= 0.20, )(图2)。此外,等离子体DPP4活动也正相关的修改FRAX高频在所有科目(r= 0.21, )(图2)。

4所示。讨论

本研究横向比较研究了等离子体的关系DPP4活动/骨量减少及骨质疏松症骨折新诊断2型糖尿病的风险。证据的文学DPP4已被确认为一种新颖的蛋白酶扮演重要的角色在血脂异常的发展,炎症和胰岛素抵抗,已建议参与骨质疏松症的发病机理18]。我们的发现扩展这些观察通过展示,升高血浆DPP4活动是与骨质疏松症的比例密切相关/新诊断2型糖尿病患者的骨量减少。此外,第一次我们的数据表明,等离子体DPP4活动也积极与10年期主要骨质疏松性骨折,髋部骨折的概率估计修改FRAX在新诊断2型糖尿病患者。

这一发现与先前的数据是一致的19),也表明等离子体DPP4活动将积极与糖化血红蛋白。慢性高血糖可能导致DPP4的激活,和长期暴露在高葡萄糖水平可能导致内皮损伤DPP4分泌随之增加。从意大利前瞻性研究,变化DPP4活动在2型糖尿病患者3个月呈显著正相关与糖化血红蛋白的变化20.]。尽管其整体意义的正常生理调节葡萄糖体内平衡人类和它的作用在代谢性疾病的发病机理仍有待建立,显然,DPP4有可能影响血糖控制(21]。

尽管肥胖是2型糖尿病的一个重要风险因素和DPP4蛋白酶,循环DPP4活动和肥胖之间的关系仍然是有争议的。然而,循环之间没有明显的相关性被发现DPP4活动和BMI在我们的研究中。这是与从先前的研究结果一致,这表明脂肪tissue-derived DPP4不明显导致等离子体DPP4活动的活跃池(22]。值得注意的是等离子体DPP4酶活性表现的积极与BMI在年轻健康的日本主题23]。解释存在的矛盾的结果很大程度上取决于动态等离子DPP4活动从青春期到成年24]。

肠促胰岛素的发现开辟了一种新的治疗糖尿病的治疗。肠促胰岛素gut-derived激素发挥他们的行为通过激活肠促胰岛素受体信号。除了众所周知的血糖控制和心血管效应25,26),它也被认为是一种新型蛋白酶扮演重要的角色在骨代谢8]。DPP4多功能丝氨酸肽酶广泛表达,是一种membrane-anchored细胞表面蛋白以可溶性形式或等离子体和降低肠促胰岛素激素活性代谢物(21]。包括成骨细胞和破骨细胞,骨细胞被证明为肠促胰岛素受体表达。许多研究表明,glucagon-like肽(GLP)开出抗再吸收和合成代谢激素的可以作为一个27]。此外,GLP-1受体对骨吸收的控制至关重要的老鼠缺乏GLP-1受体出现皮质的孔隙度增加监测骨吸收活动(5]。这些实验研究表明,肠促胰岛素产生有益的影响骨量和骨质量保护作用。DPP4抑制剂的药理作用是延长GLP-1的作用,它们对骨的影响被认为是类似于GLP-1。因此,DPP4抑制剂似乎对骨合成代谢影响,衰减骨质流失和潜在的降低2型糖尿病患者骨折风险。然而,临床数据之间的关联DPP4和人工骨是有限的。

本研究首次显示,高血浆DPP4活动与骨质疏松症的流行/新诊断2型糖尿病患者的骨量减少( )。同样,先前的研究表明等离子体之间的正相关DPP4活动和绝经后妇女的骨质疏松症与正常糖耐量(18]。此外,我们的研究结果显示,等离子DPP4活动也是正相关的骨折风险的确定与修改FRAX新诊断2型糖尿病患者。符合这一点,以前的荟萃分析表明DPP4抑制剂治疗可能与降低骨折的风险(7]。

积累临床证据表明,等离子体DPP4活动显著增加与多囊卵巢综合征和人体代谢综合征(28]。据报道,此外,等离子体DPP4活动增加患者2型糖尿病与内皮功能障碍的迹象,如受损血流介导扩张(29日]。等离子体的先前的研究还表明,过度活动DPP4是独立与亚临床左心室收缩压和/或舒张功能不全在2型糖尿病30.]。有趣的是,有证据表明DPP4活动增加与轻度认知障碍的高危老年2型糖尿病(31日]。这些证据表明DPP4已成为一个重要的分子与多种疾病相关。目前,潜在的分子机制如何提高等离子体DPP4活动参与糖尿病骨和新发病2型糖尿病患者骨折尚未明确。因此,未来的研究应该进行阐明DPP4的作用在骨代谢在糖尿病的发病机制。

本研究的一些局限性也应该被考虑。骨质疏松或骨质疏松和骨折的发生率在绝经后妇女激素密切相关。不区分性别和绝经前和绝经后妇女之间在目前的研究。此外,一些混杂因素,如每日膳食钙摄入量和消费的维生素D,是很难获得在这个流行病学研究。骨质疏松或骨质缺乏也与身体质量指数显著相关。值得注意的是,大多数的受试者精益质量在这个研究。最后,本研究未能解决的精确作用DPP4在骨质疏松症的发病机制/骨量减少未来需要阐明的调查。

5。结论

目前的研究显示,升高血浆DPP4活动往往是与骨质疏松症/骨质疏松和骨折风险显著相关的新诊断2型糖尿病患者。尽管生物学机制尚未明确,当前的发现提供了一个线索,升高血浆DPP4活动可以显示骨质疏松症/骨量减少风险和未来在新发病2型糖尿病骨折风险。

数据可用性

在这项研究中生成的数据集是根据客户要求提供相应的作者。

伦理批准

实验协议成立,根据赫尔辛基宣言的伦理准则和被人类的盛京医院伦理委员会批准。

同意

书面知情同意了从个人或监护人的参与者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者写报告和评论了手稿。问:m .研究数据,造成了讨论,和写的手稿。z s研究数据和促成了讨论。l . d .担保人的工作,因此,研究中有完全访问所有数据,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

确认

作者感谢参与本研究的主题和同类盛京医院的工作人员协助收集和记录样本和数据。

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