文摘

客观的。证据表明,维生素D缺乏与代谢紊乱在女性多囊卵巢综合征(PCOS)。我们进行了系统回顾和荟萃分析评价独自维生素D补充葡萄糖的影响,脂质和雄激素参数和炎症生物标记与PCOS妇女。方法。文学研究在Pubmed、Embase、网络科学、临床试验和Cochrane图书馆识别相关的随机对照试验(相关的)2020年3月。单独使用维生素D补充剂的效果与PCOS妇女相比安慰剂。系统回顾和荟萃分析协议是在国际前瞻性登记注册系统评价(普洛斯彼罗)CRD42020157444数量。结果。总共13个随机对照试验,824名患者被包括在内。台塑,血清空腹胰岛素、HOMA-IR VLDL-C降低维生素D组与安慰剂。补充维生素D组还显示QUICKI水平显著升高。没有重大的影响出现在血清甘油三酯,total-C,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇,总睾酮、脱氢表雄酮,SHBG或hs-CRP。亚组分析显示,口服维生素D摄入量明显降低血清甘油三酯和total-C水平与PCOS妇女维生素D缺乏(血清维生素D< 20 ng / ml)。结论。目前的荟萃分析的结果表明,补充维生素D与PCOS女性施加有利影响糖代谢和脂类代谢,尤其是在缺乏维生素D的女性,但没有显著影响雄激素的概要或炎症状态。

1。介绍

多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的内分泌紊乱影响6 - 10%的生育年龄女性(1]。多囊卵巢综合征的主要临床表现是月经不调、多囊卵巢形态、雄激素过多症,不孕2]。患多囊卵巢综合征的妇女更容易患代谢紊乱包括胰岛素抵抗、血脂异常和高血压导致长期的心血管疾病的风险增加(3]。目前,治疗PCOS患者包括生活方式干预和药物治疗针对恢复月经和提供子宫内膜保护,降低雄激素水平,降低胰岛素抵抗[4]。自从综合征的病因和发病机理仍然模糊,没有特定的治疗这个人口。PCOS高患病率及其负面影响包括生理的和心理的健康女性重要的公共健康问题。

直到现在,二甲双胍是一线治疗PCOS患者有胰岛素抵抗,但相关的副作用,如腹痛、腹泻,或头痛是常见的5]。有必要找到一个安全、经济的治疗这些患者。维生素D负责骨骼健康增强肠道吸收的钙(6]。它的重要性在繁殖越来越认可在过去的十年里(7]。维生素D受体表达在几个生殖组织包括卵巢、子宫和胎盘8,9]。最近的数据从人类研究表明,维生素D缺乏可能与生殖相关疾病包括PCOS。一个荟萃分析包括总共14个研究包括2262名女性PCOS患者(1150 / 1162控制)报道PCOS患者血清浓度显著低于比控制8]。

缺乏维生素D被定义为一个人体内25 -羟维生素D (25-OH)血清浓度小于20 ng / ml,而维生素D不足发生在从20级ng / ml < 30 ng / ml (10]。大量的随机对照试验(RCT)进行评估的潜在疗效补充维生素D与PCOS妇女维生素D缺乏或不足。几个发表系统综述和荟萃分析,表明口服维生素D补充有一个小整体效果在PCOS患者的代谢状况11- - - - - -16]。然而,大多数的文章包括non-RCTs或cosupplemented试验(与二甲双胍或其他营养物质),它可能会掩盖真正的维生素D补充剂的影响。此外,这些发表的评论往往集中在一个特定的区域,这可能会阻止我们得到一个彻底的理解潜在的有益的维生素D的补充。由于冲突的结果对葡萄糖、维生素D补充剂的影响脂质,雄性,和炎症,我们进行了一次全面的系统回顾和荟萃分析关注相关的研究只使用维生素D补充剂不cosupplementation达到一个更有说服力的结论。

2。方法

2.1。登记

这个系统综述的协议是在国际前瞻性登记注册系统评价(普洛斯彼罗)CRD42020157444数量(17]。这个系统回顾和荟萃分析的过程和手稿发展符合棱镜指南(18]。

2.2。文献检索

Pubmed、Embase、网络科学、Cochrane图书馆、和临床试验被搜索到3月22日,2020年,与下面的网格和non-MeSH术语:“维生素D”、“维生素D3”、“维生素D2”、“维生素D3”、“钙化醇”,“hydroxycholecalciferol”或“骨化三醇”加上“多囊卵巢综合征”,“卵巢多囊病”,“PCOS”、“stein-Leventhal综合症”,“stein-Leventhal综合症”。确定文献的参考书目也浏览识别任何潜在的额外的出版物。没有限制的语言或出版物。

2.3。包含和排除标准

入选标准如下:(1)相关;(2)研究对象是女性患多囊卵巢综合征的诊断;(3)PCOS诊断的基础上,2003年鹿特丹标准或1990年国家儿童健康和人类发展研究所的标准;(4)全文访问;(5)研究与安慰剂比较补充维生素D的治疗效果。

排除标准如下:(1)研究维生素D的影响结合其他干预措施,如二甲双胍,钙,口服避孕药,等等;(2)研究维生素D的影响在PCOS患者发生宫腔内人工受精(IUI)或体外受精(IVF)治疗;(3)不完整的数据;(4)遗传研究。

2.4。研究选择和数据提取

文献搜索进行了两个评论家(s g和h . y . j .)另外,然后标题和摘要资格筛查。全文检索是仔细检查按照纳入和排除标准选择合格的独立试验。纠纷解决与另一个评论家(t . y),通过讨论,达成共识。

数据提取是由两个评论家(s g和h . y . j .)和以下信息提取:第一作者的姓,出版年,国家标准用于PCOS诊断,研究人口、样本大小、类型和干预,持续时间剂量的维生素D摄入量,血清维生素D水平,葡萄糖和脂质代谢的生化指标包括空腹血糖(台塑)、空腹胰岛素,HOMA-IR, QUICKI,血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C),过敏的c反应蛋白(hs-CRP),总睾酮(T)、性hormone-binding球蛋白(SHBG),硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)。任何不符点是通过讨论来解决与另一个评论家(t . y)。在不完整信息的事件,作者联系获取相关数据。

2.5。质量评估

Cochrane偏见的风险评估工具来评估随机化的方法,分配隐藏,炫目的参与者,人员和结果评估,不完整的结果,选择性报道,和其他偏见。每个研究评分低的风险偏好,不清楚,和高。任何争端得到共识。

2.6。统计分析

统计合成和亚组分析提供的是由Revman V.5.3 Cochrane协作。测量数据显示为平均差和标准差。平均差(MD)和95%可信区间(CI)的方差倒数法的数据和相同的测量单位;否则,标准平均差(SMD)。之间的异质性研究估计的科克伦问测试和i²。 与 表示统计学异质性。当呈现明显的异质性,荟萃分析的随机模型应用。发表偏倚评估了漏斗图。

3所示。结果

3.1。文献检索

在线数据库搜索了329篇文章。删除147副本后,182篇文章被筛选排除标题和摘要,然后,剩下的61篇文章被仔细检查合格。研究不感兴趣的结果(n= 3),研究人口(n= 3),和类型的干预(n= 32:伴随使用二甲双胍,n= 5;伴随(OCP使用,n= 1;伴随的其他营养物质的使用,n= 26)不符合入选标准,研究没有对照组(n= 3),研究不完整的数据(n= 1),没有全文的研究(n= 6)被排除在外。最后,13个相关的选择按照纳入和排除标准。的流程图详细选择研究呈现在图1。

3.2。包括相关的特征

这些论文发表从2012年到2019年,在伊朗进行(19- - - - - -26)、印度(27),奥地利28,委内瑞拉29日),英国(30.)和美国(31日)共有824名18到40岁的女性与PCOS是包括干预8周的时间,12周、24周。剂量的维生素D摄入量不同从2000 IU / 50000 IU /每周。试验的基本特性包括在总结了荟萃分析表1。包括试验的总体风险估计很低。包括试验的质量评价图所示2。

3.3。血清维生素D水平

12项研究报告补充后显著增加血清维生素D水平。基线血清25 (OH) D水平干预组范围从3.5±4.2 ng / ml 19.55±6.73 ng / ml,表明PCOS患者选择的大多是缺乏维生素D。组合的数据从13个研究显示显著增加25 (OH) D浓度的维生素D治疗组与安慰剂(MD: 16.19 ng / ml, 95%置信区间CI: 13.30 - 19.09)(图3)。

3.4。葡萄糖代谢生物标记

九个研究评估台塑的水平。荟萃分析显示台塑的PCOS患者血清维生素D补充后显著降低(SMD:−0.34, 95%置信区间CI: 0.61−−0.07)(图4(一))。研究之间的异质性高( , )。维生素D代理的形式是异质性的来源之一,和异质性可以消除审判切除后添加骨化三醇(Bonakdaran等。)26]。台塑水平有益的影响越来越明显考虑进气方式(摄入,SMD:−0.50, 95%置信区间CI:−0.83−0.18)(图4 (b))和独立程度的基线PCOS患者(维生素缺乏维生素DD< 20 ng / ml, SMD:−0.33, 95%置信区间CI: 0.68−0.01;维生素D< 30 ng / ml, SMD:−0.35, 95%置信区间CI: 0.88−0.17)(图4 (c))和补充剂量(低剂量,SMD:−0.27, 95%置信区间CI: 0.62−0.07;高剂量,SMD:−0.49, 95%置信区间CI:−1.07,(图0.08)4 (d))。

总共十个研究评估胰岛素抵抗指数与PCOS妇女,其中7项研究报告的空腹胰岛素浓度,和十项研究报告HOMA-IR QUICKI六项研究评估。我们发现显著降低血清空腹胰岛素水平(SMD:−0.43, 95%置信区间CI: 0.67−−0.18)(图5(一个))和HOMA-IR (SMD:−0.25, 95%置信区间CI: 0.47−−0.02)(图5 (b))。与此同时,显著增加QUICKI也观察到(SMD: 0.52, 95% CI: 0.11, 0.92)(图5 (c))。进一步评估缺乏维生素D的潜在的影响程度在基线和摄入间隔观测效果,进行亚组分析和显示,维生素D的补充是有效改善胰岛素抵抗与PCOS妇女基线血清维生素D< 20 ng / ml(空腹胰岛素、SMD:−0.40, 95%置信区间CI: 0.69−−0.10;图S1 (a))(SMD HOMA-IR:−0.25, 95%置信区间CI:−0.47−0.02;图S1 (b))(QUICKI SMD: 0.52, 95% CI: 0.11, 0.92;图S1 (c))。此外,与摄入间隔的影响。每日口服维生素D摄入量被发现有效降低HOMA-IR (SMD:−0.46, 95%置信区间CI: 0.72−−0.20;图S1 (d))和空腹胰岛素水平(SMD:−0.44, 95%置信区间CI: 0.85−−0.04;图S1 (e))。同时,每周补充也导致显著降低空腹胰岛素水平(SMD:−0.56, 95%置信区间CI: 0.87−−0.26;图S1 (e)),但没有影响QUICKI (SMD:−0.53, 95%置信区间CI:−0.04, 1.11;图S1 (f))。补充剂量考虑时,低剂量补充(< 50000 IU /周)改进的空腹胰岛素水平(SMD:−0.39, 95%置信区间ci:−0.68−0.11;图S1 (g)),QUICKI (SMD: 0.61, 95% ci: 0.18, 1.03;图S1 (h))和HOMA-IR (SMD:−0.33, 95%置信区间ci: 0.63−−0.02;图S1(我)在PCOS患者)。内非均质性研究是在选定的指标除了QUICKI低( , )。当研究人口被血清维生素D浓度分层,异质性成为低。

3.5。脂质代谢生物标记

总共有八个试验包括评估的影响维生素D补充脂质,所有这些报道血清甘油三酸酯水平。在这些研究中,七个试验报告血清total-C和高密度脂蛋白胆固醇的浓度,6个试验报告结果的支持,和三个试验检测血清VLDL-C水平。维生素D补充剂的整体效果显著降低血清VLDL-C级别(MD:−3.83 mg / dl, 95%置信区间CI: 7.34−0.32;图6 (c)),但并不影响血清浓度total-C (SMD:−0.18, 95%置信区间CI:−0.44, 0.09;图6(一))、低密度脂蛋白(SMD:−0.23, 95%置信区间CI: 0.60−0.14;图6 (b))、高密度脂蛋白胆固醇(SMD: 0.15, 95%置信区间CI:−0.03, 0.33;图6 (d)),或者甘油三酯(SMD:−0.23, 95%置信区间CI:−0.50, 0.03;图6 (e))。我们还研究了人口研究,是否摄入间隔,补充剂量补充维生素D参与影响脂质代谢参数。我们发现的证据表明,维生素D补充减少甘油三酯(SMD:−0.40, 95%置信区间CI: 0.60−−0.21;图6 (f))和total-C (SMD:−0.36, 95%置信区间CI: 0.60−−0.12;图6 (g)病人)明显缺乏维生素D组。给药间隔与降低血清甘油三酯(摄入,SMD:−0.46, 95%置信区间CI: 0.81−−0.10;图6 (h)),但没有影响total-C级别(摄入,SMD: 0.04, 95%置信区间CI:−0.20, 0.28;摄入,SMD:−0.35, 95%置信区间CI:−0.88, 0.17;图6(我))。同样,低剂量的维生素D补充(< 50000 IU /周)或高剂量(> 50000 IU /周)没有与甘油三酯显著变化(低剂量,SMD:−0.21, 95%置信区间CI: 0.54−0.12;高剂量,SMD:−0.30, 95%置信区间CI:−0.79, 0.18;图6 (j)),total-C(低剂量,SMD:−0.18, 95%置信区间ci:−0.54, 0.18;高剂量,SMD:−0.15, 95%置信区间CI:−0.54, 0.24;图6 (k))或低密度(低剂量,SMD:−0.37, 95%置信区间ci: 0.80−0.06;高剂量,SMD: 0.06, 95% ci: 0.33−0.46;图6(左))的水平。研究当数据间存在异质性甘油三酸酯( , ),total-C ( , ),和低密度脂蛋白胆固醇( , )是结合在一起的。亚组分析发现异质性导致PCOS患者的维生素D水平差异和样本大小。

3.6。雄性和炎症

总共七个研究报道了血清雄激素,其中五个研究结果总睾酮浓度,DHEAS五个试验数据,和四个试验检测血清SHBG水平。荟萃分析的结果表明,补充维生素D与PCOS妇女没有显著影响总睾酮(SMD:−0.18, 95%置信区间CI: 0.37−0.02;图7(一))、脱氢表雄酮(SMD:−0.02, 95%置信区间CI: 0.27−0.22;图7 (b)SHBG)和(SMD: 0.37, 95%置信区间CI:−0.39, 1.13;图7 (c))。此外,四个hs-CRP研究评估影响,我们荟萃分析的结果表明,维生素D补充hs-CRP的血清浓度显著下降(SMD:−0.28, 95%置信区间ci:−0.62, 0.06;图7 (d))。

3.7。发表偏倚

血清维生素D浓度的漏斗图显示的风险缺乏维生素D的补充报道负面的影响。其他指标的漏斗图显示没有明显的发表偏倚。然而,对于每一个结果,荟萃分析的研究的数量小于10,这可能是通过漏斗图太小,不足以确定发表偏倚(数字8(一)-8(n)。

4所示。讨论

进行了荟萃分析关于维生素D补充剂的影响与PCOS妇女代谢生物标记,表明变量有利影响,但结果依然相互矛盾。此外,non-RCTs和cosupplementation试验的数据组合在这些评论。针对越来越多的关于这一主题相关的,我们目前的荟萃分析进行相关的关注仅仅摄入维生素D的影响没有cosupplementation与安慰剂比较得出更有说服力的结论。荟萃分析结果显示,口服维生素D摄入量仅改善胰岛素抵抗参数和减少炎症PCOS患者。此外,亚组分析显示,脂质代谢也改善了缺乏维生素D组。没有发现影响血清雄激素水平或炎症状态。

维生素D缺乏在PCOS女性非常普遍。横断面最近的一项研究表明,与肥沃的控制相比,显著降低维生素D水平中患多囊卵巢综合征的妇女(平均25 (OH) D的64.5 nmol / l和49.0 nmol / l,职责);同时,更高的HOMA-IR和脂质异常与缺乏维生素D水平(32]。推荐剂量的维生素D补充内分泌学会的指导方针是50000 IU曾经为8周(每周33]。在我们的荟萃分析,包括大部分的PCOS患者有足够的维生素D水平(< 30 ng / ml)。维生素D补充后,血清25 (OH) D浓度PCOS患者显著增加的平均差16.19 ng / ml(95%置信区间CI: 13.30, 19.09)。这个反应的异质性高(我²= 95%, )。

证据从我们的荟萃分析表明,维生素D补充导致降低血液空腹血糖水平除了改善胰岛素抵抗,所看到的显著降低血清空腹胰岛素和HOMA-IR QUICKI略有增加。我们的荟萃分析的结果与之前的其他研究人员。雪et al。11和方舟子et al。12)没有找到积极的补充维生素D对葡萄糖代谢的影响与PCOS妇女。此外,在最近的荟萃分析,发现维生素D补充影响葡萄糖和HOMA-IR明显只有当cosupplemented与其他营养物质(16]。几个原因可能是这些差异的基础。首先,Lagowska等人把个随机对照试验的荟萃分析研究,其中包括不同干预方式与不同的微量元素除了维生素D,这或许可以解释更多的变量治疗效果(16]。第二,荟萃分析没有排除之前研究中常用的药物治疗PCOS如二甲双胍和(ocp使用(12,13,16]。这些药物的使用在安慰剂对照组改善胰岛素抵抗可能减少维生素D的观察影响干预。第三,以前的荟萃分析单组之后,还包括许多研究[11),这可能使汇集结果不那么健壮。进一步研究口服维生素D的最佳方式管理,我们进行了亚组分析显示,每日摄入量可以降低血清葡萄糖和胰岛素水平,而低剂量摄入可以减轻胰岛素抵抗状态。的潜在机制的维生素D对葡萄糖代谢的影响可能是基因组和nongenomic效应共同作用的结果。Increased25 (OH) D增强了VDR信号帮助胰脏β肽通过BRD7 / PBAF途径[恢复功能34]。的1,25 (OH) 2 d-vdr复杂与维生素D结合胰岛素受体的反应元素在组织改善胰岛素对葡萄糖响应性运输和抑制促炎细胞因子的释放,据信调解红外(34]。此外,其影响力在细胞外和细胞内钙调节葡萄糖的调制传输的目标是至关重要的组织(35]。

值得注意的是,降低血清甘油三酯、total-C VLDL-C浓度PCOS患者中严重缺乏维生素D的荟萃分析。这个发现是依照显著改善血清甘油三酯水平在雪的荟萃分析等。11]。然而,在雪的文章,这种效果观察与低剂量的维生素D补充(< 50000 IU /周),而不是高剂量。然而,在我们的研究中,亚组分析表明,低剂量的维生素D补充对甘油三酯或total-C水平没有影响,这意味着高剂量维生素D摄入量可能更有利于脂质代谢。澄清机制可以解释有益的维生素D对脂质代谢的影响,增加细胞内钙在肝脏微粒体甘油三酸酯转运蛋白的刺激,而参与VLDL的形成和分泌,导致循环水平降低血清total-C [25]。此外,在一个随机对照试验,结果表明,血清VEGF水平和TGF -β1可溶性endoglin (sENG)比例显著减少了维生素D补充与PCOS妇女(31日,36]。降低VEGF和TGF -β1:生比例与PCOS组的甘油三酯下降。增加循环TGF -β1水平与各种相关代谢疾病包括肥胖条件(37)、糖尿病(38),冠状动脉疾病(39]。有人建议,高水平的胰岛素,LH,和雄激素增加VEGF的浓度,导致血管供应卵巢异常增加,这可能会加剧停止排卵和subfertility。TGF -β1移植VEGF的分泌,产生的血管生成失衡可能发挥作用在代谢综合征和心血管疾病的发展与PCOS妇女(40]。

在这个分析中,我们没有发现任何改善血清总睾酮、脱氢表雄酮、SHBG水平。类似的研究结果发表在荟萃分析Azadi-Yazdi et al。14]。在他们的研究中,显著降低血清睾酮浓度只有后单臂——研究发现,而不是高质量的相关。与此同时,在目前的荟萃分析,我们发现血清hs-CRP水平维生素D补充后没有明显变化。此前,阿克巴里进行的一项荟萃分析等。15)报道说,维生素D补充导致改善hs-CRP患多囊卵巢综合征的妇女,但在这篇文章中,包括三个实验研究后显著下降是明显的抗炎效应维生素D和其他营养。我们荟萃分析表明,维生素D补充本身不影响hs-CRP水平与PCOS女性。

我们分析有几个优势。它包括相关的综合研究和严格的高质量研究,包含的维生素D干预了孤独。这允许一个更集中分析在PCOS维生素D的效果。我们的工作也有一些局限性。有相当大的异质性研究变量之间的种族和年龄。此外,基线维生素D状况,维生素D的剂量,治疗和制定和持续时间的不同研究维生素D是混杂的另一个来源。此外,大部分的试验进行了包括在伊朗,在妇女被衣服覆盖导致更少的接触阳光,所以维生素D补充剂的益处是否可以适用于患多囊卵巢综合征的妇女来自世界各地仍然是一个悬而未决的问题。此外,考虑到有限数量的高质量的相关和小样本大小,目前的荟萃分析的结论外推时应特别谨慎。然而,作为一个便宜和安全的治疗方案,补充维生素D可以实现与PCOS妇女维生素D缺乏。我们的研究可能揭示背后的潜在机制这些好处发现维生素D缺乏可能是codeterminant代谢障碍的因素。 Taken together, vitamin D supplementation appears to influence several aspects of clinical features present in women with PCOS (Figure9)。

5。结论

我们的系统回顾显示,口服摄入维生素D补充剂的减毒胰岛素抵抗和高血压,但不是雄激素的概要文件或炎症标记物与PCOS妇女维生素D缺乏。几个潜在的机制可能是潜在的这些有益的维生素D PCOS临床特征,还需要进一步的研究来探索复杂作用的维生素D在不同途径的代谢紊乱。

数据可用性

在这项研究中使用的数据是根据客户要求提供相应的作者。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突的相关工作。

确认

作者承认王杨统计方法的指导。这项工作得到了国家自然科学基金(81471520)、北京自然科学基金项目(7182054),和北京新星计划跨学科合作项目(Z191100001119015)。

补充材料

补充图S1: (a)森林的空腹胰岛素水平与PCOS妇女维生素D缺乏或不足;(b)森林的情节HOMA-IR与PCOS妇女维生素D缺乏或不足;(c)森林的情节QUICKI与PCOS妇女维生素D缺乏或不足;(d)森林的情节HOMA-IR与PCOS妇女辅以天,一周,两周,20天;森林(e)的空腹胰岛素与PCOS妇女辅以一天,一周,两周,20天;(f)森林的情节QUICKI与PCOS妇女辅以一周,两周,20天;森林(g)的空腹胰岛素水平与PCOS妇女与低或高剂量维生素D补充;(h)森林块QUICKI患多囊卵巢综合征的妇女较低或高剂量维生素D补充;(我)森林的情节HOMA-IR与PCOS妇女与低或高剂量维生素D补充。(补充材料)