低血钙症免疫抑制剂检查站:各种报告之间的差异

文摘

的几种不良事件影响甲状旁腺功能很少报道用免疫抑制剂(ICPIs)检查站。激活calcium-sensing受体抗体引起自身免疫性hypoparathyroidism nivolumab最近报道。主题- 189和将军- 067试验报道21 - 29%的低血钙症事件率,但低钙血症的病因没有报道。图表回顾了研究病人接受ICPI从2015年到2018年在多个网站隶属于圣文森特医院。研究人口分为两组存在与否的基础上改变钙条件或药物。真正的低钙血症发生率计算校正后钙的白蛋白启动ICPI他们最后的随访。组1 (n= 83)包括患者没有改变钙条件或药物。组2 (n= 98)包括患者补钙(n= 17),维生素D (n= 44)、磷酸盐(n= 24)>阶段希望具有慢性肾脏疾病(CKD) (n= 5)和骨转移(n= 38)。低血钙症事件1组和2组分别为8.4%和19.3%,分别。我们整个研究证明26.8%比1.1%的I和II级低钙血症的事件。然而,在纠正白蛋白的钙,低钙血症发生率为0.56% (n= 1)。没有做进一步检查调查病因,病人去世了。我们的数据表明,真正的低钙血症发生率在使用albumin-corrected钙值很低的病人接受IPCI,即使在钙的存在改变的因素。低钙血症患者的比例要高得多,类似于主题- 189和将军- 067试验血清钙值时没有使用白蛋白校正。因此,这些试验报告的低血钙症发病率越高可能是因为血清钙的报告没有白蛋白修正。

1。介绍

ICPIs正在迅速发展靶向治疗(单克隆抗体)与免疫分子,检查站。、PD-1 PDL-1, CTLA-4。虽然CTLA-4调节t细胞增殖早期主要在淋巴结,PD-1主要抑制t细胞激活免疫反应在外围组织。ICPIs阻止这些特定分子和调节T-cell-mediated抗肿瘤活性。静止的PD-1通道封锁导致激活抗肿瘤T细胞和减少自我耐受性,CTLA-4通路封锁导致减少T调节细胞介导免疫抑制和增生。双通道封锁导致增强的抗肿瘤免疫反应由于合作1]。丧失自我耐受性和T细胞减少监管反应可能产生一些相关的几种不良事件(ira)通过自身抗体,autoreactive T细胞,和增强细胞因子表达,虽然确切的病理生理学是不清楚2]。爱尔兰共和军瀑特异性毒性和随ICPI治疗类型。他们通常表示在皮肤上紧随其后的是胃肠道、肝脏、内分泌系统,等等。在内分泌系统,甲状腺,垂体、胰腺、肾上腺通常影响,但甲状旁腺的参与是很少报道2]。我们回顾文献显示发表的几例低钙血症次要ICPI表明甲状旁腺[3- - - - - -6]。最近的报告表明,激活calcium-sensing受体抗体与自身免疫性hypoparathyroidism的发展一个病人接受nivolumab [3]。几个试验主题- 189和将军- 067试验报道21 - 29%低钙血症事件率。我们的研究旨在识别低钙血症的发生率和严重程度的病人接受ICPI在一个单一的机构。我们也打算调查hypoparathyroidism这些患者的病因,如果检测到低钙血症。

2。方法

各种类型的癌症患者的回顾性研究接收PD-1 (pembrolizumab) PDL-1 (nivolumab)和CTLA-4 (ipilimumab)抑制剂进行了2014年和2018年之间在两个站点(依赖医疗集团血液学/肿瘤学和圣文森特医院癌症中心)隶属于圣文森特医院的伍斯特。所有这些患者接受免疫疗法作为初始代理或转换后由于初始治疗失败或不耐受。基于特定癌症的标准治疗方案,他们要么在单引号或双免疫疗法。我们旨在识别癌症患者接受ICPI parathyroid-related低钙血症的发生率,我们从这些人口中提取相关数据。

根据我们实验室(LabCorp)参数,真正的低血钙症定义为钙含量小于8.6 mg / dl纠正异常血清白蛋白后,和低白蛋白血症的定义是白蛋白水平小于3.5 mg / dl。纠正钙估计使用父et al。' s公式,即。,corrected calcium = (0.8 × (normal albumin − patient’s albumin)) + serum calcium [7]。低钙血症的发生率计算事件引发的免疫抑制剂检查站,直到他们最后的随访。低血钙症分级是基于CTCAE v 5.0(常见的不良事件的术语标准)由美国国家癌症研究所出版。识别低钙血症的发生归因于hypoparathyroidism和减少偏见,我们确定的因素可能影响血清钙水平。的因素是公认的药物(钙剂、维生素D和磷酸盐)或医疗条件(先前存在甲状旁腺功能亢进的诊断/ hypoparathyroidism,缺乏维生素D,共存低镁症,高磷血症,B > III期CKD,甲状旁腺切除术,颈部手术/放射治疗导致甲状旁腺异常,多种症状导致异常甲状旁腺与荷尔蒙相关的肽(PTHrP)生产,和恶性病变骨)(8]。我们细分病人分成两组基于上述风险因素的存在与否改变血清钙水平。数据提取包括年龄、性别、类型的癌症,ICPI,类型和剂量的钙水平、影响因素及相关实验数据(钙、白蛋白、镁、磷、和肌酐清除率)。使用SPSS软件统计分析了v . 21.0(美国、SPSS Inc .纽约Armonk)计算平均年龄和差。这项协议是经当地机构审查委员会批准。

3所示。结果

共有178名患者被纳入我们的单一机构多中心回顾性研究。我们的研究人群的基线特征如表所示1。我们的研究人口的年龄中位数是70年(IQR = 78−62.5)。

组1 (n= 83)被认为是低风险组的异常事件,因为它不包括患者血清钙钙改变条件或药物。

组2 (n= 98)被认为是高危人群钙异常事件,包括患者的存在上述危险因素,即。钙补充剂(n维生素D = 17),使用(n= 44)、磷酸盐(n= 24)>阶段希望CKD (n= 5),在骨转移病灶(n= 38)。

在组1 (n= 83),患者在单剂(pembrolizumab (n= 25),nivolumab (n= 56)和ipilimumab (n= 2))和组合(nivolumab-ipilimumab)免疫疗法(n= 3)。年级我低钙血症发生率为8.4% (n= 7)。纠正钙白蛋白后,报道真实的低钙血症的发生率为零。

组2 (n= 98),81.6%的患者在单剂(pembrolizumab (n= 35),nivolumab (n= 44)和ipilimumab (n= 1))和4.08% (nivolumab-ipilimumab)结合免疫疗法(n= 4)。我等级低钙血症的18.4% (n= 18)和1.02%的二级低钙血症(n= 1)发病率报道。没有注意到等级III或IV事件。的总发病率低钙血症事件在这组为19.3%。真正的低钙血症发生率仅为1.02% (n= 1),大多数的低钙血症规范化在接下来的后续事件或纠正后白蛋白。进一步检查确定病因不启动这个病人去世了。

我们整个研究证明26.8%比1.1%的I和II级低钙血症的事件。然而,在纠正白蛋白的钙,只有一个病人,即。整个研究表明,0.56%的真正的低血钙症。

组1显示总共36.1% (n= 30)患者失访(19日死了,6治疗不能容忍,5进入临终关怀,和2去另一个医院)。

组2显示的26.5% (n= 26)患者失访(14死,2治疗不能容忍,6进入临终关怀,和4去另一个医院)。

数据1- - - - - -4证明钙含量ICPI治疗前后患者接受各种ICPI药物类型。

4所示。讨论

钙稳态是由肠道受到严格监管的过程,肾脏、骨骼和是由一些激素,如甲状旁腺激素,降钙素,1,25-dihydroxyvitamin D3。虽然多数(∼98%)全身钙是骨中,只有1%是自由兑换与细胞外液(ECF)。这个循环钙ECF存在免费电离钙(∼50%),蛋白结合的calcium-mainly白蛋白和球蛋白在一个较小的程度上(40%),和复杂阴离子如碳酸氢钠、枸橼酸、硫酸、磷酸、乳酸(10%)(9]。电离钙的生物活性形式占血清钙和钙稳态中起着至关重要的作用10- - - - - -12]。由于直接测量的局限性电离钙,包括缺乏标准化、样品处理困难,和成本,血清总钙测量仍然是经常使用(13]。然而,血清总钙的水平与血清蛋白水平波动显著比例的钙结合蛋白,尤其是白蛋白。减轻白蛋白等因素的错误依赖总钙测量,调整钙含量计算使用父et al。' s公式,特别是在低白蛋白血症的情况下(7]。

人口分析我们的研究显示,大量的骨转移患者血清钙改变等因素和>第三阶段B CKD和钙补充剂等药物,维生素D,和/或磷酸盐,所表1。从这些变量最小化混杂效应,我们分类患者人群分成两组基于上述因素的存在与否。我们的研究表明一个i ii级低钙血症的发生率8.4%和19.3%的事件1组和2组,分别。没有指出iii iv级事件。虽然我们使用CTCAE v5标准来防止差距在评分低钙血症,还必须指出的是,降低正常的钙水平随实验参数。几个临床试验指出各年级低钙血症的发病率事件与轻微的变化取决于药物及其剂量。包插入Keytruda和Opdivo报告27%,13%,21%,和29%的一年级低钙血症与pembrolizumab事件,nivolumab, ipilimumab, nivolumab-ipilimumab,分别收集的数据主题- 158和将军- 067。主题- 012报道最多6.67%的不严重低钙血症事件以及6.67%的低白蛋白血症。尽管各年级低钙血症事件与这些药物被发现,没有进一步的细节如持久化或瞬态低钙血症或纠正钙水平白蛋白没有提供。

确定确切的发病率低钙水平在我们的研究中,我们与它们相应的纠正指出的低血钙症病例血清白蛋白水平由于缺少数据电离钙含量在回顾性研究,发现真正的低钙血症的发病率仅为0.56% (n= 1)。病人去世了,没有进一步检查可以确定低钙血症的协会与甲状旁腺异常。低钙血症的发病率低,无论其病因,意味着一种罕见的参与与ICPI甲状旁腺的癌症患者,符合罕见的自身免疫性hypoparathyroidism发病率一般人群(14]。

Piranavan相反的报道激活CaSR抗体作为ICPI-related自身免疫性hypoparathyroidism可能的因果关系,陈等人建议inflammation-mediated自身免疫性hypoparathyroidism的原因,他们无法检测重要CaSR抗体的滴度(3,4]。与几个作者展示各种病理生理学和发病率的罕见报道在我们的研究中,低钙血症应彻底调查之前把它归因于ICPI-mediated甲状旁腺内分泌病。

尽管一个好的样本容量与各种癌症在我们的群体中,我们的研究有一些局限性,如ICPI药物类型的分布不均,回顾性的性质研究,失访病例的发病率高。从这些限制来减少偏见,我们瞄准了一个前瞻性研究ICPI药物的均匀分布类型研究人口。

5。结论

我们的数据表明,真正的低钙血症发生率在使用albumin-corrected钙值很低的病人接受ICPI,即使在钙的存在改变的因素。低钙血症患者的比例要高得多,类似于主题- 189和将军- 067试验血清钙值时没有使用白蛋白校正。因此,这些试验报告的低血钙症发病率越高可能是因为血清钙的报告没有白蛋白修正。

缩写

ICPI:	免疫抑制剂检查站
CKD:	慢性肾脏疾病
PD-1:	程序性细胞死亡蛋白1
PDL-1:	细胞程序性死亡配体1
CTLA-4:	细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4
可以:	的几种不良事件
CaSR:	钙敏感受体
CTCAE v 5.0:	常见不良事件的术语标准5.0版
PTHrP:	甲状旁腺与荷尔蒙相关的肽
ECF:	细胞外液。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢乔尔鲍普金医学编辑稿件。

引用

1. 依Buchbinder和a·德赛”CTLA-4, PD-1途径。”美国临床肿瘤学杂志》上,39卷,不。1,第106 - 98页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. s . Stucci r . Palmirotta a Passarelli et al .,”的几种不良事件在抗癌免疫疗法:发病机制和管理,“肿瘤的信件,14卷,不。5,5671 - 5680年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. p . Piranavan y, e·布朗·e·h·坎普,和n . Trivedi“免疫检查点inhibitor-induced hypoparathyroidism与calcium-sensing receptor-activating自身抗体,”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷104,不。2、550 - 556年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 陈,g·o·桑切斯,p .赫齐格和h . Laubli”Inflammation-induced hypoparathyroidism组合为黑色素瘤免疫检查点封锁,引发了“杂志对癌症免疫疗法,7卷,不。1,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m·a·赢,k . z登a . Qdaisat和研究所。j . Yeung“急性症状性低血钙症的免疫治疗导致检查站hypoparathyroidism,”美国急诊医学杂志》上,35卷,不。7日,1039. e1035 - 1039页。e1037, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 马诺,p . Kompotiatis c . Thongprayoon w . Cheungpasitporn j .赫曼和s·m·赫尔曼,“程序性细胞死亡相关蛋白1抑制剂治疗急性肾损伤和低钙血症:荟萃分析,“肾脏透析移植,34卷,不。1,第117 - 108页,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. x家长,c . Spielmann, a m。汉斯:“Calcemie corrigee: sous-estimation du statut calcique des病人无hypoalbuminemie et des病人hypercalcemiques,”记录生物倩碧,卷67,不。4、411 - 418年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. c . j . Rosen j . e . Compston j·b·丽安et al .,底漆的骨代谢疾病和矿物质代谢的紊乱新泽西州霍博肯市约翰·威利和儿子,美国第七版,2009年版。
9. Bushinsky和r·d·d·a·和尚,“钙”,《柳叶刀》,卷352,不。9124年,第311 - 306页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. e·w·摩尔:“电离在正常血清钙、超滤液和全血由离子交换电极,”临床研究杂志卷,49号2、318 - 334年,1970页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. f·c·麦克莱恩和A·b·黑斯廷斯“生物钙离子浓度的估算方法,”生物化学杂志卷,107年,第350 - 337页,1934年。视图:谷歌学术搜索
12. f·c·麦克莱恩和a·b·黑斯廷斯”的状态在身体的液体钙。即影响钙的电离条件。”生物化学杂志卷,108年,第322 - 285页,1935年。视图:谷歌学术搜索
13. p . Pfitzenmeyer马丁,p d 'Athis et al .,“一个新的公式修正总钙水平进入电离在老年住院病人,血清钙值”老年学和老年病学档案,45卷,不。2、151 - 157年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. b·l·克拉克·e·m·布朗·m·t·柯林斯et al .,“流行病学,诊断hypoparathyroidism”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷101,不。6,2284 - 2299年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020 Swarna Sri Nalluru等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。