狄诺塞麦对造血干细胞移植受者骨密度的影响

抽象

目的。狄诺塞麦是防止破骨细胞的发展的单克隆抗体。狄诺塞麦的实体器官移植受者的影响已经阐明​​，但其在造血干细胞移植受者的影响尚未研究。这项研究的目的是确定在造血干细胞移植患者的有效性和狄诺塞麦的安全性。方法。我们回顾性评估了33例女性骨质疏松患者(平均年龄52.6±9.8岁)在异基因造血干细胞移植后的情况。患者每6个月给予降糖单抗治疗，疗程12个月。在第一次给药后的12个月内，对去噪单治疗患者的骨密度变化进行了评估。结果。Significant increases in bone mineral density were observed in all measured skeletal sites including 4.39 ± 6.63% in the lumbar spine ( ）3。11 ± 7.69% in the femoral neck ( ）总髋部1.97±6.01% ( ）。骨转换标志物血清交联型1型胶原蛋白c端肽在18个月时下降(- 51.6±17.6%， ）。未见严重的症状性低钙血症。没有观察到需要停药的严重药物不良反应。结论。去氧单抗可改善造血干细胞移植受者的骨密度。在造血移植受者中，使用降糖单抗在不引起严重不良反应的情况下可能是一个很好的治疗选择。

1.简介

骨质疏松症是一种严重的疾病，全世界超过2亿人[1]。随着老年人口的增加，其发病率不断上升。骨质疏松症会导致骨骼强度下降，从而增加骨折的风险，导致发病率和生活质量显著下降[2，3]。迄今为止，各种试剂已被批准用于治疗骨质疏松症。几个抗吸收剂如双磷酸盐类（BPS），选择性雌激素受体调节剂，和狄诺塞麦30-50％已成功降低的新骨折的发生率[4，五]。特别是，作为首个被批准用于骨质疏松症治疗的生物制剂，降糖单抗是一种强大的抗再吸收药物，可显著降低绝经后骨质疏松症患者发生髋部、椎体和非椎体骨折的风险[6]。临床指南推荐狄诺塞麦作为第一线治疗骨质疏松症具有患者而不断裂，并且用于与骨折那些具有严重的骨质疏松[7，8]。近来，在移植技术和支持治疗进展导致下列造血干细胞移植（HSCT），这是选择用于某些恶性血液学疾病的治疗[增加了长期存活9]。据报道，骨质减少的在4-6岁的成年人中的发病率HSCT之后是近50％，并以2年骨质疏松的发生后HSCT是近20％[10]。骨质流失和随之而来的骨折导致发病的移植患者。与增加造血干细胞移植患者的长期生存，骨质疏松性骨折正在成为这些患者中一个日益严重的问题。个BP是最常见的药物研究的骨矿物质密度（BMD）的造血干细胞移植相关的损失。在以前的研究中，个BP表明在早期HSCT后周期和他们继续使用过程中增加骨密度[11-13]。然而，狄诺塞麦对BMD移植后的效果尚未明确尚未验证。特别是，没有研究报道这种药物在造血干细胞移植引起的骨质流失的疗效。因此，本研究的目的是确定在HSCT接受者的有效性和狄诺塞麦安全。

2.患者和方法

我们回顾性评估了33例绝经后骨质疏松症患者行同种异体造血干细胞移植后的情况。多发性骨髓瘤患者被排除，因为多发性骨髓瘤很容易侵犯骨骼，使得骨密度值不可靠。所有患者在开始移植时，移植后的时间少于3年。这些患者都是未服用药物的患者，他们之前从未因骨质疏松症接受过治疗。在2017年至2019年期间，患者每6个月在一个三级中心接受三次降糖单抗(60 mg, S.C.)治疗。所有患者每日服用碳酸钙(500 mg)和胆骨化醇(1000IU)。采用双能x线骨密度仪(Hologic Inc.， Bedford, MA)测量腰椎(腰椎L1-4)、股骨颈和全髋的骨密度。变异系数在腰椎为1.2%，在股骨颈为1.9%。去噪单治疗的患者在第一次给药后12个月和基线时使用DEXA进行评估。在通宵禁食后采集血样。 Biochemical tests including serum cross-linked C-terminal telopeptide of type 1 collagen（CTX），血清25（OH）维生素d，每6个月测定一次血清钙水平(0、6、12、18个月)。在18个月的研究期间，BMD测量了两次(0和12个月)，并使用了三次(0、6和12个月)。生化指标测定4次(0、6、12、18个月)(见图)1）。Normal level of CTX is < 0.573 ng/mL in the premenopausal state and <1.008 ng/mL in the postmenopausal state. Serum calcium was corrected for changes in serum albumin concentration. The study was approved by the Institutional Review Board of Seoul St. Mary’s Hospital, the Catholic University of Korea (KC19RCSI0731).

3.统计分析

Continuous variables were expressed as the mean ± standard deviation or percentage unless otherwise stated. Categorical variables were described based on relative frequencies. For comparison, the paired t-test was used for continuous variables with normal distribution. The Wilcoxon signed-rank test was used to evaluate the differences of variables when their values were not normally distributed. A two-tailed小于0.05为差异有统计学意义。所有统计分析均使用IBM SPSS统计软件对Windows v24.0 (IBM Corp.， Armonk, NY, USA)进行。

4.结果

狄诺塞麦治疗前患者的基线特征总结在表1。女性患者的平均年龄为52.6±9.8岁。基线浓度d水平为30.3±10.0 ng/mL。所有患者均接受免疫抑制剂治疗，特别是钙调神经磷酸酶抑制剂，并在移植前后静脉注射高剂量类固醇，以预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)。甾体类药物静注地塞米松累积剂量达6.19±6.48 mg/kg，甲泼尼龙累积剂量达20.44±17.02 mg/kg。22例患者(66.7%)在降糖单抗治疗期间继续接受类固醇治疗。

经过12个月的去氧单抗治疗，所有评估的骨骼部位的BMD均显著升高，包括腰椎(4.39±6.63%)( ）3。11 ± 7.69% in the femoral neck ( ）总髋部1.97±6.01% ( ）（数字2）。

与未接受降糖单抗治疗的患者相比，降糖单抗治疗期间接受类固醇治疗的患者对降糖单抗治疗没有反应。其中，与未接受类固醇治疗的患者相比，应用降糖单抗治疗的类固醇患者的腰椎BMD仅增加1.91±6.77%(增加6.12±5.96%)。两组患者骨密度增加的差异有统计学意义( ）（数字3）。

The bone turnover marker cross-linked C-terminal telopeptide of type 1 collagen was decreased significantly at 18 months (−51.6 ± 17.6%, ）(表2）。No serious symptomatic hypocalcaemia (8 mg/dL) was observed. Serious adverse drug reactions requiring drug discontinuation were not observed. However, during the use of denosumab, 2 (6.1%) patients were hospitalised due to infection. One patient had herpes zoster and the other experienced sinusitis.

5.讨论

在目前的回顾性研究中，我们分析了降糖单抗治疗HSCT患者的结果。去氧单抗可显著增加HSCT患者的BMD。尽管有类固醇和免疫抑制剂的治疗，腰椎骨密度的增加是显著的。

移植后骨质疏松是多因素的。它是通过hsct前、hsct前后和hsct后因子的复杂相互作用而发生的[14]。其发病机理涉及骨代谢改变，免疫抑制治疗，在peritransplant期间皮质类固醇治疗，和维生素d不足(15]。我们之前已经证实，HSCT后骨髓基质细胞向成骨细胞分化受损，可能导致HSCT后骨质丢失[16]。此外，女性过早绝经和男性雄激素水平下降也是移植相关骨质流失的主要原因[17]。此外，它已经表明，白细胞介素-6的骨髓和使用类固醇水平的提高都与即时HSCT后骨吸收HSCT [后，可导致骨骼快速矿物质流失的最初几个月内18，19]。因此,指导国际中心的血液和骨髓移植研究,美国社会的血液和骨髓移植、血液和骨髓移植和欧洲小组推荐筛查通过双光子微HSCT后1年在成年女性和任何病人都接受长期治疗皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂(20.用于早期诊断和预防骨质疏松症。

迄今为止，一些抗骨质疏松药物已经用于治疗。目前，个BP是最常见的处方药物HSCT相关BMD损失[21]。甲状旁腺素(PTH)和甲状旁腺素相关肽(PTHrP)通常在因在动物模型中teriparatide与骨肉瘤的关系而接受骨骼放疗的患者中避免使用[22，23]。因此，没有临床试验已进行了评估PTH或PTHrP在谁经历了造血干细胞移植的患者的效果。选择性雌激素受体调节剂可降低椎体骨折的风险。然而，就其潜在的数据以减少非脊椎骨折[不足24]。相比之下，应用去噪单抗(一种抑制核因子- B配体受体激活因子(RANKL)的人类单克隆抗体)是一种有效的骨质疏松症抗再吸收疗法，可显著降低椎体和非椎体骨折的发生率。HSCT后骨丢失主要发生在皮质骨[25]。我们之前的研究表明，经过1年的HSCT治疗后，股骨BMD的下降(6.2%)明显大于腰椎BMD的下降(2.2%)[26]。由于在骨皮质上相比的BP的效果[狄诺塞麦的优异效果27]其抗破骨细胞活性，狄诺塞麦可作为一个有前途的治疗移植患者。此外，狄诺塞麦不依赖于肾清除的代谢或排泄，可以无需调整剂量治疗重症肾功能损害被使用[28]。由于一些谁经历了成功的移植展览肾功能受损患者，狄诺塞麦的优势似乎是造血干细胞移植的患者是至关重要的。然而，关于其有效性和安全性数据的缺乏阻碍了其在造血干细胞移植的患者广泛使用。

在前瞻性研究，肾移植后，分析1年狄诺塞麦的效果，狄诺塞麦4.6％在腰椎和2.3％在全髋诱导BMD的增加[29]。这些结果似乎与本研究的结果一致，即在腰椎和全髋关节骨密度分别增加了4.39%和1.80%。由于大多数HSCT患者在GVHD发展过程中都曾接受过累积类固醇或免疫抑制治疗，所以降糖单抗在HSCT患者中的作用似乎是显著的。已有多项研究报道，降压单抗可提高骨小梁和皮质骨间隔的强度[30.-32]。然而，腰椎骨密度的增加明显高于股骨颈和全髋的BMD更大。骨小梁和皮质骨有不同的骨重建水平。骨小梁具有低的基质体积和大的表面积，而皮质骨具有大的基质体积和很小的表面积。因此，骨皮质导致的抗骨质疏松药物的抑制重塑下可访问的低表面积与体积比当与骨小梁相比[33]。此外，股骨骨密度的复苏似乎低于腰椎骨密度，因为骨质流失是股骨颈不是在造血干细胞移植的患者腰椎较高，在HSCT后时期可能阻碍复苏[34-36]。在股骨颈更高的骨损失可能是由于在几种蛋白质的组织表达，例如骨形态发生蛋白2，多种生长因子的差异，并与骨代谢它们的受体[16]。

狄诺塞麦在造血干细胞移植患者的局限性在于它可以通过抑制核因子κB受体活化[增加感染的风险37，38]。在每6个月(自由)试验一次的去骨单抗骨质疏松骨折减少评估中，接受去骨单抗治疗的患者在接受去骨单抗治疗后，经常发生蜂窝组织炎、丹毒等导致住院的严重不良事件[6]。先前的一项研究表明，RANKL可能通过控制HSCT患者的胸腺再生来改善t细胞功能恢复[39]。同样，在我们的研究中，一些患者在使用降糖单抗治疗期间遭受了诸如带状疱疹、肺炎和鼻窦炎等感染。然而，没有明确的临床模式表明这些感染与去氧单抗暴露有关。关于去sumab相关感染增加的讨论可能需要考虑这样一个事实，即这些患者在移植后正在接受免疫抑制治疗。此外，如果降糖单抗有免疫调节作用，也可能减轻GVHD [18]。需要对照的临床试验来评价狄诺塞麦的免疫系统的影响。

我们的研究有几个局限性。样本数量不足以获得显著的统计差异。由于我们的研究采用回顾性数据，我们不能完全反映激素、免疫抑制剂或全身放疗在肝移植前后的效果。为了定量评估去噪单抗的唯一效果，未来需要进行随机对照试验。此外，由于研究时间太短，无法观察去氧单抗应用的副作用的发生，如颌骨骨坏死或非典型股骨骨折。

据我们所知，这是显示狄诺塞麦在造血干细胞移植的患者影响的首次研究。狄诺塞麦耐受性良好，在造血干细胞移植受者，并提高了他们的骨密度。使用狄诺塞麦可没有引起造血移植的接受者严重的不良反应有很好的治疗选择。要进行对狄诺塞麦需要后续研究，以评估其对骨密度和有关安全移植结果的长期影响。

数据可用性

在合理的请求为通讯作者，可以提供目前的研究中使用和分析的数据集。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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